CZ20031397A3 - Nové krystalické a solvatované formy ondansetron hydrochloridu a způsoby jejich přípravy - Google Patents
Nové krystalické a solvatované formy ondansetron hydrochloridu a způsoby jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031397A3 CZ20031397A3 CZ20031397A CZ20031397A CZ20031397A3 CZ 20031397 A3 CZ20031397 A3 CZ 20031397A3 CZ 20031397 A CZ20031397 A CZ 20031397A CZ 20031397 A CZ20031397 A CZ 20031397A CZ 20031397 A3 CZ20031397 A3 CZ 20031397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ondansetron hydrochloride
- ondansetron
- ethanol
- hydrochloride form
- anhydrous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Tato přihláška uplatňuje nároky předběžné přihlášky sériové číslo 60/224 283, podané 30. října 2000; předběžné přihlášky sériové číslo 60/253 819, podané 29. listopadu 2000 a předběžné přihlášky sériové číslo 60/265 539, podané 31. ledna 2001.
Oblast techniky
Vynález se týká nových polymorfních forem a hydrátů ondansetron hydrochoridu a metod přípravy polymorfních a hydratovaných forem ondansetron hydrochoridu.
Dosavadní stav techniky (+) 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-lh-imidazol-lyl)methyl]-4h-karbazol-4-on molekulové struktury
CH3 • · je selektivní 5-HT3 antireceptor. Všeobecně se nazývá ondansetron. Ondansetron zmírňuje nevolnost pacientů podstupujících chemoterapii (Grunberg, S.M., Hesketh, P.J.: „Control of Chemotherupy-Induced emesís, N. Engl. J. Med., 329(1993), 1790-96). Ondansetron se podává pro prevenci nevolnosti a zvracení spojených s některými typy chemoterapie při léčbě rakoviny, léčbě radioterapií, a také postoperační nevolnosti a (nebo) zvracení.
Hydrochloridová sůl ondansetronu je obecně spolehlivá pro orální aplikaci pacientovi, aniž by působila dráždivě nebo měla jiné nežádoucí účinky. Hydrochloridová sůl se prodává ve formě tablet a orálního roztoku pod obchodním názvem Zofran®. Aktivní složkou tablet je dihydrát ondansetron hydrochloridu obsahuj ící dvě molekuly vody vázané v krystalové mřížce ondansetron hydrochloridu.
Předkládaný vynález se týká fyzikálních vlastností pevné fáze ondansetron hydrochloridu. Tyto vlastnosti se ovlivňují regulací podmínek, za nichž se získává ondansetron hydrochlorid v pevné formě. Fyzikální vlastnosti pevné fáze zahrnují například tekutost mleté pevné fáze. Tekutost ovlivňuje snadnost zpracování materiálu během přípravy farmaceutického produktu. Jestliže částice práškovité sloučeniny nejsou vzájemně snadno stékavé, musí se vzít tento fakt v potaz při vývoji tabletových nebo kapslovych preparátů, u kterých je pak zapotřebí použit kluziva, jako je koloidní oxid křemičitý, mastek, škrob nebo trojsytný fosforečnan vápenatý.
Jinou důležitou vlastností pevné formy farmaceutické sloučeniny je rychlost rozpouštění ve vodném roztoku. Rychlost rozpouštění aktivní složky v žaludku může mít terapeutické důsledky, protože určuje horní hranici rychlosti, jakou se orálně aplikovaná aktivní složka dostane do krevního oběhu pacienta. Na rychlost rozpouštění se také • · bere zřetel při tvorbě sirupů, tinktur a jiných kapalných léků. Pevná forma sloučeniny může také ovlivnit její chování při lisování a stálost při skladování.
Tyto důležité fyzikální vlastnosti se ovlivňují konformací a orientací molekul v základní buňce, která určuje specifickou polymorfní formu látky. Llacer a kol. předpokládají, že různé spektroskopické vlastnosti různě připravených vzorků volné ondansetronové báze odpovídají dvěma rozdílným konfiguracím smethylenovým můstkem mezi kruhem 1,2,3,9-tetrahydrokarbazol-4-on a imidazolovým kruhem (Llacer, J.M., Gallardo,V., Parera, A., Ruiz, M.A.: Intern. J. Pharm. 177 (1999), 221-229).
Krystalická polymorfní forma sloučeniny může vykazovat rozdílné termální chování ve srovnání s amorfním materiálem nebo jinou polymorfní formou. Termální chování se měří v laboratoři takovými technikami, jako je kapilární měření bodu tání, termogravimetrická analýza (TGA) a diferenční rozkladnou kalorimetrií (DSC), a využívá se k odlišení některé polymorfní formy od ostatních. Některá polymorfní forma se může více lišit v spektroskopických vlastnostech, což je rozeznatelné práškovou RTG krystalografií, 13C NMR spektrometrií pevné fáze a IČ spektrometrií. Existuje mnoho různých technik, kterými lze potenciálně získat různé krystalické formy sloučeniny. Patří sem například krystalizace, vyluhování krystalů, sublimace a termální přeměna.
U.S. Patent č. 4 695 578, Příklad la, ukazuje přípravu ondansetronu alkylací 2-methylimidazolů 2,3,4,9-tetrahydroN,N,N,9-tetramethyl-4-oxo-lH-karbazol-3-methanaminium j odi dem. V tomto případě se ondansetron izoloval jako hydrochloridová sůl suspendováním reakčního produktu ve směsí absolutního ethanolu a etanolové HCl, zahříváním suspenze, filtrací k odstranění nečistot a srážením
• · • · · · • · · · , - · · · · * · · · · ·
- 4 - .·.····· ·· ** hydrochloridové sole suchým etherem.
V příkladu 10 patentu '578 se volná ondansetronová báze převedla na dihydrát hydrochloridové sole rozpuštěním volné báze ve směsi isopropanolu a vody a zpracováním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci za zvýšené teploty se ondansetron oddělil z roztoku přídavkem isopropanolu a ochlazením. Získal se dihydrát jako bílá krystalická látka rekrystalizaci ze směsi voda a isopropanol v poměru 6:10. Dihydrát ondansetron hydrochloridu získaný podle příkladu 10 patentu '578 se nazývá v tomto popisu Forma A. Práškový vzorek Formy A vykazuje podstatě stejný RTG difraktogram jako vzorek na obrázku 1.
US Patent č. 5 344 658 popisuje ondansetron s rozdělením velikostí jednotlivých částic a využití tohoto ondansetronu ve farmaceutickém složení. Velikost částic dihydrátu ondansetron hydrochloridu získaného krystalizaci z rozpouštědla se redukuje desolvatací, například zahříváním a vystavením desolvatováných krystalů vlhké atmosféře. Uvádí se, že soubor krystalů získaných tímto procesem redukce velikosti částic se skládá výhradně z krystalů menších než 250 mikronů a obsahuje 80 % a více krystalů pod 63 mikronů. Velikost krystalů se určila cyklonovou sítovou analýzou.
Podle patentu '658, dehydratovaný ondansetron hydrochlorid, který má stejné rozdělení velikosti částic jako rehydratovaný ondansetron, je také předmětem téhož vynálezu. Protože se v patentu '658 popisuje pouze jeden postup dehydratace ondansetron hydrochloridu, dehydrát je evidentně meziproduktem, který se rehydratuje procesem redukujícím velikost částic.
Na US Patenty č. 4 695 578 a 5 344 658 se tento vynález dále odkazuje.
Objev nových polymorfních forem farmaceuticky vhodné sloučeniny dává nové příležitosti ke zlepšení užitných • · • · vlastností farmaceutického produktu. To rozšiřuje výběr materiálů, které jsou preparativním odborníkům k dispozici pro nové návrhy, například formy dávkování léku s cíleným uvolňováním nebo jinými požadovanými vlastnostmi. Nyní se objevilo šest nových polymorfních forem a solvátů ondansetron hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Souhrn předkládaného vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je uvést nové formy ondansetron hydrochloridu a způsob jejich přípravy.
V souladu s tím předkládaný vynález uvádí nový monohydrát ondansetron hydrochloridu, který se připravuje buď z dihydrátu ondansetron hydochloridu nebo z volné ondansetronové báze podle metod tohoto vynálezu. Monohydrát se označuje jako hydrochloridová sůl Formy A díky podobnosti RTG difraktogramu s difraktogramem známého hydrátu ondansetron hydrochloridu.
Vynález dále přináší novou bezvodou formu ondansetron hydrochloridu, která se označuje Forma B. Forma B má vhodné charakteristiky velikosti částic a je pouze lehce hygroskopická. Forma B se připravuje z ondansetron hydrochloridu Formy A a z volné ondansetronové báze.
Další formy ondansetron hydrochloridu se označují jako Formy C, D, a H, a způsob jejich přípravy se také zahrnuje do vynálezu.
Ještě navíc, předkládaný vynález uvádí isopropanolaty a methanolaty ondansetron hydrochloridu a procesy jejich přípravy.
