JP2004525083A - 塩酸オンダンセトロンの新規結晶及び溶媒和物形態並びにその製法 - Google Patents
塩酸オンダンセトロンの新規結晶及び溶媒和物形態並びにその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004525083A JP2004525083A JP2002539318A JP2002539318A JP2004525083A JP 2004525083 A JP2004525083 A JP 2004525083A JP 2002539318 A JP2002539318 A JP 2002539318A JP 2002539318 A JP2002539318 A JP 2002539318A JP 2004525083 A JP2004525083 A JP 2004525083A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ondansetron hydrochloride
- ondansetron
- hydrochloride form
- ethanol
- degrees
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[n]1c2ccccc2c2c1CCC(C[n]1c(*)ncc1)C2=O Chemical compound C[n]1c2ccccc2c2c1CCC(C[n]1c(*)ncc1)C2=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、新規塩酸オンダンセトロン結晶多形、及び溶媒和物を提供する。多形相の作製方法、及び相互変換方法をも提供する。さらに、新規多形相及び水和物を使用した医薬組成物及び治療法を提供する。
Description
【0001】
関連特許
本出願は、2000年10月30日に提出された仮出願番号第60/244,283号;2000年11月29日に提出された仮出願番号第60,/253,819号、及び2001年1月31日に提出された仮出願番号第60/265,539号の利益を主張する。
【0002】
本発明の分野
本発明は、塩酸オンダンセトロンの新しい多形相及び水和物、並びに塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態の作製方法に関する。
【0003】
本発明の背景
以下の:
【化1】
により表される分子構造をもつ(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンは、5−HT3の選択的な受容体アンタゴニストである。それは、オンダンセトロンという一般的名称で知られている。オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者の嘔気を軽減する。Grunberg, S.M.; Hesketh, PJ. ”Control of Chemotherapy−Induced emesis” N. Engl. J. Med. 1993, 329,1790−96。オンダンセトロンは、いくつかの癌の化学療法,及び放射線療法に関係する嘔気及び嘔吐、並びに術後の嘔気及び/又は嘔吐の防止のために示される。
【0004】
オンダンセトロンの塩酸塩は、炎症及び他の不都合な効果を引き起こすことがなく、患者への経口投与に関して一般に危険がない。この塩酸塩は、Zofran(登録商標)という商標名の下、錠剤の形態及び経口溶液の形態で販売されている。この錠剤の活性成分は、塩酸オンダンセトロンの結晶格子中に2分子の結合水を含む塩酸オンダンセトロンの二水和物である。
【0005】
本発明は、塩酸オンダンセトロンの固体物理的性質に関する。これらの性質は、塩酸塩が固体形態で得られる条件を制御することにより影響を受ける可能性がある。固体物理的性質は、例えば挽かれた固体の流動性を含んでいる。流動性は、材料が医薬品への加工中に操作されるときの容易さに影響する。粉末状の化合物の粒子が容易にすれ違って流れない場合、製剤の専門家は錠剤又はカプセル製剤の開発にその事実を考慮しなくてはならず、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、スターチ、又はリン酸三カルシウムのような滑剤の使用を必要とするかもしれない。
【0006】
医薬組成物の他の重要な固体性質は、その水性流体への溶解速度である。患者の胃液への活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すので、治療としての因果関係を有する可能性がある。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤、及び他の液状の薬剤の処方において考慮すべき事でもある。化合物の固体形態は、圧縮及びその保存安定性上の性質にも影響するかもしれない。
【0007】
これらの重要な物理的特性は、物質の特別な多形相を規定する単位格子における分子の配座及び配向により影響を受ける。Llacerと協力者は、別個に用意されたオンダンセトロン遊離塩基のサンプルの異なる分光学的特徴が1,2,3,9−テトラヒドロカルバゾール−4−オン環とイミダゾール環の間のメチレン架橋についての2つの異なる配座に起因するかもしれないと仮定した。Llacer, J.M.;Gallardo, V.;Parera, A. Ruiz, M.A. Intern. J. Pharm, 177, 1999, 221−229。
