CN103819487B

CN103819487B - 一种利福平晶体及其制备方法

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Publication number: CN103819487B
Application number: CN201410044768.9A
Authority: CN
Inventors: 侯宝红; 井丁丁; 张美景; 王静康; 郝红勋; 鲍颖; 龚俊波; 尹秋响; 陈巍; 徐昭
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2014-02-07
Filing date: 2014-02-07
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2034-02-07
Also published as: CN103819487A

Abstract

本发明涉及利福平新晶型及其制备方法；其粉末X‑射线衍射图谱在衍射角度2θ分别为5.8±0.1，7.0±0.1，9.1±0.1，12.2±0.1，14.0±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.6±0.1，19.6±0.1，20.1±0.1，22.4±0.1和24.3±0.1度处具有特征峰。搅拌作用下，50～57℃下，将纯度≥90%的I晶型利福平溶解在丙酮中，加入丙酮体积10～20%的水；采用不同的降温速率进行冷却结晶，降温至‑5～5℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述晶型利福平产品。结晶产品各项指标明显高于其他晶型利福平产品，流动性好，容易干燥，具有应用价值。

Description

一种利福平晶体及其制备方法

技术领域

本发明属化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平新晶型及其制备方法，我们命名为利福平III晶型。

背景技术

利福平，英文名称：Rifampicin，3-(4-Methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV；化学名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素。又译为：利发霉素、甲哌利福霉素、甲哌力复霉素、威福仙、仙道伦、力复平或利米定。分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS号：13292-46-1。

利福平为砖红色或暗红色结晶粉末，无味，热稳定性好，能溶解于大部分有机溶剂中，微溶于水，在水中溶解度随pH值不同而异。利福平为广谱型半合成抗菌药物，能有效杀灭结核杆菌，革兰氏阳性菌和阴性菌，还可与其他抗结核药物联合用药。利福平主要用于治疗结核病，脑膜炎和金黄色葡萄球菌，还可治疗沙眼病。它口服毒性小，通过抑制病原菌RNA的合成而阻止细菌的繁殖。1966年由意大利人研制成功，1972年我国试制成功，进入临床应用。利福平为我国抗结核治疗的指定基本药物。

利福平存在多晶型现象，目前报道了I型、II型、SV型及无定型四种晶型。其中II晶型的晶体最致密，堆密度达到0.5g/mL以上；其次是I晶型利福平晶体，堆密度0.4g/mL左右；SV晶型和无定型晶体堆密度最小，低于0.3g/mL。I晶型利福平没有熔点，加热温度到达260℃左右开始分解放热。II晶型利福平熔点190℃左右，210℃后开始分解放热。SV晶型利福平在180～184℃开始分解。在溶解度上，各晶型也有差异，I晶型利福平的溶解度<II晶型<SV晶型产品。说明I晶型为稳定晶型，II晶型在隔绝氧气的条件下，高温下可以下转化成I晶型产品。各晶型对应的人体内生物利用度也存在差异，研究证实I晶型利福平产品在人体内的生物利用度最高，II晶型仅次于I晶型，而SV晶型在人体内的生物利用度仅为I晶型和II晶型的1/3左右，因此利福平的I晶型和II晶型为药用有效晶型。不同晶型利福平的制备主要取决于结晶溶剂，制备I晶型的结晶溶剂是丁醇、正辛醇和石油醚，II晶型是从丙酮中结晶得到，SV晶型在乙醇：水＝1：1溶液中结晶得到。

日本专利JPS57179189涉及利福霉素S和烷基化合物进行反应，原料液加入乙酸后，在45～55℃下反应，混合物的pH值优选保持在5.5～6.8。然后加入1-氨基-4-甲基哌嗪，在50～55℃下进行反应，获得I晶型利福平粗品，然后在丁醇中缓慢冷却结晶制备获得利福平I晶型产品。

意大利专利IN149404A1涉及利福平的制备过程，首先通过合成利福平，通过乙酸调节pH值获得利福平粗品，然后在丙酮中缓慢降温冷却，重结晶制备获得纯度较高的II晶型利福平产品。该方法的缺点是晶体产品粒度分布不均匀，没有严格控制结晶过程，产品形态存在明显缺损，影响后续的粉碎过程。