Bezvodé formy a hydráty ondansetron hydrochloridu
A O t—Λ • ·
- 6 v tomto vynálezu jsou vhodné k využití ve farmaceutických složeních vytvořených k prevenci pooperační nevolnosti a nevolností objevujících se během chemoterapie.
Podrobný popis vynálezu
Monohydrát ondansetron hydrochloridu
Jedním z aspektů tohoto vynálezu je monohydrát ondansetron hydrochloridu. Ukázalo se, že monohydrát tvoří tutéž stavební jednotku jako dihydrát hydrochloridu získaný postupem uvedeným v příkladu 10 US Patentu č. 4 695 578, který se zde označuje jako Forma A. Důkaz toho, že monohydrát přijímá a (nebo) udržuje krystalickou formu A (v závislosti na způsobu, jakým se připravuje), ukazuje RTG difraktogram získaný ze vzorku monohydrátu, který podrobně popisuje vzorek získaný ze vzorků dihydrátu Formy A. Je to jasný důkaz, že krystalické struktury jsou přibližně stejné. Ondansetron hydrochlorid Formy A se charakterizuje jasným difrakčním pásem při 23.3±0.2 ° 2Θ a dalšími difrakčními píky při 6.1, 12,4, 17.0, 18.3, 19.2, 20.3, 20,9, 24.1,
25.8, 28.1, 30.310.2 0 2Θ. RTG difraktogram vzorku Formy A monohydrátu je na obrázku 1. Ondansetron hydrochlorid Forma A izolovaný metodami tohoto vynálezu dává typicky dlouhé, ploché krystaly.
Ondansetron hydrochlorid Formy A existuje v mezistupních mezi monohydrátem a dihydrátem. Ondansetron hydrochlorid Formy A může krystalizovat za podmínek uvedených v tomto vynálezu s různým předpokládaným obsahem vody. Množství vody přítomné v kterékoliv z hydratovaných forem ondansetronu v tomto vynálezu se může stanovit běžnými měřeními, jako například Karl Fischerovou metodou.
Vystavením čerstvě připravených vzorků monohydrátu •<C /IavI
ondansetron hydrochloridu Formy A atmosféře s definovanou vlhkosti, jako s 60% relativní vlhkostí a vyšší, se obsah vody v krystalech rychle zvyšuje až do množství vody odpovídajícímu dihydrátu, okolo 10.0 %. Nárůst vody se obvykle objeví v průběhu několika hodin nebo nanejvýš přes noc. Snadná dehydratace dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A na nižší hydratované stavy a schopnost nižších hydrátů rehydratovat ve vlhku na dihydrát dokazuj i, že alespoň jedna z molekul vody v dihydrátu ondansetron hydrochloridu je labilní.
Po sušení dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A ve vakuové peci při 90 °C po dobu 12 hodin se monohydrát ondansetronu Formy A dehydratuje na v podstatě bezvodou formu s obsahem vody pod 1.3 %. Ondansetron Formy A s tak nízkým obsahem vody si také zachovává krystalickou strukturu ondansetron hydrochloridu Formy A, proto se charakterizuje RTG difrakcí ondansetron hydrochloridu Formy A. Vysoce dehydratovaný ondansetron hydrochlorid Formy A rehydratuj e při 50% až 60% relativní atmosférické vlhkosti a přechází na dihydrát ondansetron hydrochloridu (10.0 % vody).
Příprava monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A z dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A
Monohydrát ondansetron hydrochloridu Formy A se může připravit z dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. Dihydrát se se suspenduje nebo rozmíchá na kaši v kapalném médiu vodného roztoku ethanolu. Nejvhodnějšími kapalnými médii jsou směsi od 50 % ethanol/voda až po přibližně 96 % ethanol/voda. Mezi stupněm hydratace získané Formy A a podílem vody v kapalném médiu není přímá souvislost. Směsi vody a ethanolu spadající do oblasti, ze které vzniká Forma A s měřenými obsahy vody, odpovídají vypočtenému množství
Ifí /favl· Ηλρ) • · • « zahřívá k reflexní dehydratace, která vody monohydrátu ondansetron hydrochloridu 5.18 %, což je zřejmé například ze srovnání příkladů 14 al5 uvedených dále. Suspenze nebo kaše dihydrátu Formy A se s výhodou teplotě, aby se urychlila částečná se u těchto směsí ethanolu a vody vyskytuje. Monohydrát Formy A se snadno odděluje z kapalného média ochlazením a filtrací suspenze.
Proces se dále zobrazuje na příkladech 12 - 19.
Příklady 18 a 19 ukazují, že se monohydrát může získat také s použitím určitých bezvodých kapalných médií, konkrétně směsí ethanol/isopropanol a ethanol/toluen. Takové směsi však obecně vedou ke vzniku krystalického ondansetron hydrochloridu Formy A ve středním stupni hydratace mezi monohydrátem a dihydrátem, jak ukazují příklady 20 - 25.
Ondansetron hydrochlorid mající obsah vody mezi 6 a 9 %, mezistupeň mezi monohydrátem (5.18 %) q dihydrátem (9.85 %) se reprodukovatelně získá postupy uvedenými v příkladech 20 - 25.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy A z ondansetronové báze
K přípravě ondansetron hydrochloridu Formy A se použil známý proces, kdy se jako rozpouštědlo použily směsi voda a isopropanol a voda/isopropanol/kyselina octová a vznikala ondansetron hydrochloridové sůl z volné báze. Tyto systémy rozpouštědel vedou shodně ke krystalizací ondansetron hydrochloridu ve formě dihydrátu.
Předkládaný vynález přináší novou metodu přípravy ondansetron hydrochloridu Formy A z ondansetronové volné báze. V tomto novém postupu se volná báze suspenduje v absolutním ethanolu a mísí se s bezvodým HC1, který je v malém přebytku. HCl se může přidávat ve formě plynu nebo (text.doc)
• · • · rozpuuštěný v organickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol, toluen, methyl ethyl keton, isopropanol a jiné. Suspenze se nejprve zahřeje k efluxnímu bodu, aby se urychlilo rozpouštění volné báze a její konverze na HCl sůl. Dihydrát Formy A se jednoduše získá ochlazením roztoku, čímž se vyvolá krystalizace, a následným odfiltrováním rozpouštědla a veškerých nečistot. Proces se popisuje dále v příkladech 1-11.
Zjistili jsme také, že při použití chlorového rozpouštědla, jako je chloroform, libovolně smíšeného s vodou, jsme získali ondansetron hydrochlorid jako monohydrát, jak dále ukazují příklady 8-11.
Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B
Předkládaný vynález uvádí novou formu hydrochloridu označovanou jako bezvodý hydrochlorid Formy B, a metody přípravy ondansetron ondansetron bezvodého ondansetron hydrochlorid hydrochloridu Formy B. Bezvodý ondansetron Formy B se může připravit z ondansetron hydrochloridu Formy A nebo z ondansetronové báze.
Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B se charakterizuje silným pikem na RTG difraktogramu při 11.910.2 ° 29 a dalšími difrakčními píky při 10.5, 113.0,
13.5, 15.1, 20.9, 22.7, 24.0, 25.710.2 0 2Θ. RTG difraktogram vzorku Formy B ukazuje obr. 2. V našem případě bezvodý ondansetron hydrochlorid vypadal jako jemný prášek složený především z malých jehliček a tyčinek.
Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B podle tohoto vynálezu absorbuje do 2 % vlhkosti, jestliže se vystaví působení 60% relativní vlhkosti. Voda absorbovaná krystaly není shodná s krystalovou strukturou hydratované formy, kde tvoří hydrátovou vodu. Absence hydrátové vody v krystalové (text.doc) • · · · struktuře se monitoruje běžnými prostředky, jako například práškovou RTG. Při použití RTG práškové difrakce se absence hydrátové vody projeví absencí ondansetron hydrochloridu Formy A ve vzorku. Přítomnost Formy A se projevuje silným pikem při 12.3 ° 2Θ v difraktogramu příslušného vzorku.
Předkládaný vynález také přináší přípravu malých částic ondansetron hydrochloridu formy B, která má výhodu v tom, že nevyžaduje drahé a energeticky náročné spotřebitelské procesy, jako je masivní mletí nebo složitý proces dehydratace a rehydratace, aby se dosáhlo požadovaného snížení velikosti částic. Rozdělení velikosti částic ondansetron hydrochloridu Formy B, který se charakterizuje malými částicemi jehličkovito-tyčkovitého tvaru s maximální velikostí do 200 mikronů, typicky s průměrem d(0.9) do 140 mikronů, d(0.5) do 30 mikronů, d(0.1) do 2 mikronů. Převládá hodnota d(0.9) do 40 mikronů.
