CN105837658B - 一种阿加曲班的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿加曲班的合成方法。该合成方法包括:在催化转移氢化反应条件下,催化剂的存在下,将具有如下式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品,其中所述氢给予体为甲酸或甲酸盐,
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,特别涉及一种阿加曲班的合成方法。
背景技术
急性、缺血性脑卒中是世界五大常见病,卒中死亡率占整个死亡人数的10.12%。卒中后幸存者占卒中患者的75%且大都留有后遗症,给社会和家庭带来严重的经济问题。阿加曲班是目前世界上批准的用于治疗急性脑卒中的唯一合成药物,具有治疗效率高,副反应发生率低等优点,市场前景广阔。
阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药,首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病,然后开始将其用于治疗急性脑血栓性形成。美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和德克萨斯生物技术公司(TexasBitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病。血小板减少症(HIT),以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2005年,治疗急性脑血栓的一种新药“达贝.阿加曲班”已获得国家食品药品监督管理局批准上市,而且被列入国家863项目并由国家科技部颁发了国家重点新产品证书。目前此药在临床上倍受青睐,但此药物合成路线较长并有较多难点,造价高,其合成方法仍需进一步研究。
阿加曲班化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸,其结构式如下:
目前,在已有文献中阿加曲班的合成路线主要有两条:例如在EP008764A、US4201863、US4258192、以及JP8115267中采用的是氨基保护法,其合成路线如下面路线1所示:
又例如在US4117127、JP02-212473、以及EP0823430中采用的合成路线如下面路线2所示:
在上述路线1和路线2中均需要通过(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的氢化还原制备阿加曲班。而这种加氢还原的方法中,氢化压力为4~10MPa,属于中高压反应,对生产场所和生产设备有严格要求,不利于工业化大规模生产;而且氢气易燃易爆,不利于安全生产。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供了一种阿加曲班的合成方法,以简化操作步骤,降低反应危险性。
为了实现上述目的,在本发明中提供了一种阿加曲班的合成方法,该合成方法包括:在催化转移氢化反应条件下,催化剂的存在下,将具有如下式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品,其中所述氢给予体为甲酸或甲酸盐,
本发明所述提供的上述阿加曲班的合成方法,使用甲酸或甲酸盐作为氢给予体,将化合物Ⅱ氢化还原得到阿加曲班。该合成方法在对化合物Ⅱ进行氢化还原的过程中,采用催化氢转移氢化反应(catalytic transfer hydrogenation,简称CTH)代替催化加氢反应,不但简化了操作步骤,避免了因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题,而且降低了反应的危险性,反应条件温和易控,更加适合阿加曲班的工业放大生产。
根据本发明上述合成方法,其中对于化合物Ⅱ和氢给予体的加入量并没有特殊要求,可以参照领域内的常规用量,在本发明中为了优化产品收率,优选化合物Ⅱ和氢给予体的摩尔比为1:10-15。
根据本发明上述合成方法,其中对于所采用催化剂并没有特殊要求,可以是任意能够促使化合物Ⅱ与氢给予体发生接触反应的催化剂。在本发明中优选所述催化剂为钯炭催化剂是指“将金属钯负载到活性碳里形成负载型的加氢精制催化剂”。优选该钯炭催化剂为钯负载量为10wt%的钯炭催化剂。优选所述化合物Ⅱ与钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(固体成分)的质量比为1:0.2-0.4。
根据本发明上述合成方法,其中对于氢化还原反应条件并没有特殊要求,其可以是任意的能够促使化合物Ⅱ与氢给予体发生接触反应的条件,在本发明中优选该氢化还原反应条件包括:反应温度为20-70℃,反应时间为8-24小时。
根据本发明上述合成方法,其中对于作为氢给予体的甲酸盐并没有特殊要求,只要能够与化合物Ⅱ发生氢化还原反应即可,例如可以使用的甲酸盐包括但不限于甲酸钠、甲酸钾和甲酸铵中的一种或多种。
根据本发明上述合成方法,其中为了便于化合物Ⅱ与氢给予体的混合接触,优选化合物Ⅱ与氢给予体在第一有机溶剂中接触反应。在本发明中对于该第一有机溶剂的使用并没有特殊要求,只要其能够同时溶解化合物Ⅱ和氢给予体,且不与化合物Ⅱ和氢给予体发生反应即可。在本发明中可以使用的第一有机溶 剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种,优选,第一有机溶剂为四氢呋喃;在本发明中对于该第一有机溶剂的用量并没有特殊要求,只要便于化合物Ⅱ和氢给予体接触反应即可,在本发明中为了简化后续步骤中脱除溶剂的难度,优选所述化合物Ⅱ的重量与所述第一有机溶剂的体积比为1g:10-30mL。