【0008】
化合物の結晶多形相が、非晶質又は他の多形相と異なる温度特性を示すかもしれない。温度特性は、毛細管の融点法、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC)のような技術により実験室で計測され、そしていくつかの多形相を他と区別するために使用されうる。同様に、特別な多形相は、粉末X線結晶解析、固体13C NMRスペクトロメトリー、及び赤外線スペクトロメトリーで検出可能な、明瞭な分光学的性質を生じるかもしれない。化合物の異なる結晶形態を生み出す能力がある幅広い種類の技術が存在する。例は、結晶形成、結晶消化、昇華、及び熱処理を含んでいる。
【0009】
米国特許第4,695,578号の実施例1aは、2,3,4,9テトラヒドロ−N,N,N,9−テトラメチル−4−オキソ−1H−カルバゾール−3−メタンアミニウム・ヨードによる2−メチルイミダゾールのアルキル化によるオンダンセトロンの調製を開示する。この実施例において、反応産物を無水エタノールとエタノールHClの混合物中に懸濁させ、この懸濁液を加温し、不純物を取り除くためにろ過し、そして無水エタノールにより塩酸塩を沈澱させることにより、オンダンセトロンをその塩酸塩として分離した。
【0010】
前記`578特許の実施例10において、イソプロパノールと水の混合物に遊離塩基を溶解し、そして濃縮した塩酸によりそれを処理することにより、オンダンセトロン遊離塩基を塩酸塩二水和物に変換した。高められた温度でのろ過の後に、追加のイソプロパノールを加えて、冷却することにより、オンダンセトロンを溶液から析出させた。水とイソプロパノールの6:10の混合物からそれを再結晶させることにより、前記二水和物を白い結晶固体として得た。`578特許の実施例10に従うことにより得られた塩酸オンダンセトロン二水和物を、この開示において形態Aと名付けた。粉末状の形態Aサンプルは、本質的に図1で示されたパターンと同じ粉末X線回折パターンを生じる。
【0011】
米国特許第5,344,658号は、特定の粒径分布をもつオンダンセトロン、及びそのようなオンダンセトロンの医薬組成物への使用を説明している。溶剤からの結晶形成により得られた塩酸オンダンセトロン二水和物の粒径は、例えば加温によりそれらを脱溶媒和物化し、そして脱溶媒和物化した結晶を湿性の雰囲気にさらすことにより縮小される。この粒径サイズ縮小法により得られた結晶の収集物は、ほぼ250 μm未満のサイズの結晶から成り、80%超の、63 μm未満の結晶を含むと言われている。結晶サイズを、エアジェットふるい分析により決定した。
【0012】
`658特許による、同じ粒経分布をもつ脱水された塩酸オンダンセトロンが、再水和塩酸オンダンセトロンとしてその発明の一部に提供されもする。塩酸オンダンセトロンの脱水にたった1つの工程しか前記`658特許中に記載されていないため、どうやら脱水物は、粒径縮小法において再水和される中間化合物のようである。
【0013】
米国特許第4,695,578号、及び同第5,344,658号を本明細書中に援用する。
医薬として有用な化合物の新しい多形相の発見は、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供する。それは、製剤科学者が、例えば狙った放出特性又は他の所望の特性をもつ薬の医薬投与形態の設計を可能にする材料の幅を広げる。6種類の新しい多形相、及び塩酸オンダンセトロンの溶媒和物をここで発見した。
【0014】
本発明の概要
本発明の目的は、塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及びその製造方法を提供することである。
それ故に、本発明は、塩酸オンダンセトロン二水和物又はオンダンセトロン遊離塩基のいずれかから、本発明の方法により製造されうる新しい塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、塩酸オンダンセトロンの既知の二水和物に対するX線スペクトル特性の類似のため形態A塩酸塩と呼ばれる。
【0015】
本発明は、形態Bと呼ばれる新しい無水塩酸オンダンセトロン形態をさらに提供する。形態Bは、有利な粒径特性を有し、そしてただわずかに吸湿性である。形態Bは、塩酸オンダンセトロン形態A、及びオンダンセトロン遊離塩基から製造される。
【0016】
形態C、D、及びHと呼ばれるさらなる塩酸オンダンセトロン形態、並びにそれらの製造方法をも開示する。
その上さらに、本発明は、塩酸オンダンセトロンのイソプロパノラート及びメタノラート、並びにそれらの製造方法を提供する。
【0017】
本発明の塩酸オンダンセトロン無水物形態及び水和物は、術後の嘔気、及び化学療法の治療単位の間で生じた嘔気の予防のために処方される医薬組成物への使用に好適である。
【0018】
本発明の詳細な説明
塩酸オンダンセトロン一水和物