Příprava bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B z ondansetron hydrochloridu Formy A
Na základě metod tohoto vynálezu se bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B může připravit z ondansetron hydrochloridu Formy A jeho reakcí s bezvodým alkoholovým rozpouštědlem Ci - C4, jako je ethanol, isopropanol a 1butanol, nebo ketonickým rozpouštědlem, jako je aceton nebo methyl ethyl keton („MEK). Jestliže se uvažovaná metoda přípravy bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B provádí při laboratorní teplotě, je vhodnějším rozpouštědlem aceton, methyl ethyl keton, absolutní ethanol nebo směs isopropanolu a ethanolu (preferuje se také použití absolutního ethanolu ve směsi). V této souvislosti absolutní ethanol znamená ethanol, který neobsahuje víc než 0.5 % vody. Směs isopropanolu a ethanolu má především objemový poměr 40:65 (text.doc) • · · ···« · · «· isopropanolu k ethanolu. Jestliže se uvažovaná metoda přípravy bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B provádí při zvýšených teplotách, preferovaným rozpouštědlem je 1butanol a směs se zahřívá k refluxu.
Metoda uváděná v tomto vynálezu přináší překvapivý výsledek, že ondansetron hydrochlorid Formy A se může převést na bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B rozmícháním ondansetron hydrochloridu Formy A v absolutním ethanolu, nejlépe při laboratorní teplotě (to je asi 20 °C), což podporuje jednoduchou a rychlou přeměnu ondansetron hydrochloridu Formy A na bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B. Přeměna ondansetron hydrochloridu Formy A na bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B se dokončí v čase mezi několika hodinami do dvou dnů i více, v závislosti na různých parametrech, jako je velikost částic, relativní množství rozpouštědla, teplota. Úplná konverze zpravidla vyžaduje 24 až 48 hodin při laboratorní teplotě. Reakce by měla probíhat za sucha. Provedení reakce bud' v inertní atmosféře suchého dusíku nebo argonu, nebo v baňce spojené se sušící trubicí obsahující CaCl2, dává uspokojivé reakční podmínky.
Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B se může také připravit probubláváním plynného HCl roztokem ondansetronové báze v refluxním toluenu.
Příprava bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B z ondansetronové báze
Předkládaný vynález přináší také metodu přípravy bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B z volné ondansetronové báze. Podle této metody ondansetronová báze reaguje s bezvodým HCl v bezvodém organickém rozpouštědle. HCl se může použít v plynné formě nebo rozpuštěný v bezvodém (text.doc) • · · * • · · « • · ··
4· « * tf« ··»» » · ·««<* ··*· organickém rozpouštědle, jako jsou absolutní ethanol, toluen, methyl ethyl keton, isopropanol a další. Po ukončeni reakce se může bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B oddělit filtrací. Krystaly Formy B mají charakteristický jehličkovitý tvar.
Příprava bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B uvedeným postupem je možná v případě, že rozpouštědlo (ethanol) a roztok HCl/ethanol jsou bezvodé. Takže touto cestou se během reakce netvoří Forma A. Reakce může probíhat při laboratorní teplotě (lt) nebo v refluxu. Při laboratorní teplotě je reakce heterogenní a výsledkem je bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B s malým rozdělením velikosti částic. Jestliže se použije refluxní teplota, reakce je homogenní a může se dále ošetřit aktivním uhlím pro získání čistější soli. Po horké filtraci k odstranění uhlí se ondansetron hydrochlorid Formy B získá ochlazením filtrátu na laboratorní teplotu a oddělením sraženiny Formy B filtrací. Rozdělení velikosti částic se může snadno regulovat různými krystalizačními parametry, včetně regulace ochlazování.
Ondansetron. hydrochlorid Formy C
Předkládaný vynález uvádí nové formy ondansetron hydrochloridu označované jako ondansetron hydrochlorid Formy C a metody přípravy ondansetron hydrochloridu Formy C. Tato forma se charakterizuje na difraktogramu z RTG práškové analýzy silnými píky při 6.3, 24.4 ° 2Θ a dalšími typickými píky při 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 ° 2Θ. RTG difraktogram Formy C ukazuje obr. 3. Tato forma se může získat rozpuštěním ondansetron hydrochloridu Formy A v ethanolu při refluxní teplotě po přidání HCl (plynného nebo v roztoku) . Po ochlazení roztoku se sraženina filtruje a matečný roztok se (text.doc) • · • · ·· ·· · · • · · · • · · · · ···· ······ ·· ·· · · ·· odpařuje za sníženého tlaku. Ondansetron hydrochlorid Formy C vznikne jako pevná látka po odpaření. Ondansetron hydrochlorid Formy C je hygroskopický a může obsahovat do 10 % vody.
Ondansetron hydrochlorid Formy D
Předkládaný vynález uvádí nové formy ondansetron hydrochloridu označované jako ondansetron hydrochlorid Formy
D. Tato forma se může získat jako směs s ondansetron hydrochloridem Formy C. Ondansetron hydrochlorid Formy D se získá disperzí ondansetron hydrochloridu Formy A v asi 1 ml xylenu na 1 g Formy A, tavením disperzní směsi při teplotě nad 150 °C, nejlépe vyšší než 180 °C a vlitím taveniny do studeného alkoholu, nejlépe do 10 ml ethanolu na 1 g disperzní směsi. Alkohol může mít teplotu od nižší než laboratorní do laboratorní, preferuje se teplota kolem 10 °C.
Ondansetron hydrochlorid Formy D se charakterizuje RTG difrakčními píky při 8.3, 14.0, 14.8, 25.5 ° 2Θ.
Ondansetron hydrochlorid Formy E
Předkládaný vynález uvádí nové formy ondansetron hydrochloridu označované jako ondansetron hydrochlorid Formy E a metody přípravy ondansetron hydrochloridu Formy E.
Ondansetron hydrochlorid Formy E se charakterizuje na difraktogramu z RTG práškové analýzy silným pikem při 7.4 0 2Θ a dalšími typickými píky při 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, 17.0, 20.1, 20.8, 24.5, 26.2, 27.2 ° 2Θ. RTG difraktogram Formy C ukazuje obr. 4. Ondansetron hydrochlorid Formy E obsahuje 1.8 - 2.0 % vody, jak se změřilo Karl Fisherovou metodou. To odpovídá stechiometrickému poměru 1/3 molekuly vody na molekulu (text.doc) • · • · • · • · • · · · ondansetron hydrochloridu (teoretická hodnota: 1.8 %) . Překvapivě se zjistilo, že zpracováním ondansetron hydrochloridu Formy A v isopropanolu vzniká ondansetron hydrochlorid Formy E. Ondansetron hydrochlorid, především dihydrát Formy A reaguje v isopropanolu při laboratorní teplotě nebo při refluxní teplotě za vzniku ondansetron hydrochloridu Formy E.
Ukázalo se, že ondansetron hydrochlorid Formy E získaný úpravou ondansetron hydrochloridu Formy A v isopropanolu obsahuje 8 - 10 % nebo 14 % isopropanolu. Typická TGA křivka ondansetron hydrochloridu Formy E (obr. 5) ukazuje hmotnostní úbytek asi 2 % při 12 0 °C a prudký hmotnostní úbytek 9 nebo 14 % při 150 °C. Podle stechiometrických výpočtů ondansetron hydrochlorid Formy E může existovat jako monosolvat isopropanolu nebo jako hemisolvat isopropanolu (předpokládané stechiometrické množství isopropanol hemisolvatu je 8.4 %, u isopropanol monosolvatu je to 15,4 %. Ukázalo se také, že propanolat ondansetron hydrochloridu Formy E vystavený 60% relativní vlhkosti po dobu jednoho týdne obsahuje do 10 % vody a nedochází ke změnám jeho krystalové struktury.
Ondansetron hydrochlorid Formy H
Předkládaný vynález uvádí nové formy ondansetron hydrochloridu označované jako ondansetron hydrochlorid Formy H a metody přípravy ondansetron hydrochloridu Formy H. V souladu s metodami tohoto vynálezu ondansetron hydrochlorid Formy H se získá rozpuštěním ondansetronové báze v ethanolu, nejlépe v absolutním ethanolu, přidáním roztoku ethanol/kyselina chlorovodíková v množství odpovídajícím 1.5 stechiometrického množství HCl a srážením ondansetron hydrochloridu Formy H přídavkem t-butyl methyletheru nebo diethyletheru (preferuje se bezvodý a (text.doc) • · • · · ·
- 15 - ···· ···· ·· ·· ·· · čerstvě nadestilovaný) pro snažší tvorbu sraženiny (1 g/ 86 ml) . Roztok ondansetronové báze v absolutním ethanolu se zahřívá nad laboratorní teplotu, nejlépe na teplotu asi 45 °C. Ondansetron hydrochlorid Formy H se může získat také ve směsi s bezvodým ondansetron hydrochloridem Formy B, jestliže- se jako rozpouštědlo použije ethylether. Ondansetron hydrochlorid Formy H obsahoval asi 20% vody.
Ondansetron hydrochlorid Formy H se charakterizuje specifickými píky na RTG difraktogramu při 7.6, 14.0, 14.8, 24.7, 25.6 ° 2Θ. RTG difraktogram vzorku Formy H ukazuje obr. 6.
