CN114507172A - 一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 - Google Patents
一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114507172A CN114507172A CN202210188781.6A CN202210188781A CN114507172A CN 114507172 A CN114507172 A CN 114507172A CN 202210188781 A CN202210188781 A CN 202210188781A CN 114507172 A CN114507172 A CN 114507172A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- difluorophenyl
- pyrrolidine
- boc
- molar ratio
- chiral alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=C(F)C([C@@H]2NCCC2)=C1 NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1 XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims abstract description 9
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1=O GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 108010031132 Alcohol Oxidoreductases Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000005751 Alcohol Oxidoreductases Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 Grignard reagent isopropylmagnesium chloride Chemical class 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M isopropylmagnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims description 3
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 32
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- XORAIIJQEIRUFP-NSHDSACASA-N (S)-Chiral alcohol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C(C(=O)C)=C(C[C@H](O)CC(O)=O)CC2=C1 XORAIIJQEIRUFP-NSHDSACASA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XSWCQOVADZHFIJ-HNCPQSOCSA-N (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(F)C([C@@H]2NCCC2)=C1 XSWCQOVADZHFIJ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical class [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- NHTBSGSOPWDMCE-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C1=CC(F)=CC=C1F NHTBSGSOPWDMCE-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，属于药物合成中间体制备技术领域，该方法利用廉价易得的2，5‑二氟溴苯和N‑Boc‑吡咯烷酮为原料，格式交换后偶联得到中间体3，中间体3在以面包酵母作为羰基还原酶的不对称还原下得到(S)‑手性醇中间体4，最后经过甲磺酰化关环，再脱Boc(叔丁氧羰基)得到合格目标产物。本发明具有反应条件温和、产品收率高、成本低的优点，能带来较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成中间体制备技术领域，具体涉及到一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
背景技术
手性吡咯烷在医药中间体中发挥着重要的作用，可用于合成多种抗癌药物，近年来受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂受到了广泛关注，手性吡咯烷结构在许多具有生物活性的抑制剂中都是必要片段。2017年美国临床肿瘤学会公布的抗癌新药Larotrectinib就含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构。
手性吡咯烷的合成方法主要是通过化学拆分和手性诱导合成，化学拆分主要是化学合成后利用合适的手性拆分剂对其进行拆分，最后游离得到合格产品，如专利US2016/0137654A1，US2017/0281632A1，主要缺点是另一构型无法利用造成浪费和环境污染，且拆分收率不高，拆分剂贵，多方面造成成本高。
而手性诱导合成常常需要很低的温度(-78℃)，随着温度升高，手性诱导效果会变差，如专利WO2010/033941A1,US2016/0168156A1，公开的一种手性吡咯烷的制备方法，其合成方式如下:
该方法主要是采用(S)-叔丁基亚磺酰胺引入手性来诱导合成手性中间体，在-78℃的条件下利用三乙基硼氢化理(LiBEt3)还原叔丁基亚磺酰胺，但是仍然造成无用的异构体几乎达到30％，且产品需要柱层析分离，不适宜大生产。此工艺方法中，由于第一步合成及还原收率都只有50％左右，造成总收率不到15％，且大量用到价格较高的三乙基硼氢化理(LiBEt3)，反应条件要求高，导致生产成本高，失去了其经济效应。
因此，如何构建手性中心成为了合成手性吡咯烷的突破重点，专利CN107286070A,利用三仲丁基硼氢化锂THF溶液还原叔丁基亚磺酰胺引入的亚胺，虽然温度提高至-40度，但是反应条件仍然要求高。为此，专利CN108101820A采用手性催化剂诱导手性反应，将相应的酮化合物还原为手性醇化合物，再通过取代反应或直接成环反应构建手性吡咯烷，其合成方式如下:
该路线中，利用手性还原剂(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、硼烷二甲硫醚配合物进行手性还原，都取得了较好的效果，但是硼烷工业化对环境不友好，尤其是硫醚类化合物，并且立体选择性没有达到理想状态。
发明内容
针对上述的不足，本发明的目的是提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，该方法是利用生物法不对称还原合成手性中心。生物催化是合成手性化合物很重要的方法，利用生物催化还原前手性羰基化合物合成相应的手性醇已成为商业化合成手性醇的重要方法之一。