根据本发明上述合成方法,还进一步包括对阿加曲班粗品进行提纯的步骤,该提纯的步骤可以参照本领域常规使用的提纯方法。在本发明中优选该提纯的步骤包括:在反应结束后,将所述阿加曲班粗品经过滤、(蒸发)脱除溶剂得到的第一残余物,将所述第一残余物在第二有机溶剂中溶解,水洗后脱除水相,保留有机相、并分离得到所述有机相中的阿加曲班。在本发明中对于上述第二有机溶剂的选择并没有特殊要求,只要其能够溶剂阿加曲班、且不溶于水即可。在本发明中优选该第二有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷。
根据本发明上述合成方法,在上述提纯步骤中,优选在分离得到所述有机相中的阿加曲班的步骤前还包括在所述有机相中加入干燥剂进行干燥的步骤。通过向有机相中加入干燥剂(优选干燥1-4h),有利于更好的脱除有机相中残余的水分,以便于后续得到阿加曲班。在本发明中对于干燥剂的选用并没有特殊要求,只要其不溶于第二有机溶剂,且不与第二有机溶剂和第二有机溶剂内含物(例如阿加曲班)发生反应即可。在本发明中可以使用的干燥剂包括但不限于无水硫酸钠或无水硫酸镁(优选干燥2-3h)。
根据本发明上述合成方法,分离得到所述有机相中的阿加曲班的步骤可以参照本领域的常规方法。在本发明中优选分离得到有机相中的阿加曲班的步骤包括:(蒸发)脱除所述有机相中的溶剂得到第二残余物,将所述第二残余物加入到第三有机溶剂进行重结晶、经过滤、干燥即得所述阿加曲班。在本发明中对于第三有机溶剂的选择并没有特殊要求,只要能够实现对阿加曲班进行重结晶的目的即可。在本发明中优选所述第三有机溶剂为浓度为95wt%的乙醇;更优选地,所述第二残余物重量与所述第三有机溶剂的体积的比值为1g:10-30mL。
根据本发明上述合成方法,所述阿加曲班的合成方法包括以下步骤:
S1、将具有式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ溶于第一有机溶剂中,其中所述第一有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种,优选所述化合物Ⅱ的重量与所述第一有机溶剂的体积比为1g:10-30mL;
S2、将催化剂(优选为钯负载量为10wt%的钯炭催化剂)和氢给予体(甲酸或甲酸盐,优选为甲酸)分别加入到由S1得到的溶有所述化合物Ⅱ的第一有机溶剂中;其中所述化合物Ⅱ和氢给予体的摩尔比为1:10-15,优选为1:10-12,所述化合物Ⅱ与钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(固体成分)的质量比为1:0.2-0.4,优选为1:0.2-0.3;
S3、调整反应温度至20-70℃,促使所述化合物Ⅱ和氢给予体发生催化转移氢化反应,反应时间为8-24小时,得到阿加曲班粗品。
根据本发明上述合成方法,所述阿加曲班的合成方法进一步包括对阿加曲班粗品进行提纯的步骤,所述提纯的步骤包括:
S4、将所述步骤S3得到的阿加曲班粗品过滤(固液分离)后,(蒸发)脱除第一有机溶剂,得到第一残余物;
S5、将所述第一残余物在第二有机溶剂中溶解,经多次(优选1-3次)水洗后,脱除水相保留有机相;其中所述第二有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷,优选在所得到的有机相中加入干燥剂(优选为无水硫酸钠或无水硫酸镁),静置干燥1-4h,优选为2-3h;
S6、(蒸发)脱除步骤S5中得到的有机相中的第二有机溶剂,得到第二残余物,将所述第二残余物加入到第三有机溶剂进行重结晶、经过滤、干燥即得所述阿加曲班。优选所述第三有机溶剂为浓度为95wt%的乙醇;所述第二残余物重量与所述第三有机溶剂的体积的比值为1g:10-30mL。
根据本发明上述合成方法,重点在于将化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品,对于化合物Ⅱ的合成方法并没有特殊要求,其可以是任意能够合成化合物Ⅱ的合成方法。在本发明中优选所述化合物Ⅱ是由具有如下式I所示结构的化合物I经水解反应生成,其中水解反应的条件参照本领域的常规工艺即可,在此不再赘述,
根据本发明上述合成方法,对于上述化合物I的合成方法也并没有任何要求,其可以是任意能够合成化合物I的合成方法。在本发明中优选化合物I是以(2R,4R)-1-[2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(如下化合物A)和3-甲基-8-喹啉磺酰氯(如下化合物B)为原料,经缩合反应生成。其中缩合反应的条件参照本领域的常规工艺即可,在此不再赘述,其中,所述(2R,4R)-1-[2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐和3-甲基-8-喹啉磺酰氯的合成路线如下:
应用本发明上述技术方案,通过使用甲酸或甲酸盐作为氢给予体,将化合物Ⅱ氢化还原得到阿加曲班。该合成方法在对化合物Ⅱ进行氢化还原的过程中,采用催化氢转移氢化反应代替催化加氢反应,不但简化了操作步骤,避免了因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题,而且降低了反应的危险性,反应条件温和易控,更加适合阿加曲班的工业放大生产。
具体实施方式
需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合具体实施例来详细说明本发明。除非另外明确定义,本领域的技术人员应认为本文的全文描述中所使用的化学术语具有本领域中所使用的通常含义。