Ondansetron hydrochlorid Formy I
Předkládaný vynález uvádí nové formy ondansetron hydrochloridu označované jako ondansetron hydrochlorid Formy I a metody přípravy ondansetron hydrochloridu Formy I. Ondansetron hydrochlorid, buď Forma A nebo bezvodý, se nechá v parách methanolu po dobu několika dnů až dvou týdnů za vzniku ondansetron hydrochloridu Formy I. K dosažení maximální konverze vzorku na Formu I je třeba doby dvou týdnů. Ondansetron hydrochlorid Formy I obsahuje 3.1 % vody, jak se změřilo Karl Fisherovou metodou. To je stechiometrické množství odpovídající 1/2 molekuly vody na molekulu ondansetron hydrochloridu (teoretické množství: 2.5 %). Ondansetron hydrochlorid Formy I obsahuje do 10 % methanolu, což zhruba odpovídá stechiometrickému množství monomethanolatu okolo 9 %.
Ondansetron hydrochlorid Formy I se charakterizuje silným RTG pikem při 24.9 0 2Θ a dalšími píky při 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1,11.6,13.8, 16.1, 16.9, 17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6, 27.4, 27.9±0.2 ° 2Θ. RTG difraktogram vzorku Formy I ukazuje obr. 7. Typická křivka termogravimetrické analýzy (obr. 8) ukazuje hmotnostní (text.doc) • · • · • · · · ···· úbytek okolo 10 % v oblasti laboratorní teploty až přibližně 130 °C.
V souladu s předkládaným vynálezem, uvedené nové formy se mohou připravovat jako farmaceutická složení vhodná k léčbě různých stavů, včetně prevence nevolnosti a zvracení doprovázejících některé chemoterapeutické léčby rakoviny, radioterapii a postoperativní nevolnost a (nebo) zvracení. Taková složení obsahují jednu z nových forem ondansetronu hydrochloridu s farmaceuticky vhodnými nosiči a (nebo) mastovými základy známými v odborných kruzích.
Především se tato složení připravují jako léky k orální nebo intravenózní aplikaci. Vhodné formy pro orální aplikaci zahrnují prášky, lisované nebo potahované tablety, dražé, sáčky, tvrdé nebo želatinové kapsle, podjazykové tablety, sirupy a suspenze. Odborníkům je jasné, že dávkování se mění podle indikace, věku pacienta atd., obecně polymorfní a hydratované formy ondansetron hydrochloridu uvedené v tomto vynálezu se podávají v denních dávkách přibližně od 8 do 32 mg na den, nejlépe od 8 do 24 mg na den. Navíc, nové formy ondansetron hydrochloridu podle předkládaného vynálezu se mohou podávat jako farmaceutické preparáty obsahující od přibližně 4 mg do 32 mg na tabletu. Především se používají nové formy ondansetron hydrochloridu ve farmaceutických preparátech obsahujících 4 mg, 8 mg nebo 24 mg na tabletu. Mimo jiné nové formy ondansetron hydrochloridu podle tohoto vynálezu se mohou podávat jako orální roztoky obsahující nové formy ondansetron hydrochloridu v množství 4 mg ondansetronu na 5 ml.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím (text.doc) ···· ··«· konkrétních příkladů provedení znázorněných na výkresech, které představují:
| Obr. | 1 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy A. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 2 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy B. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 3 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy C. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 4 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy E. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 5 | je průběh termogravimetrické hydrochloridu Formy E. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 6 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy H. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 7 | je difraktogram RTG práškové hydrochloridu Formy I. | analýzy | ondansetron |
| Obr. | 8 | je průběh termogravimetrické hydrochloridu Formy I. | analýzy | ondansetron |
Příklady provedení vynálezu
Záznamy RTG difrakční analýzy se získaly známými metodami za použití práškového RTG difraktometru Philips, generátoru Philips TW1830, goniometru model PW3020, MPD Control PW37100, Cu Ka záření, proporcionální čítač, rychlost skenu 2° za minutu.
Rozdělení velikosti částic se provádělo známými metodami laserovou difrakcí; použil se Malvern Laser Diffraction Mastersizer S vybavený maloobjemovou kolonou 50 - 80 ml jako průtočnou. Vzorky se rozptýlily za použití tekutého silikonu F-10 jako ředidla tak, že se přidalo malé (text.doc) • · · · ···· ···· množství vzorku k 5 ml ředidla ve skleněné nádobě. Suspenze se vířivě míchala 5 sekund a pak se nechala pod ultrazvukem 2,5 min v otevřené nádobě, aby se rozbily pevné shluky. Suspenze se přidávala po kapkách do průtočné kolony naplněné ředidlem, dokud se nedosáhlo požadovaného zastínění (15-28 %). Měření se zahájilo po minutové recirkulaci při rychlosti pumpy přibližně 1700 - 1800 ot/min.
Je známé, že experimentální úpravy typu ultrazvuku, vířivky a jiných disperzních metod se využívají k rozptýlení částic a rozrušení shluků vznikajících slepením částic během sušení, například za účelem provést přesné rozdělení velikosti primárních částic. Z tohoto důvodu se použité experimentální metody mohou lišit v závislosti na vzhledu primárního vzorku a přítomnosti shluků v něm.
Příprava ondansetronu Formy A s rozdílnými stupni hydratáce z ondansetronová báze
Příklad 1: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.103 mol) se suspendovala v 40 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil, teplotě se přidal
Po 20 min míchání při refluxní ethanolový roztok obsahující 1.1 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min a pak se pomalu ochladila na 0 °C. Po míchání 1 hodinu při 0 °C se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 90 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 10 %.
Příklad 2: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.103 mol) se suspendovala ve 12 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil. Po 20 min míchání při refluxní (text.doc) • · teplotě se přidal ethanolový roztok obsahující 1.1 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min a pak se pomalu ochladila na 0 °C. Po míchání 1 hodinu při 0 °C se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 536 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 8.1 %.
Příklad 3 : Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.10'3 mol) se suspendovala ve 16 ml směsi ethanolu a isopropanolu 1:1 při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil. Po 20 min míchání při refluxní teplotě se přidal ethanolový roztok obsahující 1.1 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min. Odpařením rozpouštědla se získal dihydrát ondansetron hydrochloridu Formy A.
Příklad 4: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.10* mol) se suspendovala ve 40 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil, teplotě se přidal
Po 20 min míchání při refluxní ethanolový roztok obsahující 1.5 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min a pak se pomalu ochladila na 0 °C. Po míchání 1 hodinu při 0 °C se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 320 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 8.1 %.
Příklad 5: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.10 mol) se suspendovala ve 14 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil teplotě se přidal
Po 20 min míchání při refluxní ethanolový roztok obsahující 1.5 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při (text.doc) • · • · · · • · · · stávající teplotě dalších 10 min. Odpařením rozpouštědla se získalo 280 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 9.3
o.
o .
Příklad 6: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.10'3 mol) se suspendovala ve 12 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Do baňky se přidala 4 angstromová molekulová síta. Suspenze se pak zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil. Po 20 min míchání při refluxní teplotě se přidal ethanolový roztok obsahující 1.5 rovnovážného množství HCl. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min, a pak se pomalu ochladila na 0 °C. Po míchání 1 hodinu při 0 °C se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 2 96 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 9.5 %.
Příklad 7: Ondansetronová báze (400 mg, 1.36.103 mol) se suspendovala ve 20 ml absolutního ethanolu při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu, aby se ondansetron rozpustil. Po 20 min míchání při refluxní teplotě se přidal roztok obsahující 1.1 rovnovážného množství HCl v isopropanolu. Reakční směs se míchala při stávající teplotě dalších 10 min a pak se pomalu ochladila na 0 °C. Po míchání 1 hodinu při 0 °C se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 290 mg ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 9.5 %.
Příklad 8: Ondansetronová báze (2.5 g, 8.5.10’3 mol) se rozpustila v 87.5 ml chloroformu při laboratorní teplotě. Pak se roztok probublával po 20 min 1.1 rovnovážného množství plynného HCl Reakční směs se míchala při (text.doc) « · « · • · · · · <
- 21 laboratorní teplotě dalších 30 min. Pevná fáze se vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 2.8 g ondansetron hydrochloridu Forma A. KF = 5.4 %.
Příklad 9: Ondansetronová báze (2.5 g, 8.5.10’3 mol) se při laboratorní teplotě. 20 min 1.1 rovnovážného směs se míchala při rozpustila v 80 ml chloroformu Pak se roztok probublával po množství plynného HCl Reakčni laboratorní teplotě dalších 30 min. Pevná fáze se vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 2.5 g ondansetron hydrochloridu Formy A.
Příklad 10: Ondansetronová báze (5 g, 17.06.10‘3 mol) se rozpustila v 175 ml chloroformu při laboratorní teplotě. Pak se roztok probublával po 15 min HCl a do reakčni směsi se pomalu přidalo 0.6 rovnovážného množství HCl. Reakčni směs se míchala při laboratorní teplotě dalších 3 hod. Pak se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku 6.3 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 8.4 %.