本发明对我们对羰基化合物不对称还原表现出具有价值的几种获取方便、价格低廉、稳定性高的还原酶进行了筛选，发现面包酵母对我们的底物具有很好的手性还原效果，该工艺利用廉价易得的2，5-二氟溴苯和N-Boc-吡咯烷酮为原料，格式交换后偶联得到中间体3，中间体3在羰基还原酶的不对称还原下得到(S)-手性醇中间体4，最后经过甲磺酰化关环，再脱Boc(叔丁氧羰基)得到合格目标产物。该工艺的反应条件温和，产品收率得到显著提高，成本低，能带来较高的经济效益。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，包括如下步骤:
步骤(1)：在格式试剂的作用下，使2，5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮发生偶联反应，得到中间体3；
步骤(2)：将步骤(1)所得的中间体3在羰基还原酶的作用下得到S-手性醇的中间体4；
步骤(3)：将步骤(2)所得的S-手性醇的中间体4与甲烷磺酰氯反应后，在叔丁醇钾作用下关环得到中间体5；
步骤(4)：将步骤(3)所得的中间体5在盐酸条件下脱Boc，得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
进一步地，步骤(1)中的2，5-二氟溴苯与格式试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:1.1-1.2，2，5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮的摩尔比为1:1-1.05，有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(2)中的羰基还原酶是以活性面包干酵母进行活化培养后离心得到酵母湿菌体，用PBS(K2HPO4-KH2PO4，(0.5mmol/L,pH＝7.0))缓冲液洗涤后保存于4℃的冰箱中备用；中间体3与酵母湿菌体的质量比为5:1。
进一步地，步骤(2)中的酵母活化液的组成为:葡萄糖50.0g/L、(NH4)2SO4 2.0g/L、K2HPO4 1.0g/L、CaSO4 1.0g/L、柠檬酸1.0g/L。
进一步地，步骤(3)中，在缚酸剂的存在下，S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯反应，反应毕过滤，滤液浓缩后，加四氢呋喃溶解，分批加入叔丁醇钾关环得到中间体5。所述S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2，缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，缚酸剂与S-手性醇的中间体4的摩尔比为1.5-2:1。
进一步地，步骤(4)中，中间体5在4M/L的盐酸乙酸乙酯溶液中脱Boc，先得到化合物6的盐酸盐，再用无机碱水溶剂调碱至pH＝9-10,乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，精制得到合格产物；中间体5与盐酸的摩尔比为1:4，无机碱为氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
综上所述，本发明具有以下优点：本发明是通过价廉易得的2，5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮为原料在格式试剂作用下缩合得到氨基芳香酮，其在羰基还原酶的不对称还原下高立体选择性的得到了S-型的手性醇中间体4，中间体4磺酰化后直接关环再脱保护得到合格的手性目标产物(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。该路线合成步骤少，收率高，成本低，经济效益高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，以下对提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本例提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，包括如下步骤:
化合物3的合成
2,5-二氟溴苯(400g)加入于5L反应瓶中，加入四氢呋喃1.3L，氩气保护下降温至0度，滴加入异丙基氯化镁(1L，2M/L)控制反应温度低于0度，滴加完毕后保温反应3小时。滴加入BOC-2-吡咯烷酮(330g)的四氢呋喃溶液,控制反应温度低于10度，加毕后回温到20-25度反应，待原料反应完毕滴加入HCl调pH值为2,反应液分液，水相用石油醚1L×3萃取，合并有机相，用饱和食盐水2L洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入石油醚500mL析晶，抽滤，干燥得到白色晶体N-BOC-(4-(2,5-二氟苯基)-4-酮)-丁胺，492g,收率93％。
化合物4的合成
在反应瓶中加入PBS(K2HPO4-KH2PO4,(0.5mmol/L,pH＝7.0))缓冲液3.3L,中间体3(100g)、无水乙醇100mL和ZG3大孔吸附树脂10g,搅动0.5小时后，加入活化后的湿菌体20g和葡萄糖30g，35℃反应30小时，待反应完毕，加入乙酸乙酯2L，抽滤后分液，水相用乙酸乙酯1L萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体4，82g,收率81％，ee值99.6％。
化合物5的合成
将手性醇中间体4(60g)加入于2L反应瓶中，加入二氯甲烷600mL,加入三乙胺(25g)，控制温度低于5度，滴加入甲烷磺酰氯(24g)，20-25度反应8小时，反应毕，抽滤，滤饼二氯甲烷100mL淋洗，滤液饱和食盐水300mL洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状物，加入四氢呋喃100mL,分批加入叔丁醇钾(27g)，室温下反应24小时，反应完毕，将反应液缓慢倾入冰水100mL中，加入乙酸乙酯200mL分液，水相再用乙酸乙酯100mL萃取2次，合并有机相，饱和食盐水200mL洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅橙色油状物46g，收率80％。
化合物6的合成
将无水乙醇(17g)加入于200mL反应瓶中，加入乙酸乙酯48g,降温至5度，滴加入乙酰氯(28g)控制反应温度低于15度，滴加完毕后，回温至20度反应2小时。缓慢滴加入R-N-Boc-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(36g)，加毕后20-25度反应，反应至反应完全，将反应液减压浓缩至1/4体积，降温至5-10度，抽滤，得到白色沉淀R-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷盐酸盐，将白色沉淀加水50mL，降温至10度，缓慢加入氢氧化钠调pH值为9-10，乙酸乙酯50mL萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物R-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷21.1g,收率90％。
实施例2