四川抗菌素工业研究所半合成抗菌素研究室通过XRD、红外光谱、差热分析仪等手段研究了I晶型和II晶型利福平的各种特征。其中I晶型利福平产品的粉末X-射线衍射图谱，在衍射角度(2θ)为7.21，8.60，11.7，13.6，14.3，16.2，17.3，18.3，19.2，20.4，21.1，22.1，22.6，23.9，24.5，25.9，27.4和29.2度处有特征峰，其DSC图谱在230℃以后开始放热分解，没有吸热峰。II晶型利福平产品的粉末X-射线衍射图谱，在衍射角度2θ为4.92，6.95，7.8，9.22，9.84，11.00，12.54，12.84，13.32，14.00，15.54，16.8，17.86，18.91，19.8，21.4，21.72，22.06，23.06，23.94，25.6，26.1，27.6，29.9度处具有特征峰，其DSC图谱在183℃以后开始放热分解。

中国药品生物制品检定所的兰静等人研究了国内厂家的I和II晶型利福平产品的特征，其中I晶型利福平产品的粉末X-射线衍射图谱，在衍射角度(2θ)为7.5，8.8，12.0，13.7，14.5，16.4，17.6，18.6，19.2，19.5，20.6，21.3，22.4，22.9，24.1，24.7，26.2，27.6和29.4度处具有特征峰；II晶型利福平产品的粉末X-射线衍射图谱，在衍射角度2θ为4.95，6.98.7.80，9.24，9.92，11.08，12.58，12.82，13.32，14.01，15.6，16.9，17.92，18.92，19.82，21.08，21.422.06，23.06，23.9，25.58，26.2，27.6，30.08度处有特征峰。

市售的I晶型利福平产品的电镜照片如图1所示，其粒度54μm，堆密度0.4g/mL，其工艺过程采用15hr以上的冷却结晶。市售的II晶型利福平产品的电镜照片如图2所示，其粒度76μm，堆密度0.54g/mL，其工艺过程采用20hr以上的冷却结晶。以上两种晶体的存在粒度较小，堆密度较小的问题，无法满足用户对医药高堆密度的需求。

发明内容

本发明提供了一种利福平新晶型，其晶型特征与现有技术产品有明显区分，晶体的粒度、堆密度比现有产品明显提高。我们命名为利福平III晶型。

本发明的技术方案如下：

一种利福平新晶型，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角度2θ分别为5.8±0.1，7.0±0.1，9.1±0.1，12.2±0.1，14.0±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.6±0.1，19.6±0.1，20.1±0.1，22.4±0.1和24.3±0.1度处有特征峰，如附图3所示。

所述的利福平新晶型，其红外光谱在768±2，892±2，971±2，1057±2，1156±2，1234±2，1371±2，1431±2，1646±2，1717±2，2937±2，3428±2，3604±2，3723±2，3755±2，3817±2和3836±2cm^-1处有特征峰，如附图4所示。

所述的利福平新晶型，其热重图谱在80.0±2℃处有一个吸热峰，在207.5±2和256.0±2℃有两个放热峰，如附图5所示。

所述的利福平新晶型的制备方法，其制备步骤如下：

搅拌作用下，50～57℃下，将纯度≥90％的I晶型利福平溶解在丙酮中，配制利福平溶液，I晶型利福平：丙酮＝0.1～0.3g/mL；加入丙酮体积的10～20％的水；采用不同的降温速率进行冷却结晶，降温至-5～5℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述晶型利福平产品。

由于利福平结晶液浓度的不同，降温过程中物系在43～48℃会自发析出晶体，即结晶成核或出晶点。所述的不同的降温速率，将溶液以7～12℃/小时的降温速率降温至43～48℃，然后以1～6℃/小时的降温速率降温至-5～5℃。一旦有晶体析出，应控制较低的降温速率，防止产生高的过饱和度造成晶体粒度细碎。

所述的干燥条件为温度30～50℃，真空度为0.07～0.1MPa，干燥时间为0.5～2h。

利福平分子结构中存在很多羰基、羟基和羧酸基团，因此利福平分子之间、利福平与溶剂分子之间，因分子间作用力而产生不同的空间分子排布类型。目前文献报道的方法中，结晶过程中加入低于5％的水，本发明方法加入10～20％的水，通过大量水分子的极性效应而使得利福平分子在结晶过程中进行重排，在冷却结晶过程中控制降温速率，从而改变了利福平分子在晶胞中的排布而产生新晶型。

