CN101838205A - 一种新的枸橼酸阿尔维林制备方法 - Google Patents

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张玉斌
吉庆刚
王兰周
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Abstract

本发明公开了一种新的合成枸橼酸阿尔维林的制备方法，以苯丙醇为起始原料，将苯丙醇经溴代反应制得3-苯基溴丙烷，再与乙胺溶液反应制得乙基苯丙胺，乙基苯丙胺再在碱性条件下与3-苯基溴丙烷反应制得二苯丙基乙胺，最后与枸橼酸作用制得最终产物-枸橼酸阿尔维林。该工艺路线原料易得，操作简单，反应安全，比较经济实用。

Description

一种新的枸橼酸阿尔维林制备方法
技术领域
本发明属於含有机有效成分的化学药品，具体涉及一种枸橼酸阿尔维林新的制备方法。枸橼酸阿尔维林为临床上常用的解痉药。
背景技术
枸橼酸阿尔维林(Alverine，分子式：C20H27N·C6H8O7，分子量：473.6)，是人工合成的罂粟碱衍生物，1996年在西方国家上市，它直接作用于平滑肌，可选择性地作用于胃肠道、子宫和生殖泌尿器官的平滑肌，具有解痉作用。
已报道的合成工艺是以氯苄为原料经Grignard反应、卤化、胺化和成盐四步制得产品。
毛先桐等报道了针对上述工艺路线中存在的污染问题，改变技术路线，革除了以三氯化铝作催化剂的Grignard反应，改为以苯乙酮和乙胺盐酸盐为原料的新工艺路线，经Mannich反应、黄鸣龙反应和枸橼酸成盐三步反应制得枸橼酸阿尔维林(毛先桐等.解痉药枸橼酸阿尔维林中间体的合成研究.湖北化工，2000，4：23～24)。该工艺路线所用的方法均为经典的反应，但是在大规模生产时反应条件很难达到，如黄鸣龙反应中还原羰基的反应需要在高温的条件下进行，所用的肼试剂对环境和人都有一定的毒性。
本发明人经反复试验，以苯丙醇为起始原料，经过四步反应，可制得符合质量要求的枸橼酸阿尔维林，整个反应条件温和，所有原料均为常用的化工原料，总收率可达50％以上。
发明内容
本发明的目在于提供一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法。
采用以下技术方案来实现本发明的目的：以苯丙醇为起始原料，将苯丙醇经溴代反应制得3-苯基溴丙烷，再与乙胺溶液反应制得乙基苯丙胺，乙基苯丙胺再在碱性条件下与3-苯基溴丙烷反应制得二苯丙基乙胺，最后与枸橼酸作用制得最终产物-枸橼酸阿尔维林。
化学反应过程如下：
Figure B2009101033868D0000021
与现有技术相比，本发明反应条件温和，操作过程简便，安全，为一条比较经济实用的制备工艺路线。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
实施例：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：3-苯基溴丙烷的制备
在250ml烧瓶中加入50ml水，小心加入70ml浓硫酸，混合均匀后，冷至室温，再依次加入68g苯丙醇，75g溴化钠，加热至回流，反应结束，分出有机层，有机层依次用100ml水、5ml浓硫酸、100ml水、100ml饱和碳酸氢钠溶液。再每次用100ml水洗涤三次，得到桔红色的的油状液体80g，收率80％，无需进行进一步纯化。
第二步：乙基苯丙胺的制备
把0.05mol(9.9g)3-苯基溴丙烷在冰浴条件下滴加到盛有100ml乙胺溶液的250ml烧瓶中，在冰浴下反应4h，后在室温下继续反应，TLC跟踪，反应结束后，在烧瓶中加入50ml水搅拌20min，分出有机物，水层再用50ml乙醚萃取3次，合并萃取液和有机层，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到棕黄色液体8g，收率98％。
第三步：二苯丙基乙胺的制备
用50ml35-40％的氢氧化钠溶液为碱性环境，乙基苯丙胺与3-苯基溴丙烷按1∶1的比列进行投料，乙基苯丙胺为8g，3-苯基溴丙烷为9.7g，0.2g四丁基碘化铵为催化剂，在90℃下反应，用T℃L检测反应(石油醚/二氯甲烷＝10∶1)。反应完成后，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并，用无水硫酸钠干燥过夜，旋出溶剂后，进行减压蒸馏，得到淡黄色有状物，10.3g，收率75％。
第四步：枸橼酸阿尔维林的制备
二苯丙基乙胺与无水柠檬酸按1∶1的比例，10g二苯丙基乙胺与6.9g无水柠檬酸在150ml无水乙醇中回流，冷却，放入冰箱，析出白色晶体，晶体用无水乙醇重结晶，得到白色晶体16g，收率95％。
以下试验例进一步的证明了本发明的有益效果
元素分析：
仪器：CHN-O-S元素分析仪
型号：TMTCHNOS  (德国产)
测试元素齐全性：本品分子式为C20H27N·C6H8O7，除氧元素外，测试C、H、N。测试数据如下：
Figure B2009101033868D0000031
结论：枸橼酸阿尔维林样品(批号：071201)元素分析的实测数据和英国药典委员会提供的枸橼酸阿尔维林标准品的实测数据基本一致，样品元素分析的实测值与分子式计算值相符合，表明样品分子式与枸橼酸阿尔维林分子式C20H27N·C6H8O7相同。

Claims (4)

1.枸橼酸阿尔维林新的制备方法，其特征在于以苯丙醇为起始原料。
2.根据权利要求1，苯丙醇通过取代反应，形成3-苯基卤代丙烷，最好是3-苯基溴丙烷。
3.根据权利要求1，3-苯基卤代丙烷与液体乙胺或乙胺水溶液，在-5℃-25℃温度下进行反应。
4.根据权利要求1，乙基苯丙胺与3-苯基溴丙烷反应的碱液浓度在25-45％之间。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508898A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 河北凯盛医药科技有限公司 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
CN105348110A (zh) * 2015-12-18 2016-02-24 杨凌科森生物制药有限责任公司 一种枸橼酸阿尔维林晶型化合物及其组合物
CN105461569A (zh) * 2015-12-31 2016-04-06 南京海融医药科技有限公司 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
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Cited By (9)

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CN103508898A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 河北凯盛医药科技有限公司 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
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CN105461569A (zh) * 2015-12-31 2016-04-06 南京海融医药科技有限公司 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
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