以下将结合具体实施例1至7进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
化合物I的合成方法如下:
5℃下将25g的(2R,4R)-1-[2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(化合物A)溶于200mL氯仿中,依次加入18.5g三乙胺和14.7g的3-甲基-8-喹啉磺酰氯(化合物B),加完后室温下搅拌反应3小 时,反应结束用50mL水洗2次,氯仿相用无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,残余物用50g硅胶柱层析,得32.1g化合物I,产率91wt%。
经检测该产品的质谱ESI-MS(m/z):578.0[M+H]+,600.0[M+Na]+,576.2[M-H]-
化合物Ⅱ的合成方法如下:
将30g前述制备的化合物I溶于100mL乙醇和100mL1N氢氧化钠水溶液中,室温搅拌24小时,反应结束用1N盐酸中和,蒸除溶剂至剩余70mL液体,将剩余液体用1N氢氧化钠水溶液调pH=11,水相用100mL乙酸乙酯洗3次,水相用1N盐酸调为酸性,用100mL氯仿萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干溶剂,得28g化合物Ⅱ,产率97wt%。
经检测该产品的质谱ESI-MS(m/z):548.3[M-H]+。
阿加曲班的合成方法:
将25g(0.0455mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于250mL四氢呋喃中,加入5g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和21g(0.456mol)甲酸,20℃搅拌反应24h,反应结束,过滤,蒸干四氢呋喃,残余物用200mL乙酸乙酯溶解,用100mL水洗2次,分液,有机相加入25g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体20.8g,产率90wt%。再用415mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末17.7g,重结晶收率85wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s,1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例2
化合物I和化合物Ⅱ的合成方法:参照实施例1。
阿加曲班的合成方法:将25g(0.0455mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于500mL乙醇中,加入7.5g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和21g(0.456mol)甲酸,40℃搅拌反应12h,反应结束,过滤,蒸干乙醇,残余物用200mL乙酸乙酯溶解,用100mL水洗2次,分液,有机相加入25g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体21.2g,产率91.8wt%。再用425mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末18.4g,重结晶收率86.7wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s,1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例3
化合物I和化合物Ⅱ的合成方法:参照实施例1。
阿加曲班的合成方法:将30g(0.0546mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于450mL甲醇中,加入12g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和44.5g(0.654mol)甲酸钠,30℃搅拌反应14h,反应结束,过滤,蒸干甲醇,残余物用240mL乙酸乙酯溶解,用120mL水洗2次,分液,有机相加入30g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体24.4g,产率88wt%。再用 490mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末20.3g,重结晶收率83.2wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s,1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例4
化合物I和化合物Ⅱ的合成方法:参照实施例1。
阿加曲班的合成方法:将10g(0.0182mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于300mL丙酮中,加入2.5g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和19.9g(0.237mol)甲酸钾,70℃搅拌反应8h,反应结束,过滤,蒸干丙酮,残余物用80mL乙酸乙酯溶解,用40mL水洗2次,分液,有机相加入10g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体7.85g,产率85wt%。再用160mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末6.71g,重结晶收率85.5wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s,1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例5