本实施例用于说明化合物4的合成工艺，与实施例1的区别仅在于：化合物4的合成中，中间体3与酵母湿菌体的质量比为8:1，反应温度为48℃，其余步骤均相同。
本例所得中间体-化合物4，50.6g,收率50％，ee值90.1％。
实施例3
本实施例用于说明化合物4的合成工艺，与实施例1的区别仅在于：化合物4的合成中，中间体3与酵母湿菌体的质量比为3:1，反应温度为20℃，其余步骤均相同。
本例所得中间体-化合物4，41.5g,收率41％，ee值89.7％。
实施例4
本实施例用于说明化合物4的合成工艺，与实施例1的区别仅在于：化合物4的合成中，酵母活化液的组成为:葡萄糖80.0g/L、(NH4)2SO4 1.0g/L、K2HPO4 5.0g/L、CaSO4 1.0g/L、柠檬酸1.0g/L，其余步骤均相同。
本例所得中间体-化合物4，65.8g,收率65％，ee值88.5％。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。
Claims (6)
1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：在格式试剂的作用下，使2，5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮发生偶联反应，得到中间体3；
步骤(2)：将步骤(1)所得的中间体3在羰基还原酶的作用下得到S-手性醇的中间体4；
步骤(3)：将步骤(2)所得的S-手性醇的中间体4与甲烷磺酰氯反应后，在叔丁醇钾作用下关环得到中间体5；
步骤(4)：将步骤(3)所得的中间体5在盐酸条件下脱Boc，得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
2.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的2，5-二氟溴苯与格式试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:1.1-1.2，2,5-二氟溴苯与N-Boc-吡咯烷酮的摩尔比为1:1-1.05。
3.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中的羰基还原酶是以活性面包干酵母进行活化培养后离心得到酵母湿菌体，用PBS(K2HPO4-KH2PO4，(0.5mmol/L,pH＝7.0))缓冲液洗涤后保存备用；中间体3与酵母湿菌体的质量比为5:1。
4.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中的酵母活化液的组成为:葡萄糖50.0g/L、(NH4)2SO4 2.0g/L、K2HPO4 1.0g/L、CaSO41.0g/L、柠檬酸1.0g/L。
5.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)中，在缚酸剂的存在下，S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯反应，反应毕过滤，滤液浓缩后，加四氢呋喃溶解，分批加入叔丁醇钾关环得到中间体5；所述S-手性醇的关键中间体4与甲烷磺酰氯的摩尔比为1:1.1-1.2，所述+缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述缚酸剂与S-手性醇的中间体4的摩尔比为1.5-2:1。
6.如权利要求1所述的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺，其特征在于，所述步骤(4)中，中间体5在4M/L的盐酸乙酸乙酯溶液中脱Boc，先得到化合物6的盐酸盐，再用无机碱水溶剂调碱至pH＝9-10，萃取，干燥浓缩，精制得到产物；所述中间体5与盐酸的摩尔比为1:4，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210188781.6A CN114507172B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210188781.6A CN114507172B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114507172A true CN114507172A (zh) | 2022-05-17 |
| CN114507172B CN114507172B (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=81553113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210188781.6A Active CN114507172B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114507172B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114907247A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-08-16 | 上海陶术生物科技有限公司 | 吡咯烷中间体及吡咯烷盐类化合物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090186391A1 (en) * | 2006-03-31 | 2009-07-23 | Kaneka Corporation | Method for Production of Erythro-or threo-2-Amino-3-Hydroxypropionic Acid Ester, Novel Carbonyl Reductase, Gene for the Reductase, Vector, Transformant, and Method for Production of Optically Active Alcohol Using Those |
| CN105018541A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-11-04 | 上海合全药物研发有限公司 | (s)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法 |
| CN108101820A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-06-01 | 上海鑫凯化学科技有限公司 | 一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体 |
| CN112176007A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-05 | 上海医药工业研究院 | 一种氨基醇手性中间体的制备方法 |
| CN113430240A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-24 | 华东理工大学 | 一种连续流生物催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法 |
-
2022