1つの側面において、本発明は、塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、米国特許番号第4,695,578号の実施例10の手順に従い得られた塩酸二水和物と同じ単位格子をとることが判明し、それはこの開示において形態Aと呼ばれる。一水和物が(作製された方法に依存して)結晶形態Aをとり及び/又は保つという証拠は、一水和物から得られたX線回折パターンに見られ、形態A二水和物のサンプルから得られたパターンとぴったりと合う。これは、結晶構造がほぼ同じであるという有力な証拠である。塩酸オンダンセトロン形態Aは、23.3±0.2度の2θの強い回折、及び6.1、12.4、17.0、18.3、19.2、20.3、20.9、24.1、25.8、28.1、30.3±0.2度の2θの他の回折ピークを特徴とする。形態A一水和物のサンプルのX線回折パターンを、図1として提供する。当業者が本願発明の方法により分離する塩酸オンダンセトロン形態Aは、通常、大きな、板状の結晶である。
【0019】
塩酸オンダンセトロン形態Aは、一水和物と二水和物レベルの間の中程度の水和状態で存在するのかもしれない。塩酸オンダンセトロン形態Aは、まだ予測可能な水分レベルで変化する、本明細書中に開示した条件下で結晶化しうる。本発明のあらゆるオンダンセトロン水和物中に存在する水の量は、従来法、例えばカール・フィッシャー法により決定される。
【0020】
塩酸オンダンセトロン形態A一水和物の新たに製造されたサンプルを制御された湿性雰囲気、例えば60%超の相対湿度に晒すことは、二水和物の水分レベルの約10.0%に達するまでこの結晶中の水分レベルを急速に増加させる。水分の取り込みは、通常、数時間か又は長くとも一晩以内に生じる。湿性雰囲気下での二水和物レベルまでの再水和に対して、水和のより少ない状態、そしてより低い水和の能力への塩酸オンダンセトロン形態A二水和物の脱水の容易さが、塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶水の少なくとも1つが不安定であることを証明している。
【0021】
真空オーブンにより90℃で12時間、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物を乾燥させることで、オンダンセトロン形態A一水和物は、1.3%未満の水分含量しかもたない本質的に無水の状態まで脱水される。そのような低い水分含量をもつオンダンセトロン形態Aも塩酸オンダンセトロン形態Aの結晶構造を保ち、そのため塩酸オンダンセトロン形態Aの粉末X線回折パターンにより特徴づけられる。高度に脱水された塩酸オンダンセトロン形態Aは、50%〜60%の相対湿度に晒されることにより再水和し、塩酸オンダンセトロン二水和物(10.0%の水分)に変わる。
【0022】
塩酸オンダンセトロン形態 A 二水和物からの塩酸オンダンセトロン形態 A 一水和物の製造
塩酸オンダンセトロン形態A一水和物は、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物から製造されうる。二水和物を、水性エタノールの液体媒質に懸濁するか、又はスラリーする。好ましい液体媒質は、約50%のエタノール/水〜約96%のエタノール/水の混合物である。得られた形態Aの水和レベルと液体媒質の水の割合の直接的な相関関係は存在しない。全範囲内に収まる水とエタノールの混合物は、例えば以下の実施例14及び15の比較によって見ることができるように、計算された塩酸オンダンセトロン一水和物の水分含量5.18%に一致する計測された水分含量を有する形態Aを生じる。
【0023】
形態A二水和物の懸濁液又はスラリーは、これらのエタノール及び水の混合物中で生じる部分的な脱水を加速するために、好ましくは還流される。形態A一水和物は、冷却し、そして上清をろ過することにより都合よく液体媒質から分離される。
【0024】
この方法は、実施例12〜19でさらに説明される。実施例18及び19は、特定の非水性液体媒質、特にエタノール/イソプロパノール及びエタノール/トルエン混合物を用いて一水和物が得られもすることを説明する。しかし、そのような混合物は、実施例20〜25で説明されるように、一般に塩酸オンダンセトロン形態Aに一水和物と二水和物の間の中間状態の水和での結晶化を引き起こす。実施例20〜25の手順に従うことにより、一水和物(5.18%)と二水和物(9.85%)の中間の6〜9%の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロンが、再現性をもって得られる。
【0025】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態 A の製造
塩酸オンダンセトロン形態Aを作製するための既知の方法は、遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン塩を形成するときに、溶剤として水とイソプロパノール、及び水/イソプロパノール/酢酸の混合物を使用した。これらの溶剤系は、一貫して二水和物として塩酸オンダンセトロンの結晶化を引き起こす。
【0026】
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン形態Aを作り出す新しい方法を提供する。この新しい方法において、遊離塩基を、無水エタノールに懸濁させ、無水HClのわずかな過剰量により処理する。HClは、気体又無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような有機溶剤に溶解させたものかのいずれかで提供される。前記懸濁液は、好ましくは遊離塩基の溶解とHCl塩へのその変換を速めるために還流状態に加熱される。形態A二水和物は、結晶形成を誘発するために溶液を冷却し、そして溶剤と全ての不純物を分けるためにろ過することにより都合よく得られる。この方法は、実施例1〜11によってさらに説明される。
