CN105018541A - (s)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法 - Google Patents
(s)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法。主要解决现有合成方法成本高，反应复杂，且不适合规模化生产的技术问题。一种(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：以1-氨基-2-丙醇消旋体为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行单BoC保护反应，并且进行氧化得到N-BoC-1-氨基丙酮，再通过酶催化还原得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯。纯度和手性纯度都在99%以上。该发明既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法。
背景技术
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯是重要的常用药物中间体。对于这类化合物的制备，文献报道的合成方法主要是两种大类。
其一，是以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，经过酒石酸和氢氧化钙的反复拆分解离，最终得到目标分子（例如，参考文献 Chemistry Letters， pp 1479-1480， 1982）。这个方法是原子经济利用率非常低的方法，由于需要得到手性纯度高的1-氨基-2-丙醇， 需要使用大量的酒石酸，氢氧化钙和乙醇反复成盐，结晶和解离，造成很大浪费，同时，理论上也只能拿到50%的收率（由于要拿到非常高的手性纯度，实际总收率不到5%）。以下合成路线基本概括了该工艺，
其二，是以环氧丙烷为原料，通过对环境毒害非常大的钴与手性配体形成络合物，进行催化不对称开环反应得到产物,收率约50%。参考文献有Organic Letters, 6(22), 3973-3975; 2004。该方法除了所用试剂溶剂对环境不友好以外，还不利于规模化生产，较适合于实验室制备，用途不广泛。以下为其合成路线
总结这两种方法都存在成本高，工艺复杂的缺陷，探索一条简单又易放大的合成路线一直是当今科研工作者的努力方向。
发明内容
本发明目的在于提供一种有效合成(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法，主要解决现有合成方法成本高，反应步骤过多和反应产物不易纯化的技术问题。本发明具有成本低，反应温和，总收率高和容易分离的特点，非常适合于规模化生产。
本发明的技术方案：(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：第一步上保护：以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行BoC保护；第一步氧化：待反应结束后用氧化剂氧化成N-BoC-1-氨基丙酮； 第二步在酶催化作用下，将N-BoC-1-氨基丙酮还原成(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯。
本发明的具体合成工艺路线如下：
第一步上保护反应需要有碱存在，水和有机溶剂的混合体系中反应，碱为氢氧化钠，溶剂为水和乙酸乙酯，反应温度为0～40℃。
第一步氧化反应在水和有机溶剂混合体系中进行，所用溶剂为乙酸乙酯，所用的氧化条件是：氧化剂是质量百分浓度为10%次氯酸钠溶液，其用量是1.0～5.0当量，辅助试剂是TEMPO（四甲基哌啶），其用量是0.01～0.1当量；溴化锂，其用量是0.05～0.1当量；碳酸氢钠，其用量是0.8～1.0当量。反应结束后，在乙酸乙酯和正庚烷中结晶得到N-BoC-1-氨基丙酮，纯度90%~100%。反应温度是0～5℃，反应时间是3～5小时。
第二步反应条件是，以水为溶剂，调节pH在5.5～6.8之间，利用主酶（质量百分浓度为5%～30%的羰基还原酶，2.0当量的葡萄糖脱氢酶）和辅酶（0.1～0.2当量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物）使反应进行。产品的纯度是99%～100%，对映选择性也为99%～100%，总收率收率范围为55%～75%。反应温度37～40℃，反应时间1-2小时。
本发明的有益效果：本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。纯度和手性纯度都在99%以上。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。
实施例1
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将92g的NaOH加入到385g的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 20℃~30℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(50g, 0.666mol)，添加50g的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（138g，0.633mol）的乙酸乙酯(50 mL)溶液。25℃~35℃时搅拌10~12小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(50 mL), 过滤, 用25mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用100mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入100g水，2.08g的TEMPO（四甲基哌啶），4.34g溴化锂和44.78g的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（496g）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用25mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用100mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(250mL)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(200mL, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BoC-1-氨基丙酮白色固体（86g， 收率74%）。
将K2HPO4.3H2O（19g），KH2PO4（7.3g）溶于水（680g）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（86g）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（172g），羰基还原酶（9.5g），葡萄糖脱氢酶（35g）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（172g），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液(约250mL)控制反应体系pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（430g），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（41mL）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（350mL）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（81.7g, 收率：93.9%）。总收率为：69.5%。
实施例2
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将40g的NaOH加入到190g的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 10℃~20℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(25g, 0.333mol)，添加25g的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（69g，0.317mol）的乙酸乙酯(25 mL)溶液。15℃~20℃时搅拌15~20小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(25 mL), 过滤, 用15mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用50mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入50g水，1.0g的TEMPO（四甲基哌啶），2.2g溴化锂和22.4g的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（250g）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用15mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用50mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(250mL)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(100mL, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BBoC-1-氨基丙酮白色固体（41.8g， 收率71.9%）。
将K2HPO4.3H2O（10g），KH2PO4（3.6g）溶于水（320g）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（41.8g）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（81g），羰基还原酶（5.0g），葡萄糖脱氢酶（18g）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（81g），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液(约120mL)控制反应体系pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（220g），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（20mL）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（180mL）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（38g, 收率：91%）。总收率为：65.4%。
实施例3
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将500g的NaOH加入到2100g的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 20℃~30℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(250g, 3.33mol)，添加250g的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（690g，3.165mol）的乙酸乙酯(250 mL)溶液。25℃~35℃时搅拌10~12小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(250 mL), 过滤, 用125mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用500mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入500g水，10g的TEMPO（四甲基哌啶），21.7g溴化锂和224g的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（2500g）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用125mL乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用500mL的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(1250mL)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(1000mL, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BoC-1-氨基丙酮白色固体（434.5g， 收率74.77%）。