- 2022-02-28 CN CN202210188781.6A patent/CN114507172B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090186391A1 (en) * | 2006-03-31 | 2009-07-23 | Kaneka Corporation | Method for Production of Erythro-or threo-2-Amino-3-Hydroxypropionic Acid Ester, Novel Carbonyl Reductase, Gene for the Reductase, Vector, Transformant, and Method for Production of Optically Active Alcohol Using Those |
| CN105018541A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-11-04 | 上海合全药物研发有限公司 | (s)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法 |
| CN108101820A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-06-01 | 上海鑫凯化学科技有限公司 | 一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体 |
| CN112176007A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-05 | 上海医药工业研究院 | 一种氨基醇手性中间体的制备方法 |
| CN113430240A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-24 | 华东理工大学 | 一种连续流生物催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114907247A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-08-16 | 上海陶术生物科技有限公司 | 吡咯烷中间体及吡咯烷盐类化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114507172B (zh) | 2024-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024009810A (ja) | Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 | |
| CN104926790B (zh) | 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 | |
| CN108794491B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
| CN101679353A (zh) | 制备化合物2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1h-吲哚-5-腈701的新方法 | |
| CN101868461A (zh) | 合成e1活化酶抑制剂的方法 | |
| CN108430999A (zh) | 一种噁唑烷酮中间体的制备方法 | |
| CN102617542B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法 | |
| CN107337676A (zh) | 一种托法替布起始原料的制备方法 | |
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN114507172B (zh) | 一种（r）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 | |
| CN104402946A (zh) | 卡格列净中间体及其无定形的制备方法 | |
| CN106749259A (zh) | 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 | |
| JPH03294264A (ja) | 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| CN110183367A (zh) | 一种适用于产业化的(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的合成方法 | |
| CN105939995A (zh) | 经由(2-(哌嗪-1-基)苯基)锂中间体的沃替西汀的合成方法 | |
| CA2930870C (en) | Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds | |
| CN107056681B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN112430208A (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN103965059B (zh) | 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法 | |
| CN108912032A (zh) | 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法 | |
| CN109912493A (zh) | 一种手性二胺化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN105018541B (zh) | (s)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法 | |
| CN110092726B (zh) | 一种Bictegravir中间体的合成方法 | |
| US11149039B2 (en) | Process for preparing spiro derivatives | |
| CN103664743B (zh) | (3s, 4r)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230324 Address after: No. 22, Jiankang Road, Economic and Technological Development Zone, Yuechi County, Guang'an City, Sichuan Province, 638500 Applicant after: Sichuan Yiweixin Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 611633 No. 90, group 17, Miaole village, shou'an street, Pujiang County, Chengdu City, Sichuan Province Applicant before: SICHUAN HENGKANG TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |