CN105348110A - 一种枸橼酸阿尔维林晶型化合物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供枸橼酸阿尔维林的新晶型(其分子式为C20H27NC6H8O7)，其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。同时，本发明还提供了所述新晶型的制备方法，包含它的药物组合物及制剂。
Description
技术领域
本发明涉及新的枸橼酸阿尔维林晶型化合物，其组合物，所述化合物的胶囊、片剂及它们的制备方法。
背景技术
枸橼酸阿尔维林属于本品为人工合成的罂粟碱衍生物，是一种选择性平滑肌松弛药。用于肠易激综合征、肠痉挛、腹痛、憩室炎所引起的疼痛、胆道痉挛，也用于痛经、子宫痉挛、泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及其他痉挛性疼痛。现有技术中制备枸橼酸阿尔维林均为乙醇中重结晶，如CN200910103386、CN201210233874、《枸橼酸阿尔维林的合成》、《现代药物的制备与合成》，熔点为102-106℃，未提及粉末衍射数据，本发明的目的在于提供另一种枸橼酸阿尔维林的新晶型，为其制药应用提供新的选择。
发明内容
本发明提供枸橼酸阿尔维林的新晶型，其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。由于现有技术中已经记载了一种晶型，我们称本发明的晶型为晶型II。同时提供枸橼酸阿尔维林晶型II的制备方法。
本发明提供枸橼酸阿尔维林的晶型II。
在一个方面，所述的枸橼酸阿尔维林晶型II，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在3.7°±0.2°，11.7°±0.2°，14.3°±0.2°，14.8°±0.2°，15.1°±0.2°，17.1±0.2°，17.9°±0.2°，18.5°±0.2°，18.7°±0.2°，20.1°±0.2°，20.9°±0.2°，21.4°±0.2°，22.4°±0.2°，26.1°±0.2°，26.7°±0.2°处有特征峰。
在另一个方面，所述的枸橼酸阿尔维林晶型II，其特征在于：其熔点在97.0～98.6℃。
此外，本发明还提供枸橼酸阿尔维林晶型II的制备方法，包括将枸橼酸阿尔维林加入到体积比为2∶1～6∶1的丙酮：二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中微热溶解，40-60℃溶解，冷至室温，0±10℃搅拌2-5小时，过滤后40～60℃下干燥，得到晶型II化合物，其中枸橼酸阿尔维林与溶剂的比例为1g∶40-80mL。
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含枸橼酸阿尔维林晶型II和药学上可接受的载体。所述组合物可以制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊、注射剂、丸剂、颗粒剂等。
作为优选，药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、黄蓍胶、明胶、滑石粉、油、丙二醇、多元醇、琼脂、缓冲剂、藻酸、纯净水、等渗盐水、乙醇、pH缓冲溶液及其他在药用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类包括乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉包括玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；油包括花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；多元醇包括甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；缓冲剂包含氢氧化镁、氢氧化铝等。
具体地，本发明提供枸橼酸阿尔维林晶型II的胶囊的制备方法，其包括枸橼酸阿尔维林晶型II化合物、玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁。在一个具体的实施方案中，所述胶囊包括枸橼酸阿尔维林晶型II60g，玉米淀粉175g，预胶化淀粉50g，交联聚维酮12.5g，硬脂酸镁2.5g，制成湿颗粒，流化床干燥后，过筛，加入硬脂酸镁，填入胶囊，制备1000粒。
在另一个具体的实施方案中，所述片剂的制备方法为，取枸橼酸阿尔维林晶型II60g，微晶纤维素160g，羧甲基淀粉钠30g，硬脂酸镁3.0g，将上述原料按照常规的干法制粒，制备成1000片。
在第三个具体的实施方案中，所述注射剂的制备方法为，取枸橼酸阿尔维林晶型II0.3g，枸橼酸1g，氯化钠9g，注射用水1000ml，将上述原辅料按照配制、过滤、罐装、灭菌等工序，制备成每瓶100ml的注射液。
在第四个具体的实施方案中，所述注射剂的制备方法为，取枸橼酸阿尔维林晶型II6g，枸橼酸2g，氯化钠9g，注射用水1000ml，将上述原辅料按照配制、过滤、罐装、灭菌等工序，制备成每支5ml的注射液。
本发明将乙醇结晶的枸橼酸阿尔维林作为起始原料，在体积比为2∶1-6∶1的丙酮：二甲基甲酰胺的混合溶剂中结晶得到了晶型II。以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在3.7°±0.2°，11.7°±0.2°，14.3°±0.2°，14.8°±0.2°，15.1°±0.2°，17.1±0.2°，17.9°±0.2°，18.5°±0.2°，18.7°±0.2°，20.1°±0.2°，20.9°±0.2°，21.4°±0.2°，22.4°±0.2°，26.1°±0.2°，26.7°±0.2°处有特征峰，且2θ角度在3.7°、18.7°、20.9°三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明，晶型II的溶解度更大、稳定性更好，其DSC-TGA和元素分析表明，该晶型不含有结晶水。
