CN108863812B

CN108863812B - 一种n-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法

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Publication number: CN108863812B
Application number: CN201810527637.4A
Authority: CN
Inventors: 孙凯; 乔红梅; 赵云鹏; 孙璐璐; 王熙玮; 井亚坤; 韩春景; 李园园; 郭聪聪; 杨孟
Original assignee: Jilin University; CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jilin University; CSPC NBP Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-05-28
Filing date: 2018-05-28
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2038-05-28
Also published as: CN108863812A

Abstract

本发明涉及一种N‑乙基‑3‑苯基丙胺的纯化方法，属于化合物的纯化方法。将纯度较低的N‑乙基‑3‑苯基丙胺样品溶于水不溶性有机溶剂中，以恰当pH的水溶液对有机相进行萃取1～5次，合并水相，加碱或碱溶液，调pH值，以水不溶性有机溶剂，萃取水相，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干溶剂。本发明优点是纯化效果好，结果稳定，可靠，从而使其可以更好地符合制药行业对中间体越来越高的质量要求，收率高：可达80％以上，生产和操作更安全、更便利，适于大生产。

Description

一种N-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法

技术领域

本发明属于一种化合物的纯化方法，具体是指一种廉价便捷、低能耗、高纯度、高产率、适于工业化的N-乙基-3-苯基丙胺(式I)的纯化方法。

背景技术

枸橼酸阿尔维林(alverine citrate)，是由英国Norgine公司研发的一种具有高选择性的钙离子通道调节剂。1996年首次在英国上市，主要用于治疗易激性肠综合征、肠痉挛、腹痛和由憩室病引起的疼痛、胆道痉挛，以及泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛等。

化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)，是合成枸橼酸阿尔维林的重要中间体(Scheme1所示，Ts＝对甲苯磺酰基、Ms＝甲磺酰基、Tf＝三氟甲磺酰基)。由于N-乙基-3-苯基丙胺在制药领域的应用，出于对药品质量控制的考虑，要求N-乙基-3-苯基丙胺必须具有较高的纯度。

目前，文献对式I所示化合物的纯化方法，主要有以下3种：

1)经初步液-液萃取后，再以减压蒸馏法进行纯化制备(文献1、Theodore Cohen，Anatoli Onopchenko，Competing Hydride Transfer and Ene Reactions in theAminoalkylation of 1-Alkenes with N,N-Dimethylmethyl-eniminium Ions.ALiterature Correction，J.Org.Chem.，1983,48(24)：4531-4537；文献2、Manninen,Kalle，Karjalainen,Aira，Hydride transfer reaction products in the aminomethylationof styrene，Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistry andBiochemistry，1986,B40(3)：190-195；文献3、Darren Willcox,Ben G.N.Chappell,Kirsten F.Hogg,Jonas Calleja,Adam P.Smalley,Matthew J.Gaunt，Ageneralcatalyticβ-C–H carbonylation of aliphatic amines toβ-lactams，Science，2016，354(6314)：851-857)；

2)先与酸成盐形成不溶性沉淀，收集沉淀，再于碱性条件下游离出式I所示化合物，滤除盐，减压浓缩滤液即得式I所示化合物(文献4：Shiori Hanada,Toshiki Ishida,Yukihiro Motoyama,Hideo Nagashima，The Ruthenium-Catalyzed Reduction andReductive N-Alkylation of Secondary Amides with Hydrosilanes:PracticalSynthesis of Secondary and Tertiary Amines by Judicious Choice ofHydrosilanes，J.Org.Chem.，2007,72(20)：7551-7559)；

3)仅采用初步的液-液萃取法进行初步纯化，得到纯度较低的式I所示化合物，而未做进一步纯化(文献5、William J.Horgan,Propylamine derivatives,GB 2246778A；文献6、杨丹，张玉斌，王兰周，吉庆刚，枸橼酸阿尔维林的合成，中国医药工业杂志，2012,43(3)：164-166；文献7、张玉斌，吉庆刚，王兰周，一种新的枸橼酸阿尔维林制备方法，专利申请号：200910103386.8)。

并且上述文献1-7中，仅文献1给出了纯化后式I所示化合物的含量(95％)，其它文献均未阐述纯化后式I所示化合物的含量或纯度。

上述已报道的研究工作，主要存在如下问题：

1、已报道的大多数方法，纯化的效果不明确(只有文献1给出了纯化后式I所示化合物所能达到的含量：95％，但相对于制药领域的质量控制工作的实际要求来说，该含量明显偏低)，绝大多数文献均未阐述纯化后式I所示化合物的含量或纯度(文献2-7)，影响了这些方法使用的可靠性；