Příklad 11: Ondansetronová báze (5 g, 17.06.10’3 mol) se suspendovala ve směsi H2O/CHC13 v obj . poměru 14 0/2 0 při laboratorní teplotě. Suspenze se zahřívala do refluxu a pak se přidalo 1.1 rovnovážného množství 1 M roztoku HCl vstřikovací pumpou rychlostí 1 ml/min. Reakčni směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 3 0 min a pak se pomalu ochladila na 5 °C. Část sraženiny, která vznikla během chlazení, se vakuově zfiltrovala a sušila se vakuově při 50 °C za vzniku bílé pevné látky. Matečný roztok se nechal stát přes noc pří laboratorní teplotě za vzniku další sraženiny (1.7 g), která se vakuově zfiltrovala a vysušila. Obě frakce dávali ondansetron hydrochlorid Formy A.
1fi (tfixt riocl • · • · · · • · * · · ·
Příprava monohydrátu ondansetronu Formy A z dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A
Příklad 12: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (5 g) v 70 ml 96% vodného roztoku EtOH se zahříval do refluxní teploty po dobu 22 hodin. Reakční směs se pak nechala vychladnout na laboratorní teplotu, a pak se ochladila k O °C. Vysrážená pevná fáze se zfiltrovala a sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 3.5 g monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 5.2 %.
Příklad 13: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (5 g) v 70 ml 90% vodného roztoku EtOH se zahříval do refluxní teploty po dobu 22 hodin. Reakční směs se pak nechala vychladnout na laboratorní teplotu, a pak se ochladila k O °C. Vysrážená pevná fáze se zfiltrovala a sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 4.0 g monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 5.0 %.
Příklad 14: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (5 g)
| se suspendoval v 70 | ml | 90% vodného | roztoku | EtOH | při | |
| laboratorní teplotě | po | dobu 2 2 | hodin | Pevná | fáze | se |
| zfiltrovala a sušila | při | 65 °C po | dobu | 20 hodin | za vzniku |
3.5 g monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 5.2 %.
Příklad 15: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (5 g) se suspendoval v 70 ml 50% vodného roztoku EtOH při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. K vysrážení ondansetron hydrochloridu se přidal methylethylketon (100 ml) . Směs se ochladila k 0 °C a sraženina se zfiltrovala a sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 0.4 g (text.doc) • · • ·
- 23 monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 5.2 %.
Příklad 16: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (5 g)
| se suspendoval | v 70 | ml | 50% | vodného | roztoku | EtOH | při |
| laboratorní teplotě | po | dobu | 22 | hodin | Pevná | fáze | se |
| zfiltrovala a | sušila | při | 65 °C | PO | dobu | 20 hodin | za vzniku |
0.4 g monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF =
5.7 %.
Část sloučeniny se oddělila z matečného roztoku přidáním 125 ml MEK pro vysrážení a vakuovou filtrací. Pevná fáze se pak sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 1.7 g monohydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 5.4 %.
Příklad 17: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Formy A (5 g) se suspendoval v 70 ml 96% vodného roztoku EtOH při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Pevná fáze se zfiltrovala a sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku
3.8 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 6.1 %.
Příklad 18: Suspenze 5 g dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A ve směsi EtOH/IPA (40 ml/65 ml) se nechala pod ultrazvukem 2 min, při 50% amplitudě a energii 3.5 kJ. Pak se bílá pevná látka zfiltrovala za použití 8 mm filtračního papíru a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 2.7 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 4.8 %.
Příklad 19: Baňka 250 ml se naplnila suspenzí dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A (5 g) ve směsi EtOH/toluen (110 ml/50 ml) . Baňka se doplnila destilační aparaturou. 45 ml rozpouštědla se oddestilovalo při atmosférickém tlaku tak, aby se získal čistý roztok. Reakční směs se pak nechala přes 1 hodinu chladnout na teplotu 10 °C. Sraženina se • · *· ·· ·· ·· ♦ ··· ···· · « · • · ···· ·· · • ·«······· · • · · · · · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· vakuově zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 16 hodin za vzniku 3.7 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 6.1 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy A s obsahem vody mezi 6 a 9 %
Příklad 20: Suspenze 5 g dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A v 90% vodném roztoku EtOH (70 ml) se nechala pod ultrazvukem 2 min, při 50% amplitudě a energii 3.5 kJ. Pak se bílá pevná látka zfiltrovala za použití filtračního papíru s velikostí pórů 8 mikronů a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 2.7 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 6.6 %.
Příklad 21: Suspenze 5 g dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A ve směsi EtOH/lPA (65 ml/40 ml) se nechala pod ultrazvukem 2 min, při 50% amplitudě a energii 3.5 kJ. Pak se bílá pevná látka zfiltrovala za použití filtračního papíru s velikostí pórů 8 mikronů a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 3.6 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 6.7 %.
Příklad 22: Suspenze 5 g dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A v toluenu (100 ml) se zahřívala na 100 °C po dobu 17 hodin. Reakční směs se pak ochladila k 0 °C. Pak se bílá pevná látka vakuově zfiltrovala sušila ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 16 hodin za vzniku 4.0 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 7.8 %.
Příklad 23: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Formy A (5 g) ve směsi absolutní ethanol/toluen (45 ml/20 ml) se zahříval (text.doc) • · 4« ·· ·· ·· • ♦ · · • · «··· · · • · · · · · ··«· ·······« ·· · · ·· «· do refluxní teploty po dobu několika hodin. Po míchání reakční směsi přes noc při laboratorní teplotě se pevná fáze vakuově zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 16 hodin za vzniku 4.0 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 7.8 %.
Příklad 24: Dihydrát ondansetron hydrochloridu Forma A (2.1 g) ve směsi EtOH/toluen (45 ml/20 ml) se zahříval do refluxní teploty po dobu několika hodin. Pak se 25 ml rozpouštědla oddestilovalo při atmosférickém tlaku. Reakční směs se pak nechala přes 3 hodiny chladnout na teplotu 10 °C. Bílá sraženina se vakuově zfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 5 hodin za vzniku 1.4 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 8.8 %.
Příklad 25: Suspenze 5 g dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A v absolutním ethanolu (70 ml) se nechala pod ultrazvukem 2 min, při 50% amplitudě a energii 3.5 kJ. Pak se bílá pevná látka zfiltrovala za použití filtračního papíru s velikostí pórů 3 mikrony a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 3.3 g ondansetron hydrochloridu Formy A. KF = 9.3 %.
Příprava bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B
Příklad 26: Do baňky vybavené sušící trubicí s CaCl2 se dalo 5.0 g ondansetron hydrochloridu Formy A a směs IPA/EtOH (40 ml/65 ml) . Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Po filtraci se pevná fáze sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 4.0 g bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B. KF = 0.6 %.
Příklad 27: Do baňky vybavené sušící trubicí s CaCl2 se dalo (text.doc) • · • · · ·
• ···· ···· **··· · · ·· · · «·
5.0 g ondansetron hydrochloridu Formy A a absolutní EtOH (70 ml) . Směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Po filtraci se získaná pevná fáze sušila při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 3.7 g ondansetronu Formy B, HCl. KF = 0.4 %.
Příklad 28: Do tříhrdlé baňky vybavené chladičem, teploměrem a trubicí s CaCl2 se dala ondansetronová báze (2.0 g) a 280 ml toluenu. Směz se zahřívala do refluxní teploty a vznikl čirý roztok. Roztokem probublával plynný HCl až do dosažení pH □ 1. Reakční směs se držela na refluxní teplotě ještě další hodinu, a pak se ochladila na laboratorní teplotu. Získaná sraženina se zfíltrovala a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 1.7 g ondansetronu Formy B, HCl. KF = 1.6 %.
Příklad 29: Ondansetronová báze (2.0 g, 6.8.103 mol) se suspendovala v MEK (220 ml) po dobu 30 minut, až se úplně rozpustila. Pak do roztoku probublával plynný HCl až do dosažení pH 1. Reakční směs se držela na refluxní teplotě ještě další hodinu, pak se ochladila na laboratorní teplotu, vakuově se zfíltrovala a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin. Získaná bílá pevná látka se smíchala s absolutním ethanolem (70 ml) při laboratorní teplotě a nechala se stát 22 hodin za použití trubice s CaCl2. reakční směs se pak vakuově filtrovala a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 1.9 g bezvodého ondansetronu hydrochloridu Formy B.
Příklad 3 0: Ondansetronová báze (3.0 g, 10.2.10‘3 mol) se suspendovala v MEK (330 ml) po dobu 15 minut, až se úplně rozpustila. Pak se přidal ethanolový roztok HCl (1.5 rovnovážného množství). Reakční směs se držela na refluxní teplotě ještě 30 minut, pak se ochladila na laboratorní
1fi ítfixt.docl • · • · · · • · · · · · ··· ········ · · · · ·· · · teplotu, vakuově se zfiltrovala a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin. Získaná bílá pevná látka se smíchala se 105 ml směsi abs EtOH/IPA (65/40 ml) při laboratorní teplotě a nechala se stát 22 hodin za použití trubice s CaCl2. reakční směs se pak vakuově filtrovala a sušila se při 65 °C po dobu 20 hodin za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetronu hydrochloridu Formy B.