通过大量的实验证明，本发明枸橼酸阿尔维林晶型II的化学稳定性更好，在高温、高湿条件下也很稳定，提高了药物的安全性，为药物临床应用提供了安全保障。
附图说明
图1枸橼酸阿尔维林晶型II的XRD-粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
仪器型号及测试条件
XRD：各种多晶型物的粉末X-射线衍射图用CuKα-线束(1.541)，通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
熔点：上海申光WRS-2数字熔点仪
元素分析：德国ELEMENTARVarioELIII。
实施例1枸橼酸阿尔维林晶型II的制备
制备：
将100.0g枸橼酸阿尔维林加到5000mL体积比为4∶1的丙酮：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，50℃，搅拌1h，冷至室温，0℃搅拌5小时，过滤后60℃下干燥，得到晶型II化合物68.4g枸橼酸阿尔维林晶型II。XRD-粉末衍射测试：
见图1。
枸橼酸阿尔维林在二氯甲烷中析出晶型粉末的XRD粉末衍射的2θ±0.2(°)以及I％
| 2-θ | 3.751 | 7.507 | 9.808 | 9.997 | 11.676 | 12.054 | 12.720 | 14.334 | 14.778 | 15.056 |
| I％ | 100.0 | 7.3 | 14.9 | 15.9 | 27.8 | 19.7 | 7.8 | 20.7 | 23.9 | 19.6 |
| 2-θ | 16.136 | 17.075 | 17.935 | 18.461 | 18.748 | 19.120 | 20.081 | 21.366 | 21.954 | 22.377 |
| I％ | 5.0 | 17.7 | 13.1 | 24.3 | 49.9 | 11.4 | 18.5 | 19.1 | 8.4 | 14.7 |
| 2-θ | 23.051 | 23.515 | 24.353 | 25.195 | 26.082 | 26.650 | 27.220 | 28.096 | 28.636 | 29.537 |
| I％ | 6.12 | 8.5 | 8.0 | 9.9 | 13.1 | 12.8 | 9.5 | 8.1 | 5.5 | 7.0 |
| 2-θ | 32.421 | 33.017 | 34.178 | 35.334 | 37.109 | |||||
| I％ | 7.4 | 5.4 | 8.2 | 5.4 | 4.0 |
熔点测试：97.0～98.6℃。
实施例2枸橼酸阿尔维林晶型II的制备
将100.0g枸橼酸阿尔维林加到4000mL体积比为6∶1的丙酮：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，50℃，搅拌1h，冷至室温，0℃搅拌2小时，过滤后60℃下干燥，得到晶型II化合物72.2g枸橼酸阿尔维林晶型II。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例3枸橼酸阿尔维林晶型II的制备
将100.0g枸橼酸阿尔维林加到8000mL体积比为2∶1的丙酮：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，40℃搅拌1h，冷至室温，0℃搅拌4小时，过滤后60℃下干燥，得到晶型II化合物51.5g枸橼酸阿尔维林晶型II。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例4性质测定
1.枸橼酸阿尔维林晶型II的化学稳定性实验
试验用样品：枸橼酸阿尔维林原料(乙醇结晶)，晶型II(来自上述实施例1)
A、高温试验
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
B、高湿试验
取供试品适量，置相对湿度为75％条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高温、高湿条件下的稳定性。
1.高温稳定性的评价
2、高湿稳定性评价
从上述各指标变化率比较可以看出，在高温或高湿条件下，晶型II都比原料药更为稳定。
2.枸橼酸阿尔维林晶型II溶解度评价
枸橼酸阿尔维林原料与晶型II的溶解度
| 化合物 | 水(100g，25℃) |
| 枸橼酸阿尔维林 | 2.459g |
| 枸橼酸阿尔维林晶型II | 2.688g |
上述实验数据看出，本发明的晶型II的溶解度大于枸橼酸阿尔维林原料。
Claims (4)
1.枸橼酸阿尔维林晶型II化合物(其分子式为C20H27NC6H8O7)，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.7°±0.2°，11.7°±0.2°，14.3°±0.2°，14.8°±0.2°，15.1°±0.2°，17.1±0.2°，17.9°±0.2°，18.5°±0.2°，18.7°±0.2°，20.1°±0.2°，20.9°±0.2°，21.4°±0.2°，22.4°±0.2°，26.1°±0.2°，26.7°±0.2°处有特征峰。
2.权利要求1的枸橼酸阿尔维林晶型II的化合物(其分子式为C7H10ClN3O3)，其特征在于：熔点为97.0～98.6℃。
3.权利要求1或2的枸橼酸阿尔维林晶型II化合物的制备方法，包括将枸橼酸阿尔维林加入到体积比为2∶1-6∶1的丙酮-二甲基甲酰胺的混合溶剂中40-60℃溶解，冷至室温，0±10℃搅拌2-5小时，过滤后40～60℃下干燥，得到晶型II化合物，其中枸橼酸阿尔维林与溶剂的比例为1g∶40-80mL。
4.药物制剂，包含权利要求1至3晶型II的化合物和可药用载体物质，特别是胶囊、片剂、注射剂。
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