2、有些文献是采用蒸馏的方法来纯化式I所示化合物，能耗高、产率较低，不能令人满意(文献1-3，其中最高产率仅为63％(文献3))；

3、还有一些纯化方法所用有机溶剂(作为萃取、析出及洗涤沉淀的溶剂)为非常不稳定(极易产生过氧化物，从而极易引发爆炸危险)、易麻醉、极易燃烧和爆炸的乙醚，对厂房、设备要求极高，实现工业化的难度很大(文献1、4和5)；

4、还有个别方法，需采用特殊蒸馏装置，如Kugelrohr蒸流装置(文献3)，不利于工业化推广。

发明内容

本发明提供一种N-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法，以解决该化合物纯化方法上存在的上述问题。

本发明采取的技术方案是：包括下列步骤：

(1)将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品溶于水不溶性有机溶剂中，

所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲苯、二甲苯、C₇-C₁₂的脂肪烷烃或脂肪烯烃中的一种或几种混合液；

所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与有机溶剂的质量比为1:1～200；

(2)以恰当pH的水溶液对有机相进行萃取1～5次，所用水溶液的pH不高于10，所述的水溶液的体积与步骤1中有机溶剂的体积比为1:0.1～10，优选1:0.2～8，更优选1:0.25～8；

(3)合并水相，加碱或碱溶液，调pH不低于10.5；

(4)以水不溶性有机溶剂，萃取水相，萃取1～5次；

(5)合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺。

本发明步骤(1)所述纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺的纯度为85％～97％。

本发明步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种混合液。

本发明步骤(1)中所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与有机溶剂的质量比为1:3～100。

本发明步骤(1)中所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与有机溶剂的质量比为1:3～50。

本发明步骤(2)中pH不高于9.5。

本发明步骤(2)中pH不高于8。

本发明步骤(3)中pH不低于11。

本发明步骤(4)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇中的一种或几种混合液。

本发明所得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺气相色谱法测定其纯度：99％以上；滴定法测定其含量：99％以上。

与已报道的现有方法相比，本发明具有如下优势：

1、本发明所提供的方法适于纯度较低的化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)样品的进一步纯化制备，对式I所示化合物的纯化效果好，从而高产率，高纯度的制备式I所示化合物，纯度和含量均可达99％以上，且结果稳定，可靠，从而使其可以更好地符合制药行业对中间体越来越高的质量要求，

2、本发明所提供的方法，式I所示化合物的收率高：可达80％以上；

注：本发明中收率的计算方法为(下同)：

收率(％)＝终产品质量*终产品的纯度/(低纯度样品的质量*低纯度样品的纯度)

3、本发明所提供的方法基于液-液萃取原理，通过精密调控萃取水相的pH，从而达到简便、高效纯化式I所示化合物，得到其高纯度产品，避免了非常不稳定(极易产生过氧化物，从而极易引发爆炸危险)、易麻醉、极易燃烧和爆炸的乙醚的使用，对厂房、设备要求低，生产和操作更安全、更便利，适于大生产；

4、本发明所提供的方法，无须特殊装置，成本低、能耗低，适于工业化。

具体实施方式

本发明所述纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品是指含量达不到制备枸橼酸阿尔维林药用要求的N-乙基-3-苯基丙胺样品，优选纯度不高于97％的N-乙基-3-苯基丙胺样品，更优选纯度不高于92％的N-乙基-3-苯基丙胺样品；更优选纯度不高于85％的N-乙基-3-苯基丙胺样品。

本发明所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品可以按照本发明人在发明专利申请《一种N-乙基-3-苯基丙胺的制备方法》中的制备方法进行制备，也可以按照其他方法制备。

本发明中所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品按照本发明人在发明专利申请《一种N-乙基-3-苯基丙胺的制备方法》中的制备方法进行制备，其制备方法为：

(1)、反应A：在惰性气体保护下，将3-苯基丙醛滴入乙胺盐酸盐的醇溶液中反应；

其中：

所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的一种；

所用醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或几种混合液；

相对于3-苯基丙醛，乙胺盐酸盐的用量可以为其0.5～100.0摩尔当量，其中优选1～20.0摩尔当量，更优选1～10.0摩尔当量；

乙胺盐酸盐醇溶液中乙胺盐酸盐与醇的质量比为1：1～100，更优选1:5～50；

所述的摩尔当量为两个物质摩尔数(物质的量)的比值；

进一步的，可以在反应A体系中加入适合的碱，反应A的反应速度会更快，转化率会更高。其中添加碱的操作，优选在滴加3-苯基丙醛之前，则反应A的反应速度会更快，转化率会更高，副产物会更少；