Příklad 31: Ondansetronová báze (5.0 g, 17.0.10’3 mol) se suspendovala v 250 ml absolutního ethanolu. Pak se přidal ethanolový roztok HCl (1.5 stechiometrického množství). Rekční směs se zahřála na 45 °C minut, aby vznikl čirý roztok. Pak se rekční směs nechala zchladnout na laboratorní teplotu apřidal se suchý ether (43 0 ml) , aby se vysrážela pevná látka. Sraženina se vakuově zfiltrovala a sušila v sušárně při 65 °C po dobu 24 hodin za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetronu hydrochloridu Formy B. KF = 1.7 %.
Příklad 32: Ondansetronová báze (5 g, 17.0.10'3 mol) se suspendovala v 250 ml absolutního ethanolu. Pak se přidal ethanolový roztok HCl (1.5 stechiometrického množství). Ethanolová roztok se připravil probubláváním plynného HCl do absolutního ethanolu za sucha. Reakční směs se zahřála (45 °C) do vzniku čirého roztoku, který se filtroval za horka. Do filtrátu se při laboratorní teplotě přidal bezvodý ether (430 ml) , aby se vytvořila sraženina. Sraženina se vakuově zfiltrovala a sušila se v sušárně při 65 °C po dobu 18 hodin za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetron hydrochloridu Formy B. KF = 1.0 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy C
Příklad 33: Ondansetronová báze (1.5 g, 5.11.10’3 mol) se rozpustila v absolutním ethanolu (150 ml) čerstvě (text.doc) • · ·· ·· ·· ·a • · · · ·«·· « · · * · ···· ···
2ο ·· ········
O “ ···· ···· ·· ·« · f> ·· destilovaném při refluxní teplotě. Pak se přidal ethanolový roztok HCl (1.1 stechiometrického množství) při refluxní teplotě. Reakční směs se míchala 20 minut a nechala se pomalu chladnout k laboratorní teplotě. Při laboratorní teplotě se objevila velmi silná sraženina. Směs se pak vakuově filtrovala za vzniku 536 mg bílé pevné látky. Ethanolová fáze se odpařila za sníženého tlaku za vzniku 824 mg ondansetron hydrochloridu Formy C. KF = 9.9 %.
Příklad 34: Ondansetronová báze (5 g, 17.0.10'3 mol) se suspendovala v absolutním ethanolu (150 ml) čerstvě destilovaném s 10 g 4 Á molekulových sít. Reakční směs se zahřívala na 80 °C, dokud se výchozí materiál zcela nerozpustil. Pak se po kapkách přidal ethanolový roztok HCl (1.5 stechiometrického množství) a při této teplotě se reakční směs míchala 15 minut. Reakční směs se pak nechala pomalu zchladit na laboratorní teplotu, a následně k 0 °C, aby se dokončilo srážení. Směs obsahující pevnou fázi se pak vakuově filtrovala a třikrát promývala IPA (3 x 10 ml) za vzniku 3.07 g bílé pevné látky. Ethanolová směs se nechala přes noc při 4 °C a pak se filtrovala za sníženého tlaku za vzniku 600 mg pevné látky. Matečný roztok této frakce se pak odpařoval za sníženého tlaku za vzniku 1 g ondansetron hydrochloridu Formy C. KF = 9.9 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy D
Příklad 35: Ondansetron hydrochlorid Formy A (5 g, 17.0.10-3 mol) se suspendoval v xylenu (5 ml) . Suspenze se zahřívala nad 180 °C, až se ondansetron hydrochlorid roztál. Pak se tavenina pomalu převedla do roztoku absolutního ethanolu (50 ml) při -10 °C. Výsledná pevná látka se míchala v absolutním ethanolu po 3 0 minut při -10 °C, a pak se gravitačně zfiltrovala. Pevná látka se sušila v sušárně při (text.doc)
- 29 • · · · * > ¥ 1 ·* i a • » °C 18 hodin za vzniku 1.31 ondansetron hydrochloridu Formy D. KF = 3.84 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy E
Příklad 36: Ondansetron hydrochlorid Formy A (5 g, 13.6.10 mol) se rozmělnil v IPA (70 ml) a nechal se stát při laboratorní teplotě přes noc. Bílá pevná látka se pak vakuově zfiltrovala a sušila se v sušárně při 65 °C po dobu 24 hodin za vzniku 4.9 g ondansetron hydrochloridu Formy E ve formě bílé pevné látky. KF = 1.8 %.
Příklad 37: Ondansetron hydrochlorid Formy A (5 g, 13.6.103 mol) se rozmělnil v IPA (40 ml) a nechal se při refluxní teplotě ' přes noc. Bílá pevná látka se pak vakuově zfiltrovala a sušila se v sušárně při 65 °C po dobu 24 hodin za vzniku 5 g ondansetron hydrochloridu Formy E ve formě bílé pevné látky. KF = 2.1 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy H
Příklad 38: Ondansetronová báze (5 g, 17.0.10'3 mol) se suspendovala v 250 ml ethanolový roztok HCl absolutního EtOH. Pak se přidal (1.5 stechiometríckého množství). Reakční směs se zahřála (45 °C) do vzniku čirého roztoku, který se filtroval za horka. Do filtrátu se přidal tercbutyl methylether (200 ml) k deponování pevné fáze.
Sraženina se pak vakuově zfiltrovala a sušila se v sušárně při 65 °C po dobu 24 hodin za vzniku 0.4 g ondansetron hydrochloridu Formy H. KF = 1.7 %.
Příprava ondansetron hydrochloridu Formy I
Příklad 39: Ondansetron hydrochlorid Formy I se připravil (text.doc) ♦ · · » 4 4
| - 30 - | ·· 44 « 4 • 4 • · «··· ·4·* | 4» 4* 4· 4444 4 4 4 4 « < 4 • >4 4 4 44 4 44 44 «4 44 | ||
| působením | hydrátováného | nebo | bezvodého | ondansetron |
| hydrochloridu v parách methanolu po tři | týdny při | |||
| laboratorní | teplotě. Postup | byl | následuj ící: | 100 - 200 mg |
vzorek ondansetron hydrochloridu Formy A nebo bezvodého ondansetron hydrochloridu se nechal v 10 ml otevřené skleněné lahvičce. Otevřená lahvička se umístila do větší lahve obsahující několik ml methanolu. Větší láhev se uzavřela, aby se vytvořila nasycená atmosféra. Po následujících dvou týdnech se výsledná pevná látka analyzovala RTG práškovou difrakcí bez další úpravy, a nalezl se ondansetron hydrochlorid Formy I.
Příprava bezvodého ondansetronu Formy B z ondansetronové báze
Příklad 40: Ondansetronové báze (10 mmol, stechiometrické množství), 250 ml absolutního ethanolu a 8.4 ml 23.3% HCl v ethanolu (51.2 mmol, 1.5 stechiometrického množství) se převedlo do 500 ml baňky vybavené trubicí s CaCl2 a mechanickým míchadlem. Směs se míchala při laboratorní teplotě 66 hodin. Pevná fáze se pak zfiltrovala, promyla absolutním ethanolem (2 x 20 ml) a sušila se při 65 °C po 20 hodin za vzniku 8.7 g (77%) ondansetron hydrochloridu Formy B; KF = 0.66 %.
Příklad 41: Ondansetronové báze (10 g, 34.1 mmol, stechiometrické množství), 250 ml absolutního ethanolu a 8.4 ml 23.3% HCl v ethanolu (51.2 mmol, 1.5 stechiometrického množství) se převedlo do 500 ml baňky vybavené trubicí s CaCl2, mechanickým míchadlem a chladičem. Směs se zahřívala k refluxního bodu po dobu asi 3 0 minut, aby se získal čirý roztok. Reakční směs se pak ochlazovala na laboratorní teplotu a během této doby se tvořila sraženina.
(text.doc) ·· *0 • 0 0 0 « 0 • 0 • * «••0 »000 ·· *· «· ·· • · · · * · • · ·4 « « • · · · · · · ·· ·» ·
Reakční směs se pak míchala dalších 45 hodin. Pevná fáze se pak zfiltrovala, promyla absolutním ethanolem (2 x 20 ml) a sušila se při 65 °C po 20 hodin za vzniku 8.5 g (76%) ondansetron hydrochloridu Formy B; KF = 0.34 %.
(text.doc)
Claims (86)
1. Monohydrát ondansetron hydrochloridu vyznačující se tím, že je monohydrát ondansetron hydrochloridu.
2. Monohydrát ondansetron hydrochloridu vyznačující se tím, že obsahuje asi 5 % vody.
3. Monohydrát ondansetron hydrochloridu podle nároku 1 vyznačující se tím, že zázmam RTG práškové analýzy vykazuje silný pík při 23.3+2 2Θ.
4. Monohydrát ondansetron hydrochloridu podle nároku 3
5. Způsob přípravy monohydrátu ondansetron hydrochloridu podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
a) kontakt krystalů dihydrátu ondansetron hydrochloridu s přibližně 4% až 50% směsí vody v ethanolu,
b) seperaci směsi voda-ethanol a
c) obnovení krystalů ve formě monohydrátu ondansetron hydrochloridu.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že kontakt probíhá při refluxní teplotě směsi ethanoi-voda.
7. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že dihydrát a monohydrát se označují Forma A, což vyjadřuje, že « · jejich krystalová struktura je stejná.
8. Způsob přípravy dihydrátu ondansetron hydrochloridu Formy A vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
a) poskytnutí krystalů monohydrátu ondansetron hydrochloridu podle nároku 1,
b) hydrataci krystalů na vzduchu při relativní vlhkosti 50 % a výše a
c) sebrání hydratovaných krystalů obsahujících asi 10 % krystalizačni vody.
9. Ondansetron hydrochlorid Forma A 1 vyznačující se tím, že obsahuje mezi asi 5 a 10 % vody.
10. Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu Formy A podle nároku 9 vyznačuj ící se tím, že obsahuje kroky:
a) oddělení volného ondansetronu v kapalném médiu vybraném ze skupiny obsahující absolutní ethanol, směs ethanolu a isopropanolu a chloroform,
b) rozpuštěni volného ondansetronu přídavkem bezvodé HCl do suspenze,
c) krystalizaci ondansetron hydrochloridu z kapalného média, a
d) separaci krystalů z kapalného média.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že kapalné médium je absolutní ethanol.
12. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že HCl se přidává v ekvivalentním množství 1+0.1 vzhledem k volnému ondansetronu.
16 ftext.doc) • · · · • * · · · · · · · • · ···· ···· ········ · · r · · · ··
13 .
Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, HCl se přidává jako plyn.
14 .
Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, HCl se přidává v roztoku v inertním rozpouštědle.
15 .
že bezvodý že bezvodý organickém
Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že ethanol se zahřívá, aby se urychlilo rozpouštění volného ondansetronu.
16.
Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu Formy A podle nároku 9 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
a) dehydrataci krystalů dihydrátu ondansetron hydrochloridu kontaktem s kapalným médiem vybraným ze skupiny zahrnující ethanol, směsi ethanolu a vody, toluen a směsi ethanolu a toluenu,
b) oddělení kapalného média od krystalů a
c) sběr krystalů.
17 .
18 .
Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že krystaly se mechanicky míchají během dehydratace.
Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že mechanické míchání je ultrazvukové.
19 .
20 .
Bezvodý ondansetron hydrochlorid vyznačující se tím, že je bezvodý ondansetron hydrochlorid.
Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačující se tím, že je bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B.
16 ftext.doc)
Φ φ · · · ·«··««»» ··
21. Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje píky při 10.5, 11.9, 13.0, 13.5 a 15.1±0.2 2Θ.
22. Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje píky při 10.5, 11.9, 13.0, 13.5 a 15.1, 20.9, 22.7, 24.0 a 25.7±0.2
2Θ.
23. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 a farmaceuticky vhodný nosič.
24. Způsob léčby nevolnosti a (nebo) zvracení vyznačující se tím, že probíhá se složením podle nároku 23.
25. Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu podle kteréhokoliv z nároků 19 až 22 vyznačující se tím, že se ondansetron hydrochlorid zpracovává s bezvodým alkoholem.
Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, rozpouštědlo je absolutní ethanol.
v ze
27. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem je Forma A.
28. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že zpracování probíhá při asi 20 °C.
29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že
• · • · • · ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem je Forma A.
30. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že alkohol je ethanol, isopropanol, 1-butanol nebo jejich směs.
31. Způsob podle nároku 3 0 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem je Forma A.
32. Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu podle kteréhokoliv z nároků 19 až 22 vyznačující se tím, že se ondansetron zpracovává HCI v bezvodém organickém rozpouštědle.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je absolutní ethanol.
34. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem je Forma A.
35. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je keton.
36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem j e Forma A.
37. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že zpracování probíhá při asi 20 °C.
38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid zpracovaný bezvodým alkoholem
16 ftext.doc) • · je Forma A.
39. Ondansetron hydrochlorid Forma B vyznačující se tím, že velikost částic je pod přibližně 300 mikronů.
40. Farmaceutické složeni vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid Formy B podle nároku 39 a farmaceuticky vhodný nosič.
41. Ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačující se tím, že velikost částic je pod přibližně 200 mikronů.
42. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid Formy B podle nároku 41 a farmaceuticky vhodný nosič.
43. Ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačuj ící se tím, že velikost částic je pod přibližně 40 mikronů.
44. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid Formy B podle nároku 43 a farmaceuticky vhodný nosič.
45. Bezvodý ondansetron hydrochlorid Formy B vyznačující se tím, že obsahuje do 2 % vody.
46. Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu Formy B vyznačující se tím, že zahrnuje reakci plynného HCl s roztokem ondansetronové báze v toluenu.
47. Způsob podle nároku 46 vyznačující se tím, že ondansetron hydrochlorid se rozpouští při refluxní teplotě toluenu.
ifí ftatf.doc) • · « · · · ·· «· · · ·· ··· ···· · ·
48. Způsob podle nároku 46 vyznačující se tím, že plynný hydrochlorid se probublává do toluenového roztoku ondansetronu.
49. Ondansetron hydrochlorid Formy C a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje píky při 6.3, a 24.4 + 0.2 2Θ, a dále píky 9.2, 10.2,
13.1 a 16.9+0.2 2Θ.
50. Ondansetron hydrochlorid Formy C a jeho hydráty vyznačuj ící se tím, že RTG záznam se charakterizuje píky při 6.3, 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 a 24.4±0.2 2Θ.
51. Způsob přípravy produktu podle nároku 49 nebo 50 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
a) rozpuštění ondansetronová báze v ethanolu,
b) přidání ethanolového roztoku hydrochloridu,
c) filtraci a
d) odpaření matečného roztoku.
52. Ondansetron hydrochlorid Forma D a jeho hydráty vyznačuj ící se tím, že RTG záznam se charakterizuje píky pří 8.3, 14.0, 14.8 a 25.5+0.2 2Θ.
53 . Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu Formy D a jeho hydrátů podle nároku 52 vyznačuj ící se tím, že obsahuje kroky:
Ί Λ Mavt Hnrů • a • * • · «-··· · · · · ondansetron hydrochlorid Forma A se taví v přítomnosti xylenu.
55. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že ethanol má teplotu od přibližné 15 °C do laboratorní teploty.
56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že ethanol má teplotu přibližné 10 °C.
57. Ondansetron hydrochlorid Formy E a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje silným pikem při 7.4 °2Θ a ostatními typickými píky při 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, 20.1,
20.8, 24.5, 26.2 a 27.2 ±0.2
28.
58. Ondansetron hydrochlorid Formy E a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje silným pikem při 7.4 °28 a při 6.3, 10.5, 11.2, 12.3,
20.8, 24.5, 26.2 a 27.2 ±0.2 ostatními typickými píky 13.0, 14.5, 15.9, 20.1,
28.
59. Způsob přípravy produktu podle nároků jednoho z nároků 57 nebo 58 vyznačující se tím, že obsahuje krok zpracování ondansetron hydrochloridu v isopropanolu.
60. Způsob podle nároku 59 vyznačuj ící se tím, že ondansetron hydrochlorid je Forma A.
61. Způsob podle nároku 59 vyznačující se tím, že teplota isopropanolu je od přibližně °C do laboratorní teploty do přibližně refluxní teploty.
16 (text.doc) • · • « · · _ Δ Π · · ♦··♦*· * v A······· A · ·· · »
62. Ondansetron hydrochlorid vyznačující se tím, že je isopropanolat.
63 . Ondansetron hydrochlorid Formy E vyznačující se tím, že je isopropanolat.
64. Ondansetron hydrochlorid Forma E vyznačující se tím, že je mono-isopropanolat.
65. Ondansetron hydrochlorid Forma E vyznačující se tím, že je hemi-isopropanolat.
66. Ondansetron hydrochlorid Forma E vyznačující se tím, že obsahuje do 10 % vody.
67. Ondansetron hydrochlorid Forma H a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG difraktogram se charakterizuje píky při 7.8, 14.0, 14.8, 24.7 a 25.6 ±0.2 0 2Θ.
68. Způsob přípravy ondansetron hydrochloridu Formy H podle nároku 67 vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
69. Způsob podle nároku 68 vyznačující se tím, že ether je methyl terc-butyl ether nebo diethylether.
70. Způsob podle nároku 68 vyznačující se tím, že ether je
1R ftpxt docl • ·♦ · « · · · · · »··· ···«···· · · · · ·· * · bezvodý.
71. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid podle kteréhokoliv z nároků 49, 50, 52, 57, 58 a 62 - 67 a farmaceuticky vhodný nosič.
72. Ondansetron hydrochlorid vyznačující se tím, že je methanolat.
73. Ondansetron hydrochlorid methanolat vyznačující se tím, že je Forma I.
74. Ondansetron hydrochlorid Forma I a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje silným pikem při 25±0.2 0 2Θ a ostatními píky při 8.2, 9.3, 9.9, 11.1 a 24.9 ±0.2 ° 2Θ.