【0027】
我々は、場合により水との混合物で、クロロホルムのような塩素化溶剤を使うことにより、我々は、さらに実施例8〜11で説明されるように、一水和物として塩酸オンダンセトロンを得ることができることをも見つけた。
【0028】
無水塩酸オンダンセトロン形態 B
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態B無水物に規定される新しい塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態B無水物の作製方法を提供する。塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、塩酸オンダンセトロン形態Aからか、又はオンダンセトロン塩基から開始して製造されうる。
【0029】
塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、11.9±0.2度の2θの強い粉末X線回折ピークと、10.5、13.0、13.5、15.1、20.9、22.7、24.0、25.7±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする。形態BのサンプルのX線回折パターンは、図2として提供される。我々の管理下において、塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、小さな針及び棒から成る微粉として現われる。
【0030】
本発明の塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、60%の相対湿度に晒された場合、2%の湿度に至るまで吸収する。結晶により吸収された水は、水和水として水和物形態の結晶構造の範囲内に存在しない。結晶構造内の水和水の欠如は、慣例の手段、例えばPXRDにより観察しうる。粉末X線回折法を使って、水和水の欠如は、サンプル中の塩酸オンダンセトロン形態Aの欠如により示される。形態Aの存在は、サンプルのX線回折による12.3度の2θでの強いピークの出現により示される。
【0031】
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Bの小さい粒子の製造のために提供されもし、所望の粒子縮小を達成するために、高価で、高エネルギーを消費する方法、例えば、大規模な製粉又は脱水及び再水和の複雑な工程を必要としない。塩酸オンダンセトロン形態Bの粒経分布は、最大200 μmの、一般にd(0.9)で最大140 μm、d(0.5)で最大30 μm、d(O.1)で最大2 μmの最大のサイズをもつ、小さい針/棒の形状を有する粒子をもつことにより特徴づけられる。好ましくは、d(0.9)値は、最大40 μmまでである。
【0032】
塩酸オンダンセトロン形態 A からの塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
本発明の方法により、エタノール、イソプロパノール、及び1−ブタノールのようなC1−C4アルコール溶剤、又はアセトン、メチルエチルケトン(「MEK」)のようなケトン溶剤により塩酸オンダンセトロン形態Aを処理することによりそれから塩酸オンダンセトロン形態B無水物を作製しうる。塩酸オンダンセトロン形態B無水物の作製のための当該方法が室温で実施されるとき、好ましい溶剤は、アセトン、メチルエチルケトン、無水エタノール、又はイソプロパノールとエタノール(好ましくは無水エタノールが混合物でも使われる)の混合物である。この開示で使われる場合、無水エタノールは、0.5%未満しか水を含まないエタノールに関する。好ましくは、イソプロパノールとエタノールの混合物は、イソプロパノール対エタノールの40:65(v/v)の比率をもつ。塩酸オンダンセトロン形態B無水物を作成するための当該方法が高められた温度で実施されるとき、好ましい溶剤は、1−ブタノールであり、この混合物は、還流状態に加熱される。
【0033】
本発明の方法は、好ましくは室温(すなわち、約20℃)で塩酸オンダンセトロン形態Aを無水エタノール中にスラリーすることにより、塩酸オンダンセトロン形態Aが、塩酸オンダンセトロン形態B無水物に変換されるという驚異的な結果を提供し、塩酸オンダンセトロン形態Aの塩酸オンダンセトロン形態B無水物への簡単で、そして速い変換を容易にする。塩酸オンダンセトロン形態Aの塩酸オンダンセトロン形態B無水物への変換は、数時間〜少なくとも2日の間に完了するが、粒径、溶媒の相対量、温度のような異なる指標に依存する。一般に、完全な変換は、室温で24〜48時間を必要とする。この反応は、乾燥条件下で実施されるべきである。乾燥した窒素又はアルゴン雰囲気下、あるいはCaCl2を含む乾燥管を通った空気が通じているフラスコ内で反応を実施することは、十分な乾燥条件を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、還流トルエン中オンダンセトロン塩基の溶液にバブリングHClガスを通すことにより製造することもできる。