化合物I和化合物Ⅱ的合成方法:参照实施例1。
阿加曲班的合成方法:将5g(0.0091mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于125mL异丙醇中,加入1.75g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和8.6g(0.137mol)甲酸铵,50℃搅拌反应10h,反应结束,过滤,蒸干异丙醇,残余物用40L乙酸乙酯溶解,用20mL水洗2次,分液,有机相加入5g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体4.06g,产率87.9wt%。再用80mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末3.5g,重结晶收率86.3wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s, 1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
实施例6
化合物I和化合物Ⅱ的合成方法:参照实施例1。
阿加曲班的合成方法:
将25g(0.0455mol)前述制备的化合物Ⅱ溶于250mL四氢呋喃中,加入5g钯负载量为10wt%的钯炭催化剂(以含水率70wt%的湿钯炭形式加入)和14.5g(0.318mol)甲酸,20℃搅拌反应48h,反应结束,过滤,蒸干四氢呋喃,残余物用200mL乙酸乙酯溶解,用100mL水洗2次,分液,有机相加入25g无水硫酸钠干燥6h,过滤,蒸干溶剂,得白色固体16.8g,产率72.7wt%。再用415mL95wt%乙醇重结晶,得白色粉末14.28g,重结晶收率85wt%。
经检测该产品的核磁共振氢谱(1H.NMR,DMSO.d6,400MHz)数据如下,6ppm:0.50(m,1H),0.69(t,1H),0.80(d,3H),0.98(d,3H),1.40~1.80(m,6H),1.88(m,1H),2.05(m,1H),2.30~3.00(m,6H),3.30(m,1H),3.91(s,1H),4.04(s,2H),6.46(m,1H),7.04(d,1H),7.35(d,1H)。
本发明所提供的阿加曲班的合成方法,通过使用甲酸或甲酸盐作为氢给予体,将化合物Ⅱ氢化还原得到阿加曲班。该合成方法在对化合物Ⅱ进行氢化还原的过程中,采用催化氢转移氢化反应代替催化加氢反应,不但简化了操作步骤,避免了因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题,而且降低了反应的危险性,反应条件吻合易控,更加适合阿加曲班的工业放大生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种阿加曲班的合成方法,其特征在于,该合成方法包括:在催化转移氢化反应条件下,催化剂的存在下,将具有如下式Ⅱ所示结构的化合物Ⅱ与氢给予体接触反应得到阿加曲班粗品,其中所述氢给予体为甲酸,
其中所述化合物Ⅱ和所述氢给予体的摩尔比为1:10-15;
所述化合物Ⅱ与所述氢给予体在第一有机溶剂中接触反应,所述第一有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种,所述化合物Ⅱ的重量与所述第一有机溶剂的体积比为1g:10-30mL;
所述催化剂为钯负载量为10wt%的钯炭催化剂;所述化合物Ⅱ与钯负载量为10wt%的钯炭催化剂的质量比为1:0.2-0.4;
所述催化转移氢化反应条件包括:反应温度为20-70℃,反应时间为8-24小时;
所述合成方法还包括:在反应结束后,将所述阿加曲班粗品经过滤、脱除溶剂得到的第一残余物,将所述第一残余物在第二有机溶剂中溶解,水洗后脱除水相,保留有机相,并分离得到所述有机相中的阿加曲班;所述第二有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷;
上述分离得到所述有机相中的阿加曲班的步骤包括:脱除所述有机相中的溶剂得到第二残余物,将所述第二残余物加入到第三有机溶剂进行重结晶、经过滤、干燥即得所述阿加曲班;
所述第三有机溶剂为浓度为95wt%的乙醇;
所述第二残余物重量与所述第三有机溶剂的体积的比值为1g:10-30mL。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,在分离得到所述有机相中的阿加曲班的步骤前还包括在所述有机相中加入干燥剂进行干燥的步骤,所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
3.根据权利要求2中所述的合成方法,其特征在于,所述化合物Ⅱ是由具有如下式I所示结构的化合物I经水解反应生成,
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,所述化合物I是以(2R,4R)-1-[2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐和3-甲基-8-喹啉磺酰氯为原料,经缩合反应生成。
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