75. Ondansetron hydrochlorid Forma I a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje silným pikem při 25+0.2 0 2Θ a ostatními píky při 8.2, 9.3, 9.9, 11.1, 13.9, 16.0, 17.0, 21.0, 22.6, 25.8,
27.3 a 28.0 ±0.2 ° 2Θ.
76. Ondansetron hydrochlorid Forma I a jeho hydráty vyznačující se tím, že RTG záznam se charakterizuje silným pikem při 25±0.2 0 2Θ a ostatními píky při 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1, 11.6, 13.8, 16.1, 16.9,
17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6, 27.4 a 27.9 ±0.2 ° 2Θ.
77. Způsob krystalizace ondansetron hydrochloridu Formy I vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení ondansetron hydrochloridu methanolovým parám.
16 (text.doc) • · « ·
vystavení probíhá při laboratorní teplotě.
methanolovým parám.
82. Způsob přípravy anhydridu ondansetron hydrochloridu Forma B vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
a) rozpuštění ondansetronové báze v absolutním ethanolu,
b) přidání roztoku ethanol/kyselina chlorovodíková, a
c) . filtraci.
83. Způsob podle nároku 82 vyznačující se tím, že ethanol
85. Způsob podle nároku 82 vyznačující se tím, že se směs ondansetronové báze zahřeje na refluxní teplotu.
86. Způsob podle nároku 82 vyznačující se tím, že ondansetronové báze a roztok ethanol/kyselina
16 ftext.doc) • · • · ···· · · · · »«·· ···· ·· ·· ·· chlorovodíková se mísí po dobu asi 30 hodin až 70 hodin při laboratorní teplotě.
87. Ondansetron hydrochlorid vyznačující se tím, že rozdělení velikosti částic je pro 100 % velikostí pod přibližně 100 mikronů.
88. Ondansetron hydrochlorid vyznačující se tím, že rozdělení velikosti částic je pro 100 % velikostí pod přibližně 50 mikronu.
89. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron s rozdělením velikostí částic pro 100 % velikostí pod 200 mikronů a farmaceuticky vhodný nosič.
90. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron s rozdělením velikostí částic pro 100 % velikostí pod 100 mikronů a farmaceuticky vhodný nosič.
91. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron s rozdělením velikostí částic pro 100 % velikostí pod 50 mikronů a farmaceuticky vhodný nosič.
92 . Způsob léčby nevolnosti a/nebo zvracení vyznačující se tím, že obsahuje krok podávání léku pacientovi podle potřeb takové léčby a v terapeuticky účinném množství farmaceutického složení podle nároku 91.
93. Farmaceutické složení vyznačující se tím, že obsahuje ondansetron hydrochlorid Formy I a farmaceuticky vhodný nosič.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24428300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
| US25381900P | 2000-11-29 | 2000-11-29 | |
| US26553901P | 2001-01-31 | 2001-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031397A3 true CZ20031397A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=27399743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031397A CZ20031397A3 (cs) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | Nové krystalické a solvatované formy ondansetron hydrochloridu a způsoby jejich přípravy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020107275A1 (cs) |
| EP (1) | EP1339707A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004525083A (cs) |
| KR (1) | KR20030042038A (cs) |
| CN (1) | CN1498216A (cs) |
| AU (1) | AU2002230935A1 (cs) |
| CA (1) | CA2426026A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031397A3 (cs) |
| DE (1) | DE01991193T1 (cs) |
| ES (1) | ES2204358T1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030432A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0401239A2 (cs) |
| IL (1) | IL155644A0 (cs) |
| IS (1) | IS6797A (cs) |
| MX (1) | MXPA03003761A (cs) |
| NO (1) | NO20031928L (cs) |
| PL (1) | PL366150A1 (cs) |
| SK (1) | SK6182003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002036558A2 (cs) |
| YU (1) | YU32003A (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE02703115T1 (de) * | 2001-01-11 | 2004-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verbessertes verfahren zur herstellung von reinem ondansetronhydrochlorid-dihydrat |
| DK1499623T3 (da) | 2002-04-29 | 2007-10-08 | Teva Gyogyszerg Ar Zartkoeruee | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| EP1828141A4 (en) * | 2004-10-26 | 2009-04-01 | Ipca Lab Ltd | STAINING METHOD FOR PREPARING THE ANTIEMETIC 1,2,3,9-TETRAHYDRO-9-METHYL-3 - [(2-METHYL) -1H-IMIDAZOLE-1-YL) METHYL] -4H-CARBAZOLE-4-ON |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
| WO2007090082A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
| US20100105724A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-04-29 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride |
| US8133506B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CN102190594A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法 |
| CN102190595A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 |
| CR20200220A (es) | 2013-11-15 | 2020-11-18 | Akebia Therapeutics Inc | FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222) |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| EP0405617A3 (en) * | 1985-03-14 | 1992-11-25 | Beecham Group P.L.C. | Medicaments for the treatment of anxiety |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5344658A (en) * | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| GB9423511D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| CN1045437C (zh) * | 1994-12-29 | 1999-10-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 恩丹西酮及其生理盐的合成 |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| DK1499623T3 (da) * | 2002-04-29 | 2007-10-08 | Teva Gyogyszerg Ar Zartkoeruee | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on |
| CN1665803A (zh) * | 2002-04-30 | 2005-09-07 | 特瓦药厂有限公司 | 新晶形的昂丹司琼及其制备方法、含有该新晶形的药物组合物以及用其治疗恶心的方法 |
-
2001
- 2001-10-30 PL PL01366150A patent/PL366150A1/xx unknown
- 2001-10-30 KR KR10-2003-7005876A patent/KR20030042038A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 US US10/016,752 patent/US20020107275A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 MX MXPA03003761A patent/MXPA03003761A/es unknown
- 2001-10-30 JP JP2002539318A patent/JP2004525083A/ja active Pending
- 2001-10-30 CZ CZ20031397A patent/CZ20031397A3/cs unknown
- 2001-10-30 CN CNA018183859A patent/CN1498216A/zh active Pending
- 2001-10-30 CA CA002426026A patent/CA2426026A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 WO PCT/US2001/048720 patent/WO2002036558A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 ES ES01991193T patent/ES2204358T1/es active Pending
- 2001-10-30 YU YU32003A patent/YU32003A/sh unknown
- 2001-10-30 HU HU0401239A patent/HUP0401239A2/hu unknown
- 2001-10-30 EP EP01991193A patent/EP1339707A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-30 DE DE0001339707T patent/DE01991193T1/de active Pending
- 2001-10-30 SK SK618-2003A patent/SK6182003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 AU AU2002230935A patent/AU2002230935A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 IL IL15564401A patent/IL155644A0/xx unknown
-
2003
- 2003-04-29 IS IS6797A patent/IS6797A/is unknown
- 2003-04-29 NO NO20031928A patent/NO20031928L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 HR HR20030432A patent/HRP20030432A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002036558A3 (en) | 2003-02-06 |
| CN1498216A (zh) | 2004-05-19 |
| PL366150A1 (en) | 2005-01-24 |
| WO2002036558A2 (en) | 2002-05-10 |
| HUP0401239A2 (hu) | 2004-12-28 |
| IL155644A0 (en) | 2003-11-23 |
| JP2004525083A (ja) | 2004-08-19 |
| YU32003A (sh) | 2006-05-25 |
| NO20031928L (no) | 2003-06-27 |
| HRP20030432A2 (en) | 2004-06-30 |
| MXPA03003761A (es) | 2003-07-28 |
| DE01991193T1 (de) | 2004-07-08 |
| KR20030042038A (ko) | 2003-05-27 |
| CA2426026A1 (en) | 2002-05-10 |
| AU2002230935A1 (en) | 2002-05-15 |
| EP1339707A2 (en) | 2003-09-03 |
| NO20031928D0 (no) | 2003-04-29 |
| IS6797A (is) | 2003-04-29 |
| US20020107275A1 (en) | 2002-08-08 |
| ES2204358T1 (es) | 2004-05-01 |
| SK6182003A3 (en) | 2004-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108137605A (zh) | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| MX2014005362A (es) | Forma iv del clorhidrato de ivabradina. | |
| JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| CZ20031397A3 (cs) | Nové krystalické a solvatované formy ondansetron hydrochloridu a způsoby jejich přípravy | |
| KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| US20230050777A1 (en) | Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition | |
| JP2022000451A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
| US20070259935A1 (en) | Crystalline forms of letrozole and processes for making them | |
| WO2014036865A1 (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| US7271269B2 (en) | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods | |
| WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
| TWI378929B (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| US20200283381A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| KR20000069376A (ko) | 데스페리옥사민의 제제 및 다형 형태, 및 이의 제조 방법 | |
| WO2015096119A1 (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
| ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| CN116239569A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法 | |
| WO2023139313A1 (en) | Novel sulfate salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist | |
| AU2003204233B8 (en) | Magnesium salt of S-omeprazole | |
| WO2021217180A1 (en) | Novel forms of pracinostat dihydrochloride | |
| CN108137578A (zh) | Abt-199加成盐及其晶型、其制备方法和药物组合物 |