CN103073501B - 一种奥硝唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供奥硝唑的新晶体（其分子式为C7H10ClN3O3），其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。同时，本发明还提供了所述新晶体的制备方法，包含它的药物组合物及制剂。
Description
技术领域
本发明涉及新的奥硝唑晶体的化合物(其分子式为C7H10ClN3O3)。
背景技术
奥硝唑属于硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及原虫感染的药物，也是继甲硝唑后研制成功的疗效更高、疗程更长、耐受性更好、体内分布更广泛的第三代硝基咪唑类衍生物。
在现有技术中制备了奥硝唑的不同晶体：
1)例如美国专利US3435049，用2-甲基-5-硝基咪唑和双(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，得到1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，后者在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑粗品，用甲苯重结晶，熔点77-78℃。
2)J.Med.Chem.，1974，17(9)：1019-1020报道了2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在甲酸中反应得到奥硝唑，以甲苯重结晶，熔点78℃。
3)捷克专利CS211414B1中用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3催化下反应得到奥硝唑，乙酸乙酯重结晶，精制品熔点84-87.0℃。
4)Bull.Korean Chem.Soc.1995，Vol.16，10，912～915报道了一种奥硝唑的晶体和分子结构，是以苯和甲苯1∶1的混合溶剂中制备得到，该晶体需要使用毒性较大的有机溶剂苯，对于作为药物活性物质的奥硝唑来讲，其残留溶剂难以保证符合现行的药典标准。
5)Acta Cryst.(2007).E63，4204报道了奥硝唑半水合物的分子结构和晶体，但是现行的药典标准要求的奥硝唑分子组成需要奥硝唑为无水化合物。
7)文献张峻松等人著“奥硝唑的合成”，中提及2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在甲酸、硫酸存在下合成奥硝唑，甲苯重结晶，成品熔点76-77℃。
8)CN101624375A中，用奥硝唑与醇水混合溶剂混合，然后冷却，得到新晶体，差热分析曲线上89.69℃有吸收峰，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，特征峰在13.1°、13.3°、14.9°、15.8°、20.0°、20.8°、21.6°、22.8°、23.9°、24.4°、24.6°、25.2°、25.5°、27.4°、30.1°、30.5°。
9）9)CN102391188A中将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合物溶液，然后经处理，加纯净水得到混浊液，然后离心得到奥硝唑水合物晶体，该晶体使用Cu-K α辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，特征峰在11.8°、°13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、°36.6°、41.0°。
上述文献只列出奥硝唑的三种晶型：第I种，熔点76-78℃的晶型；第II种，差热分析曲线上89.69℃有吸收峰的晶型、第III种，含1个结晶水的晶型。中国国家药品标准WS1-(X-454)-2003Z-2010规定：奥硝唑熔点为86-90℃，本发明的目的在于提供另一种奥硝唑的新晶体，为其制药应用提供新的选择。
发明内容
本发明提供奥硝唑新晶体的化合物（其分子式为C7H10ClN3O3），其在水中的溶解度有一定程度的提高，稳定性好，提高了药物安全性。由于现有技术中已经记载了数种晶体，我们称本发明的晶体为晶体Ⅳ。同时提供奥硝唑晶体Ⅳ的制备方法。
本发明提供奥硝唑晶体Ⅳ的化合物（其分子式为C7H10ClN3O3）。
在一个方面，所述的奥硝唑晶体Ⅳ，其特征在于：使用Cu-K α辐射，以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在5.3°、9.2°、16.9°、17.2°、17.7°、20.6°、21.2°、22.8°处有特征峰。
在另一个方面，所述的奥硝唑晶体Ⅳ，其特征在于：其DSC中熔化吸热峰转变在87.0℃。
此外，本发明还提供奥硝唑晶体Ⅳ的制备方法，包括将奥硝唑加入到体积比为2：1-6：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂中微热溶解，静置2-5小时，溶剂挥发后得到晶体，其中奥硝唑与溶剂的比例为1g：40-80mL。
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物，该药物组合物包含奥硝唑晶体Ⅳ和药学上可接受的载体。所述组合物可以制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊、注射剂、丸剂、颗粒剂等。
作为优选，药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、黄蓍胶、明胶、滑石粉、油、丙二醇、多元醇、琼脂、缓冲剂、藻酸、纯净水、等渗盐水、乙醇、pH缓冲溶液及其他在药用组合物中使用的能够相容的无毒性物质。作为优选，药学上可接受的载体中，糖类包括乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉包括玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；油包括花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油；多元醇包括甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；缓冲剂 包含氢氧化镁、氢氧化铝等。
具体地，本发明提供奥硝唑晶体Ⅳ的注射液，其包括奥硝唑晶体Ⅳ、氯化钠、盐酸和注射用水。在一个具体的实施方案中，所述注射液包括奥硝唑晶体Ⅳ 500g，氯化钠837g，盐酸适量，加注射用水至100L。
在另一个具体的实施方案中，所述注射液的制备方法为，取奥硝唑和氯化钠溶于100L注射用水中，按配液量加入0.05g/100ml的针用活性炭，于25-50℃下搅拌脱色20-30min，静置15min，过滤，加盐酸调pH至4.0±0.5，取样测定pH值及含量，符合要求后经垂熔漏斗及微孔滤膜精滤，再经澄明度检验合格后灌封，110℃热压灭菌30min即可。
