CN107417548B - 可比司他中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可比司他中间体的制备方法，包含下列步骤：化合物3氧化得化合物4，化合物4与(S)‑叔丁基亚磺酰胺在脱水剂存在下缩合，得到化合物5；化合物5经苄基溴化镁亲核加成得到化合物6；化合物6再经水解、解离得到化合物2。

Description

可比司他中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及可比司他关键中间体盐酸盐制备方法。
背景技术
可比司他(cobicistat)，由Gilead Science公司研制，是2012年8月27日美国FDA批准上市的抗艾滋病新药四联复方制剂Stribild中的一种，2014年9月FDA其单方批准上市。可比司他是目前唯一获批的鸡尾酒疗法艾滋病药物增强剂，其本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度，临床主要和埃替格韦联用。其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
如下式所示：(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是可比司他的关键中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE002
目前已报道的化合物2的合成，主要有以下两类方法：
第一类：手性源法
方法1:Desai等在专利WO2008010921A2中以L-(-)-苯丙氨醇为原料，通过氨基保护，制备醛基化合物和砜基化合物，然后丁基锂在-78℃进行偶 联，钠汞齐进行消除、钠/液氨脱保护、最后加氢还原得到目标产物，收率33％。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
方法2：Hongtao Liu等在Tetrahedron Letters 50(2009)552-554中，同样以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先CbzCl保护氨基，再吡啶三氧化硫氧化成醛，之后三氯化钒催化偶联得到频哪醇，再高温消除、还原、脱保护得到产品。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
方法3：Polniaszek等在WO2010115000A2中以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先制备环丙杂氮化合物，再进行保护，然后丁基锂偶联，最后脱保护得产物。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
方法4：俞传明等在CN104557565A中以氨基保护的L-(-)-苯丙氨醇为原料，经磺酸酯化、卤代、再经Wurtz偶联，最后脱除保护得到目标产物。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
上述四种方法都是以L-(-)-苯丙氨醇为原料先进行保护和衍生化，再经过不同方法偶联，最后脱保护、还原等步骤得到最终产品。但是上述方法均存在着明显的缺点：原料L-(-)-苯丙氨醇价格贵，反应试剂特殊；反应步骤多，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
第二类：拆分法
李昌龙等人在CN104193643A中公开了一种新方法，以己二酸为起始原料，经酰氯、氨化得酰胺，再经霍夫曼降解得消旋目标化合物，最后拆分。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
该路线简洁，试剂简单易得，但是霍夫曼降解和最后拆分收率低、环境污染大。
因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于可比司他的合成，适合于工业化生产的可比司他中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中可比司他中间体制备过程中需要使用昂贵偶联试剂、反应条件苛刻、反应步骤冗长、收率不高等缺陷，而提供了可比司他中间体及其制备方法，本发明的可比司他关键中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于可比司他的合成，适合于工业化生产。
本发明提供了一种可比司他中间体的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(1)：1，4-丁二醇选择性氧化生成1，4-丁二醛(化合物4)；
步骤(2)：在脱水剂的作用下，1，4-丁二醛(化合物4)与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应生成N，N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺(化合物5)；
步骤(3)：步骤(2)的化合物5与苄基溴化镁亲核加成得到(2R，5R)-N，N’-二叔丁基亚磺酰基-1，6-二苯基己二胺(化合物6)；
步骤(4)：步骤(3)所得化合物6水解得到(2R，5R)-1，6-二苯基己二胺盐酸盐。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
优选的，所述步骤(1)中选择性氧化使用的氧化剂包括：TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)-次氯酸钠，或DMSO-草酰氯-DIPEA(swern氧化)；
优选的，所述1，4-丁二醇与氧化剂的摩尔比为1～3：1；所述步骤(1)中使用的溶剂包括：DCM或THF。
优选的，所述步骤(2)中脱水剂选自CuSO4、MgSO4、钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯。
优选的，所述步骤(2)中1,4-丁二醛与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺、脱水剂的投料摩尔比为1：2～2.5：3～5；所述步骤(2)中反应溶剂为DCM或THF。
优选的，所述步骤(3)中化合物5与苄基溴化镁的投料摩尔比为1:2～3；反应溶剂为甲苯、DCM、THF、MTBE或异丙醚；反应温度为-80～-10℃；进一步的优选反应温度为-80～-40℃；最佳反应温度为-40℃。
优选的，所述步骤(4)中水解所用的酸包括HCl或三氟醋酸；溶剂为DCM、甲醇、乙腈。
优选的，所述可比司他中间体的制备方法还包括步骤(5)：(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐经碱处理得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺。在本发明的一个优选实施例中，使用的碱为饱和NaHCO3溶液。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明申请文件中如化学命名和结构式有冲突的，以结构式为准。