本发明方法操作简单，流程短，冷却结晶时间11hr左右，过程收率70％左右，结晶产品主粒度200μm左右、纯度大于97％，堆密度大于0.85g/mL，粒度和堆密度明显优于其他晶型利福平产品，其晶体照片如附图6所示，该晶型利福平晶体呈现双锥体形态，晶体粒度大，分布均匀，流动性好，容易干燥，有利于药物后续的制剂过程，在制备胶囊的过程中，粒度分布均匀、流动性好的晶体，有利于胶囊的精确定量装填，减少原料损失。结晶产品各项指标明显高于其他晶型利福平产品，具有应用价值。

附图说明

图1市售I晶型利福平产品扫描电镜照片(放大500倍)；

图2市售II晶型利福平产品扫描电镜照片(放大500倍)；

图3本发明利福平新晶型晶体的X-射线粉末衍射图；

图4本发明利福平新晶型晶体的红外光谱图；

图5本发明利福平新晶型晶体的DSC分析图；

图6本发明利福平新晶型晶体的扫描电镜照片(放大500倍)。

具体实施方法

本发明通过如下实例进行，但不局限于此。

实施例1：

取纯度90％的I晶型利福平粗品198g，取1000mL丙酮，配制利福平溶液；搅拌、升温至55℃使利福平固体溶解，然后加入100ml水；以8℃/h的降温速率降温至45.7℃时晶体析出，然后以2℃/h的降温速度降温至5℃，养晶30分钟；晶浆经过滤、洗涤，滤饼在30℃、真空度0.08MPa、干燥2h，得到新晶型利福平产品144.5g，收率73％。

产品的粉末X-射线衍射图谱如图3所示，在衍射角度(2θ)为5.81，7.02，9.09，12.23，14.02，15.48，16.46，17.61，19.62，20.13，22.38和24.31度处具有特征峰。红外光谱图4所示，在768，892，971，1057，1156，1233，1371，1431，1646，1716，2938，3428，3605，3723，3755，3817和3836cm^-1处有特征吸收峰。图5的DSC图谱在80.0℃处有一个吸热峰，在207.5和256.0℃有两个放热峰。晶体照片如图6所示，结晶产品主粒度215.4μm，结晶产品纯度97.4％，堆密度0.88g/mL，晶体粒度和堆密度较现有产品明显提高。

实施例2：

取纯度92％的I晶型利福平粗品100g，取1000mL丙酮，配制利福平溶液；搅拌、升温至53℃，使利福平固体溶解，然后加入150ml水；以7℃/h的降温速率降温至43℃时晶体析出，然后以1℃/h的降温速度降温至5℃，养晶30分钟；晶浆经过滤、洗涤，滤饼在40℃、真空度0.07MPa、干燥1.5h，得到新晶型利福平产品78.8g，收率79％。

产品的粉末X-射线衍射图谱所示，在衍射角度(2θ)为5.80，7.12，9.11，12.18，14.13，15.48，16.31，17.52，19.58，20.02，22.31和24.22度处具有特征峰。红外光谱图在767，894，971，1058，1157，1236，1370，1432，1646，1719，2936，3426，3607，3722，3755，3817和3838cm^-1处有特征吸收峰。DSC图谱在80.5℃处有一个吸热峰，在208.6和257.2℃有两个放热峰。结晶产品主粒度198.8μm，结晶产品纯度97.1％，堆密度0.85g/mL，晶体粒度和堆密度较现有产品明显提高。

实施例3：

取纯度91％的I晶型利福平粗品200g，取1000ml丙酮，配制利福平溶液；搅拌、升温至57℃，使利福平固体溶解，然后加入200ml水；以12℃/h的降温速率降温至45.2℃时晶体析出，然后以6℃/h的速度降温至5℃，养晶30分钟；晶浆经过滤、洗涤，滤饼在50℃、真空度0.1MPa、干燥0.5h，得到新晶型利福平产品136g，收率68％。