所述碱选自LiOH，NaOH，KOH，CsOH，Li₂CO₃，Na₂CO₃，K₂CO₃，Cs₂CO₃，Ca(OH)₂和Ba(OH)₂中的一种或几种混合物，当所述的碱选自LiOH，NaOH，KOH，CsOH中任意一种或几种的混合物时，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐的物质的量；当所述碱选自Li₂CO₃，Na₂CO₃，K₂CO₃，Cs₂CO₃，Ca(OH)₂和Ba(OH)₂中任意一种或几种的混合物时，碱的物质的量不超过所投反应物乙胺盐酸盐物质的量的0.5倍，

进一步的，可以在反应A体系中加入适合的脱水剂，加入脱水剂后，反应A的反应速度会更快，转化率会更高，其中加入脱水剂操作，优选在滴加3-苯基丙醛之前，则反应A的反应速度会更快，转化率会更高，副产物会更少，

所述脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、氧化铝、硅胶和分子筛中的一种或几种混合物，当所述的脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙中任意一种或几种的混合物时，脱水剂的物质的量不低于所投反应物乙胺盐酸盐的物质的量；当所述脱水机选自硅胶、分子筛、氧化铝中任意一种或几种的混合物时，脱水剂的用量不低于所投反应物乙胺盐酸盐质量的5倍，

(2)、反应B：向反应体系中，直接投入适合的金属硼氢化物进行还原反应；或者投入适合的还原类催化剂并加入适宜的还原剂(如氢气或硅氢化物等还原剂)进行还原反应。

所述金属硼氢化物选自NaBH₄、NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃、KBH₄、Zn(BH₄)₂或LiBH₄中的一种或几种混合物。

所述还原类催化剂优选过渡金属催化剂。

出于经济以及操作简便性的考虑，优选使用所述金属硼氢化物来还原反应B。所述金属硼氢化物的用量，优选不少于所投反应物3-苯基丙醛物质的量的0.25倍。

该步反应具体可参见如下文献：

文献10、Michael B.Smith,Jerry March,《MARCH’S ADVANCED ORGANICCHEMISTRY,REACTIONS,MECHANISMS,AND STRUCTURE,SIXTH EDITION》,A JOHN WILEY&SONS,INC.,PUBLICATION,2007：1789～1869；

文献11、FRANCIS A.CAREY，RICHARD J.SUNDBERG,《Advanced OrganicChemistry：Part B:Reactions and Synthesis,FIFTH EDITION》,Springer Science+Business Media,2007：367～471；

文献12、Katritzky,A.R.,Laurenzo,K.S.：Alkylaminonitro-benzenes byvicarious nucleophilic amination with 4-(alkylamino)-1,2,4-triazoles.J.Org.Chem.1988，53：3978–3982；

文献13、A.R.Hajipour，M.Hantehzadeh，Asymmetric Reduction of ProchiralCyclic Imines to Alkaloid Derivatives by Novel Asymmetric Reducing Reagent inTHF or under Solid-State Conditions，J.Org.Chem.1999,64：8475～8478)，

依据文献10～13，所述金属硼氢化物可以单独应用于反应B。

进一步，可以与某些适合的添加剂联合应用。所述添加剂选自LiCl、CaCl₂、MgCl₂或ZnCl₂中的一种或几种混合物，联合应用后，还原效果进一步提升。

如果采用所述金属硼氢化物来还原反应B，则需进行反应C：水解反应；

(3)、反应C：当反应B达到反应终点时，控制温度-20℃～15℃，向该反应体系中缓慢加入适合的淬灭溶液，来终止反应B，同时水解所生成的有机硼化物。

所述淬灭溶液选自酸的水溶液(或酸的醇-水溶液)、铵盐的水溶液(或铵盐的醇-水溶液)、碱的水溶液(或碱的醇-水溶液)、水(或醇-水溶液)中的一种。可以为浓度不超过2mol/L的HCl水溶液或醇水溶液、饱和NH₄Cl水溶液或醇水溶液、或任意比例的醇水溶液，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇中的一种或几种混合液。

反应C达到终点后，终止反应。所生成的目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)或其相应的盐，可依据文献8和9进行分离、纯化。