本发明的积极进步效果在于：通过引入手性助剂诱导手性，克服了已有的拆分和手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：1,4-丁二醛(4)的制备
化合物3 1,4-丁二醇(50g,0.55mol,1eq)溶于500ml二氯甲烷中，依次加入TEMPO的二氯甲烷溶液(10ml，0.02mmol，0.2mol％)，冰浴降温。0～10℃下缓慢滴加含有20gNaClO的水溶液(200ml)，搅拌1h，静置分层，水层用DCM(200ml)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物直接用于下一步。得约42.3g油状物(收率88.6％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ9.80(t,2H)；2.75-2.73(m,4H)；.ESI-MS(m/z):87.1[M+H]+。
实施例2：N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺(5)的制备
向(S)-叔丁基亚磺酰胺(59.1g，487.9mmol,2.1eq)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入无水CuSO4(148g,928.8mmol,4eq)，接着加入化合物3(20g,232.2mmol,1eq)，室温搅拌24h。抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，剩余物柱层析(DCM:MeOH＝50:1→20:1)得约58.2g黄色油状物(化合物5)，收率85.6％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.51-7.45(m,2H)；1.61-1.60(m,4H)；1.33(s,18H).ESI-MS(m/z):315.5[M+Na]+。
实施例3：(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺(6)的制备
化合物5(20g，68.4mmol，1eq)溶于100ml THF中，氮气置换，降温至-45～-40℃。该温度下，缓慢滴入1M的BnMgBr溶液(171ml，171mmol,2.5eq)。加完，逐渐升至室温反应2h。TLC检测5消失，反应基本完全。反应液缓慢倒入60ml食盐水中淬灭，搅拌15min，静置，分层。水层用乙酸乙酯提取(100ml每次，共两次)，合并有机层，50ml盐水洗，干燥，浓缩，得到约30g黄色油状液体。该油状物用EA/PE重结晶得约21.2g类白色固体6，收率65.0％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.3(br,2H)；7.36-7.24(m,10H)；3.39(m,2H)；3.0-2.97(dd,2H)；2.81-2.77(dd,2H)；1.76-1.57(m,4H)；1.22(s,18H).ESI-MS(m/z):477.7[M+H]+。
实施例4：(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺(2)的制备
化合物6(15g，31.5mmol，1eq)溶于75ml乙醇中，室温条件下加入8ml 氯化氢/乙醇aq(28％，2eq)，加毕室温搅拌1h。浓缩反应液，剩余物加入50ml DCM，缓慢加入10ml饱和NaHCO3aq(pH约为8)，搅拌10min，分层，有机层盐水洗涤，干燥，浓缩，得约9.4g化合物2的油状物，收率89.0％)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ8.3(br,4H)；7.36-7.24(m,10H)；3.39(m,2H)；3.0-2.97(dd,2H)；2.81-2.77(dd,2H)；1.76-1.57(m,4H).ESI-MS(m/z):342.[M+H]+。

Claims (7)

1.一种可比司他中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)：1,4-丁二醇选择性氧化生成1,4-丁二醛；选择性氧化使用的氧化剂选自：TEMPO-次氯酸钠，或DMSO-草酰氯-DIPEA；
步骤(2)：在脱水剂的作用下，1,4-丁二醛与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应生成N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺；
步骤(3)：步骤(2)得到的N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺与苄基溴化镁亲核加成得到(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺；
步骤(4)：步骤(3)得到的(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺经水解得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中1,4-丁二醇与氧化剂的摩尔比为1～3：1；所述步骤(1)中使用的溶剂为DCM或THF。
3.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中脱水剂选自CuSO4、MgSO4、钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯。
4.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1,4-丁二醛与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺、脱水剂的投料摩尔比为1：2～2.5：3～5；所述步骤(2)中反应溶剂为DCM或THF。
5.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺与苄基溴化镁的投料摩尔比为1:2～3；反应溶剂为甲苯、DCM、THF、MTBE或异丙醚；反应温度为-80～10℃。
6.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中使用酸进行水解，所用的酸为HCl或三氟醋酸；溶剂为DCM、甲醇或乙腈。
7.如权利要求1～6任一项所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，还包括步骤(5)：(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐经碱处理得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺。
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