产品的粉末X-射线衍射图谱所示，在衍射角度(2θ)为5.81，7.02，9.23，12.09，14.12，15.47，16.53，17.58，19.40，20.01，22.32和24.28度处具有特征峰。红外光谱图在767，893，970，1057，1156，1235，1370，1432，1646，1717，2936，3428，3604，3725，3755，3818和3836cm^-1处有特征峰。DSC图谱在78.9℃处有一个吸热峰，在206.2和255.5℃有两个放热峰。结晶产品主粒度203.2μm，结晶产品纯度97.9％，堆密度0.86g/mL，晶体粒度和堆密度较现有产品明显提高。

实施例4：

取纯度93％的I晶型利福平粗品300g，取1000ml丙酮，配制利福平溶液；搅拌、升温至57℃，使利福平固体彻底溶解，然后加入100ml水；以10℃/h的降温速率温至48℃时晶体析出，然后以5℃/h的速度降温至0℃，养晶30分钟；晶浆经过滤，滤饼在45℃、真空度0.09MPa、干燥1h，得到新晶型利福平产品209.5g，收率70％。

产品的粉末X-射线衍射图谱所示，在衍射角度(2θ)为5.80，7.01，9.03，12.24，14.05，15.52，16.38，17.71，19.83，20.12，22.37和24.40度处具有特征峰。红外光谱图在766，894，971，1056，1157，1235，1371，1431，1647，1716，2937，3428，3605，3723，3756，3819和3835cm^-1处有特征峰。DSC图谱在80.2℃处有一个吸热峰，在207.7和257.1℃有两个放热峰。结晶产品主粒度210.7μm，结晶产品纯度97.3％，堆密度0.86g/mL，晶体粒度和堆密度较现有产品明显提高。

实施例5：

取纯度92％的I晶型利福平粗品135g，取1000ml丙酮，配制利福平溶液；开启搅拌，升温至53℃，使利福平固体彻底溶解，然后加入150ml水；以7℃/h的降温速率降温至43.6℃时晶体析出，然后以3℃/h的速度降温至-5℃，养晶30分钟；晶浆经过滤、洗涤，滤饼在35℃、真空度0.08MPa、干燥2h，，得到新晶型利福平产品95.8g，收率71％。

产品的粉末X-射线衍射图谱所示，在衍射角度(2θ)为5.81，7.02，9.17，12.22，14.04，15.55，16.52，17.68，19.71，20.32，22.37和24.23度处具有特征峰。红外光谱图在768，891，971，1057，1155，1232，1371，1430，1645，1719，2936，3427，3603，3725，3757，3817和3836cm^-1处有特征峰。DSC图谱在81.2℃处有一个吸热峰，在205.3和257.9℃有两个放热峰。结晶产品主粒度201.5μm，结晶产品纯度97.4％，堆密度0.85g/mL，晶体粒度和堆密度较现有产品明显提高。

本发明公开和提出的利福平新晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种利福平晶体，其特征是，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角度2θ分别为5.8±0.1，7.0±0.1，9.1±0.1，12.2±0.1，14.0±0.1，15.5±0.1，16.5±0.1，17.6±0.1，19.6±0.1，20.1±0.1，22.4±0.1和24.3±0.1度处具有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶体，其特征是，其红外光谱在768±2，892±2，971±2，1057±2，1156±2，1234±2，1371±2，1431±2，1646±2，1717±2，2937±2，3428±2，3604±2，3723±2，3755±2，3817±2和3836±2cm^-1处有特征峰。

3.如权利要求1所述的晶体，其特征是，其热重图谱在80.0±2℃处有一个吸热峰，在207.5±2和256.0±2℃有两个放热峰。

4.如权利要求1所述的利福平晶体的制备方法，其特征是：

搅拌作用下，50～57℃下，将纯度≥90％的I晶型利福平溶解在丙酮中，配制利福平溶液，I晶型利福平：丙酮＝0.1～0.3g/mL；加入丙酮体积的10～20％的水；采用不同的降温速率进行冷却结晶，降温至-5～5℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述利福平晶体产品。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述的不同的降温速率是，将溶液以7～12℃/小时的降温速率降温至43～48℃，然后以1～6℃/小时的降温速率降温至-5～5℃。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述的干燥条件为温度30～50℃，真空度为0.07～0.1MPa，干燥时间为0.5～2h。