优选采取下述方法：过滤，减压蒸干溶剂；调节pH至碱性(优选pH＝8～14)，以合适的水不溶性溶剂萃取水层2～4次(萃取溶剂选自乙酸乙酯、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种混合液)；合并有机相，依次用水及饱和食盐水萃取后，收集有机相；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)。

一种N-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法，包括下列步骤：

(1)、将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品溶于合适的水不溶性有机溶剂中；

所用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲苯、二甲苯、C₇-C₁₂的脂肪烷烃或脂肪烯烃中的一种或几种混合液，其中优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种混合液；所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与有机溶剂的质量比为1:1～200，优选1:3～100，更优选1:3～50；

(2)、以恰当pH的水溶液对有机相进行萃取1～5次，所用水溶液的pH不高于10，优选pH不高于9.5，更优选pH不高于8.0，更优选不高于7.0；

所述的水溶液选自为盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸氢二钾溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾溶液中的一种或几种，其中优选磷酸氢二钾溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾溶液中的一种或几种；

所述的水溶液的体积与步骤1中有机溶剂的体积比为1:0.1～10，优选1:0.2～8，更优选1:0.25～8；

所述特定pH水溶液的配制方法，可依据文献8或文献9中的方法进行配制。(文献8、中国科学院上海药物研究所编著，《中草药有效成分提取与分离(第二版)》，上海科学技术出版社，1983；文献9、孙毓庆主编，王延琮副主编，《现代色谱法及其在医药中的应用》，人民卫生出版社，1998)

(3)、合并水相，加碱或碱溶液，调pH不低于10.5，优选pH不低于11；

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种；

所述碱溶液选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液其中的一种或几种，其中优选氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液中的一种或两种混合液；

(4)、以合适的水不溶性有机溶剂，萃取水相；萃取1～5次；

所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲苯、二甲苯、C₇-C₁₂的脂肪烷烃或脂肪烯烃，中的一种或几种混合液，其中优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种混合液；

所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与步骤(4)有机溶剂的质量比为1:3～1000，优选1:3～500，更优选1:10～100；

(5)、合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺，气相色谱法测定其纯度：99％以上；滴定法测定其含量：99％以上。

所述的干燥为加脱水剂去除其中的水分，所述的脱水剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、氧化铝、硅胶或分子筛中的一种或几种混合物。

下边通过具体的制备例和实施例来进一步说明本发明。

制备例1：

在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH₄，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机相；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率72％，气相色谱检测其纯度85％)。

制备例2：

在氮气保护下，将20mmol乙胺盐酸盐溶于20mL甲醇中，缓慢加入投入20mmol脱水剂无水硫酸钠，搅拌10min。于-40℃，滴加20mmol的3-苯基丙醛。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于-40℃，缓慢投入5mmol的NaBH₄，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，升温至-20℃，缓慢加入20mL甲醇-水(10:90)溶液淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝8。用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，依次用水及饱和食盐水各萃取一次，收集有机相；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率76％，气相色谱检测其纯度92％).

制备例3

在氩气保护下，将200mmol乙胺盐酸盐溶于800mL正丁醇中，缓慢加入100mmol的Ca(OH)₂后，再投入82g脱水剂硅胶，搅拌120min。于15℃，滴加0.5mol/L的3-苯基丙醛正丁醇溶液20mL。以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢投入40mmol的LiBH₄及20mmol的LiCl，继续以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，于15℃，缓慢加入0.5mol/L的HCl水溶液50mL，淬灭反应，并继续搅拌，以气相色谱监测反应进程。达反应终点后，过滤，减压蒸干溶剂，调pH＝14。用甲苯萃取水层4次，合并有机相，用水萃取2次，收集有机相；干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得目标化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I，收率92％，气相色谱检测其纯度97％)。

制备例4

(1)3-苯基溴丙烷的制备

在250ml烧瓶中加入50ml水，小心加入70ml浓硫酸，混合均匀后，冷至室温，再依次加入68g苯丙醇，75g溴化钠，加热至回流，反应结束，分出有机层，有机层依次用100ml水、5ml浓硫酸、100ml水、100ml饱和碳酸氢钠溶液。再每次用100ml水洗涤三次，得到桔红色的的油状液体81g，无需进行进一步纯化。

(2)N-乙基苯丙胺的制备

把0.05mol(9.9g)3-苯基溴丙烷在冰浴条件下滴加到盛有100ml乙胺溶液的250ml烧瓶中，在冰浴下反应4h，后在室温下继续反应，TLC跟踪，反应结束后，在烧瓶中加入50ml水搅拌20min，分出有机物，水层再用50ml乙醚萃取3次，合并萃取液和有机层，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到棕黄色液体8.2g。(气相色谱检测其纯度90％)