将K2HPO4.3H2O（50g），KH2PO4（18g）溶于水（1600g）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（434.5g）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（405g），羰基还原酶（25g），葡萄糖脱氢酶（90g）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（405g），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液(约600mL)控制反应体系pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（1100g），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（100mL）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（900mL）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（389g 收率：89.7%）。总收率为：67.1%。
实施例4
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将183.6kg的NaOH加入到770kg的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 20℃~30℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(100kg, 2.664 kmol)，添加100kg的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（276.2kg，2.53 kmol）的乙酸乙酯(91kg)溶液。25℃~35℃时搅拌10~12小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(99kg), 过滤, 用45kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用180kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入200kg水，4.2kg的TEMPO（四甲基哌啶），8.8kg溴化锂和90kg的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（992kg）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用100kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用180kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(500kg)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(270kg, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BoC-1-氨基丙酮白色固体（154.55kg， 收率67.17%）。
将K2HPO4.3H2O（22.3kg），KH2PO4（8.6kg）溶于水（808kg）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（100kg）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（200kg），羰基还原酶（11.9kg），葡萄糖脱氢酶（42kg）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（200kg），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液控制pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（520kg），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（27kg）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（601.2kg）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（86.52kg 收率：85.5%）。总收率为：57.4%。
实施例5
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将183.6kg的NaOH加入到770kg的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 20℃~30℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(100kg, 2.664 kmol)，添加100kg的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（276.2kg，2.53 kmol）的乙酸乙酯(91kg)溶液。25℃~35℃时搅拌10~12小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(99kg), 过滤, 用45kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用180kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入200kg水，4.2kg的TEMPO（四甲基哌啶），8.8kg溴化锂和90kg的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（992kg）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用100kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用180kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(500kg)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(270kg, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BoC-1-氨基丙酮白色固体（169.95kg， 收率73.70%）。
将K2HPO4.3H2O（29kg），KH2PO4（11.2kg）溶于水（1042kg）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（130kg）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（260kg），羰基还原酶（15.6kg），葡萄糖脱氢酶（54.6kg）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（260kg），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液控制pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（700kg），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（47kg）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（959kg）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（124.42kg 收率：94.6%）。总收率为：69.7%。
实施例6
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成
将202kg的NaOH加入到847kg的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液, 20℃~30℃时, 加入1-氨基-2-丙醇消旋体(110kg, 2.93 kmol)，添加110kg的水, 然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯（303.8kg，2.78 kmol）的乙酸乙酯(100kg)溶液。25℃~35℃时搅拌10~12小时, 反应结束后, 补加乙酸乙酯(110kg), 过滤, 用55kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用200kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相,直接用于下一步反应。加入220kg水，4.6kg的TEMPO（四甲基哌啶），9.7kg溴化锂和100kg的碳酸氢钠，冷却到0℃~5℃，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（1091.2kg）， 反应3~4小时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用110kg乙酸乙酯淋洗滤饼, 合并到滤液,滤液分层后,分出有机相, 水相用200kg的乙酸乙酯萃取一遍,合并有机相, 用水(550kg)洗一次,将溶剂置换成正庚烷(297kg, 3次),冷却到0~5℃, 固体在20~30℃干燥15~20小时,得到N-BoC-1-氨基丙酮白色固体（187.25kg， 收率73.82%）。
将K2HPO4.3H2O（29kg），KH2PO4（11.2kg）溶于水（1042kg）配成缓冲溶液（pH=6.85~7.05）。将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（130kg）加入，再依次加入D-(+)-无水葡萄糖（260kg），羰基还原酶（15.6kg），葡萄糖脱氢酶（54.6kg）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（260kg），调整温度在37~40℃，并通过加入浓度为1.5N 的NaOH溶液控制pH=5.6~6.0，直到反应完全。加入二氯甲烷（700kg），继续在37~40℃搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（47kg）淋洗滤饼，用乙酸乙酯（959kg）萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯（126.61kg 收率：96.3%）。总收率为：71.1%。
Claims (7)
1.一种(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：第一步上保护：以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行BoC保护；然后进行第一步氧化：待反应结束后用氧化剂氧化成N-BoC-1-氨基丙酮； 第二步在酶催化作用下，将N-BoC-1-氨基丙酮还原成(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：第一步反应的两个步骤连续进行。
3.根据权利要求1所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：第一步上保护反应需要有氢氧化钠存在，在水和乙酸乙酯的混合体系中反应，反应温度为0～40℃。
4.根据权利要求1所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：第一步氧化反应在水和乙酸乙酯混合体系中进行，氧化条件是：氧化剂是质量百分浓度为10%次氯酸钠溶液，其用量是1.0～5.0当量，辅助试剂：四甲基哌啶，其用量是0.01～0.1当量；溴化锂，其用量是0.05～0.1当量；碳酸氢钠，其用量是0.8～1.0当量。
5.根据权利要求4所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：反应温度是0～5℃，反应时间是3～5小时。
6.根据权利要求1所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：第二步反应条件是，以水为溶剂，调节pH在5.5～6.8之间，主酶：质量百分浓度为5%～30%的羰基还原酶，2.0当量的葡萄糖脱氢酶；辅酶：0.1～0.2当量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物。
7.根据权利要求6所述的(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是：反应温度37～40℃，反应时间1～2小时。
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