本发明通过粉末XRD、热重-热差分析(TGA-DSC)、元素分析等测试结果分析，制得了较无定形晶体稳定性更好的晶体Ⅳ。
本发明将市售的无定形奥硝唑作为起始原料，在体积比为2：1-6：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺的混合溶剂中结晶得到了晶体Ⅳ。以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在5.3°、9.2°、16.9°、17.2°、17.7°、20.6°、21.2°、22.8°处有特征峰，且2θ角度在5.3°、9.2°、22.8°三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明，晶体Ⅳ的溶解度更大，稳定性更好，其DSC-TGA和元素分析表明，该晶体不含有结晶水。
通过大量的实验证明，本发明奥硝唑晶体Ⅳ的化学稳定性更好，在高温、高湿条件下也很稳定，提高了药物的安全性，为药物临床应用提供了安全保障。
附图说明
图1 奥硝唑晶体Ⅳ的XRD-粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
仪器型号及测试条件
XRD：各种多晶体物的粉末X-射线衍射图用Cu K α-线束(1.541°)，通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
TG/DSC：日本导津DSC-40M，DTA-40M Thermal Analysis，升温速率10°/min，氮气气氛，流量40mL/min。
元素分析：德国ELEMENTAR VarioELIII。
实施例1 奥硝唑晶体Ⅳ 的制备
制备：
将0.5g奥硝唑加到25mL体积比为4：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌1h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥6h，收集样品，获得0.47g奥硝唑晶体Ⅳ。
XRD-粉末衍射测试：
见图1。
奥硝唑在二氯甲烷中析出晶体粉末的XRD粉末衍射的2θ±0.2（°）以及I％
| 2-θ | 5.282 | 9.213 | 12.281 | 16.817 | 17.179 | 17.722 | 19.018 | 20.158 | 20.571 | 21.239 |
| 2-θ | 21.72 | 22.76 | 23.4 | 23.936 | 24.395 | 24.962 | 25.711 | 26.524 | 28.324 | 29.08 |
| I％ | 90.0 | 81.6 | 19.4 | 61 | 47.4 | 30.3 | 14.8 | 13.9 | 26.8 | 21.7 |
| I％ | 17 | 100 | 7.1 | 7 | 8.6 | 19 | 21.2 | 14.6 | 7.8 | 15.2 |
DSC-TGA测试：
DSC：存在87.0℃的单峰，是熔化吸热峰；TGA：分解前无明显失重。
元素分析： C7H10ClN3O3
奥硝唑的分子式为C7H10ClN3O3，计算值：N，19.08％；H，4.52％；C，38.12％；O，21.71％；Cl，16.57%。奥硝唑析出晶体粉末的测量值：N，19.17％；H，4.55％；C，38.11％；O，21.82％；Cl，16.35%。
实施例2 奥硝唑晶体Ⅳ的制备
将0.5g奥硝唑加到30mL体积比为3：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌1.5h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥5h，收集样品，获得0.48g奥硝唑晶体Ⅳ。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例3 奥硝唑晶体Ⅳ的制备
将1.0 g奥硝唑加到75mL体积比为5：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺的混合溶剂中，微热使其溶解，搅拌2h，过滤，静置保存，三天后溶剂完全挥发，将固体压碎，常温放置干燥6h，收集样品，获得0.95g奥硝唑晶体Ⅳ。
进行如实施例1的测定，所得结果与实施例1相符。
实施例4 性质测定
1．奥硝唑晶体Ⅳ的化学稳定性实验
试验用样品：奥硝唑原料，晶体Ⅳ（来自上述实施例1）
A、高温试验
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
B、高湿试验
取供试品适量，置相对湿度为75％条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高温、高湿条件下的稳定性。
1. 高温稳定性的评价
2、高湿稳定性评价
从上述各指标变化率比较可以看出，在高温或高湿条件下，晶体Ⅳ都比原料药更为稳定。
2. 奥硝唑晶体Ⅳ溶解度评价
奥硝唑原料与晶体Ⅳ的溶解度
| 化合物 | 水(1mL，25℃) |
| 奥硝唑原料 | 17.05 mg |
| 奥硝唑晶体Ⅳ | 20.34 mg |
上述实验数据看出，本发明的晶体Ⅳ的溶解度大于奥硝唑原料。
实施例5 制剂例
1. 奥硝唑片剂
将上述原料按照常规的干法制粒，制备成1000片。
2. 奥硝唑胶囊
将除硬脂酸镁以外的上述原料用5%的淀粉浆制成湿颗粒，流化床干燥后，过筛，加入硬脂酸镁，填入胶囊。
3. 奥硝唑注射液
取奥硝唑晶体Ⅳ和氯化钠溶于100L注射用水中，按配液量加入0.05g/100ml的针用活性炭，于25-50℃下搅拌脱色20-30min，静置15min，过滤，加盐酸调pH至4.0±0.5，取样测定pH值及含量，符合要求后经垂熔漏斗及微孔滤膜精滤，再经澄明度检验合格后灌封，110℃热压灭菌30min即可。
Claims (3)
1.奥硝唑晶体IV化合物(其分子式为C7H10ClN3O3)，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3°±0.2°，9.2°±0.2°，16.9°±0.2°，17.2°±0.2°，17.7°±0.2°，20.6±0.2°，21.2°±0.2°，22.8°±0.2°处有特征峰。
2.权利要求1的奥硝唑晶体IV的化合物(其分子式为C7H10ClN3O3)，其特征在于：其DSC中熔化吸热峰转变在87.0℃。
3.权利要求1或2的奥硝唑晶体IV化合物的制备方法，包括将奥硝唑加入到体积比为2：1-6：1的三氯甲烷：二甲基甲酰胺的混合溶剂中微热溶解，静置2-5小时，溶剂挥发后得到晶体，其中奥硝唑与溶剂的比例为1g：40-80mL。
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