实施例1：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品19.2g(制备例1样品，气相色谱法测定其纯度为85％)溶于100mL乙酸乙酯中，以KH₂PO₄ ^-K₂HPO₄水溶液(pH＝8.2)50mL，萃取2次；合并水相，以1.0mol/L的KOH水溶液调节pH＝10.5；以2000mL乙酸乙酯萃取水相，萃取2次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺13.4g，收率82％(以气相色谱法测其纯度为99.5％；以滴定法测其含量为99.6％)。

实施例2：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品19.2g(制备例1样品，气相色谱法测定其纯度为85％)溶于100mL乙酸乙酯中，以HCl水溶液(pH＝2)200mL，萃取2次；合并水相，以1.0mol/L的NaOH水溶液调节pH＝11.0；以2000mL乙酸乙酯萃取水相，萃取2次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺13.2g，收率80％(以气相色谱法测其纯度为99.0％；以滴定法测其含量为99.1％)。

实施例3：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品20.0g(制备例4样品，气相色谱法测定其纯度为90％)溶于200mL氯仿中，以KH₂PO₄ ^-K₂HPO₄水溶液(pH＝5.5)50mL，萃取3次；合并水相，以2.0mol/L的KOH水溶液调节pH＝10.5；以500mL氯仿萃取水相，萃取2次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺16.0g，收率88％(以气相色谱法测其纯度为99.2％；以滴定法测其含量为99.3％)。

实施例4：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品20.0g(制备例2样品，气相色谱法测定其纯度为92％)溶于200mL氯仿中，以KH₂PO₄ ^-K₂HPO₄水溶液(pH＝6.2)50mL，萃取3次；合并水相，以2.0mol/L的KOH水溶液调节pH＝12.5；以500mL氯仿萃取水相，萃取2次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺15.1g，收率82％(以气相色谱法测其纯度为99.6％；以滴定法测其含量为99.7％)。

实施例5：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品8.40g(制备例2样品，气相色谱法测定其纯度为92％)溶于250mL正丁醇中，以NaH₂PO₄ ^-Na₂HPO₄水溶液(pH＝6.8)250mL，萃取2次；合并水相，以NaOH固体调节pH＝13；以500mL氯仿萃取水相，萃取5次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺6.3g，收率81％(以气相色谱法测其纯度为99.6％；以滴定法测其含量为99.7％)。

实施例6：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品11.5g(制备例4样品，气相色谱法测定其纯度为90％)溶于300mL二氯甲烷中，以NaH₂PO₄ ^-Na₂HPO₄水溶液(pH＝6.8)250mL，萃取2次；合并水相，以NaOH固体调节pH＝13.5；以500mL二氯甲烷萃取水相，萃取2次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺9.0g，收率87(以气相色谱法测其纯度为99.6％；以滴定法测其含量为99.7％)。

实施例7：

将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品1.70g(制备例3样品，气相色谱法测定其纯度为97％)溶于200mL氯仿中，以KH₂PO₄ ^-K₂HPO₄水溶液(pH＝8)50mL，萃取5次；合并水相，以2.0mol/L的KOH水溶液调节pH＝12.5；以500mL氯仿萃取水相，萃取3次；合并有机相，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺1.4g，收率84％(以气相色谱法测其纯度为99.5％；以滴定法测其含量为99.7％)。

Claims

1.一种N-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)将纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品溶于水不溶性有机溶剂中，其中所述水不溶性有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种混合液；

所述的纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺样品与所述水不溶性有机溶剂的质量比为1:3～50；

(2)以恰当pH的水溶液对有机相进行萃取1～5次，所用水溶液的pH不高于8，所述的水溶液的体积与步骤（1）中所述水不溶性有机溶剂的体积比为1:0.25～8；

(3)合并水相，加碱或碱溶液，调pH不低于11；

(4)以水不溶性有机溶剂，萃取水相，萃取1～5次；

其中所述水不溶性有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇中的一种或几种混合液；

(5)合并有机相，干燥，过滤，减压蒸干溶剂，即得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺；

步骤(1)所述纯度较低的N-乙基-3-苯基丙胺的纯度为85％～97％；

所得高纯度N-乙基-3-苯基丙胺气相色谱法测定其纯度：99％以上；滴定法测定其含量：99％以上。