【0034】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基から塩酸オンダンセトロンB無水物を作製する方法をも提供する。当該方法により、オンダンセトロン塩基は、乾燥した有機溶剤中、無水HClと反応する。前記HClは、気体、又は無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような無水有機溶剤中に溶解されて提供される。この反応に完了すると、塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、ろ過により分離される。形態B結晶は、独特の針形状をもつ。
【0035】
当該手順による塩酸オンダンセトロン形態B無水物の製造は、溶剤(エタノール)とHCl/エタノール性溶液が無水であるという事実により可能にされる。このように、この方法により形態Aは、この反応の間には形成されない。この反応は、室温(rt)、あるいは還流で実施されうる。室温において、この反応は、不均質であり、そして小さな粒経分布をもつ塩酸オンダンセトロン形態B無水物をもたらす。還流で実施されるとき、この反応は、均質であり、よって、活性炭で処理されることにより純粋な塩を得ることができる。炭素を取り除くための加熱式ろ過の後、ろ液を室温に冷して、ろ過により沈澱した形態Bを回収することにより、塩酸オンダンセトロン形態Bが得られる。粒経分布は、制御された冷却を含む結晶形成パラメーターを変化させることにより容易に制御されうる。
【0036】
塩酸オンダンセトロン形態 C
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Cと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及び塩酸オンダンセトロン形態Cを作製するための方法を提供する。この形態は、6.3、24.4度の2θの強い粉末X線回折ピーク、及び9.2、10.2、13.1、16.9度の2θの他の典型的なピークを特徴とする。形態CサンプルのX線回折パターンを、図3として提供する。この形態は、HCl(気体又は溶液で)の添加の後、還流エタノール中に塩酸オンダンセトロン形態Aを溶解することにより得られる。溶液を冷やした後、沈殿をろ過し、母液を減圧下で留去する。留去後に得られたこの固体から塩酸オンダンセトロン形態Cが得られる。塩酸オンダンセトロン形態Cは、吸湿性であり、最大10%の水を含むかもしれない。
【0037】
塩酸オンダンセトロン形態 D
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Dと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態を提供する。この形態は、塩酸オンダンセトロン形態Cとの混合物として得られる。塩酸オンダンセトロン形態Dは、形態A、1 gにつき約1 mlのキシレン中、塩酸オンダンセトロン形態Aを分散させ、次に、150℃超、好ましくは180℃の温度で分散液を溶解させ、そして溶解したものを冷アルコール、好ましくは分散液1 gにつき約10 mlのエタノール中に注ぐ。前記アルコールは、室温未満、最高で室温、好ましくは−10℃の温度である。
塩酸オンダンセトロン形態Dは、8.3、14.0、14.8、25.5度の2θの粉末X線回折を特徴とする。
【0038】
塩酸オンダンセトロン形態 E
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Eと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、塩酸オンダンセトロン形態Eを作製するための方法を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態Eは、7.4度の2θの強い粉末X線回折ピークと6.3、10.5、11.2、12.3、13.0、14.5、15.9、17.0、20.1、20.8、24.5、26.2、27.2度の2θの他の典型的なピークを特徴とする。形態EサンプルのX線回折パターンを図4として提供する。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Eは、1.8%〜2.0%の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン1分子につき水1/3分子に相当する化学量論的値である(理論値:1.8%)。
【0039】
イソプロパノール中での塩酸オンダンセトロン形態Aの処理が塩酸オンダンセトロン形態Eをもたらすことを意外なことに発見した。塩酸オンダンセトロン、好ましくは形態A二水和物は、室温で又は還流温度でイソプロパノール中、処理され、塩酸オンダンセトロン形態Eを生じる。
【0040】
塩酸オンダンセトロン形態Eが、塩酸オンダンセトロンA形態を約8〜10%又は14%のイソプロパノールの分量を含むイソプロパノール中で処理されることにより得られることを発見した。塩酸オンダンセトロン形態Eの典型的なTGA曲線(図5)は、約120℃までに約2%の重量減少を、そして約150℃で9%又は14%の急激な重量減少を示す。化学量論的計算法によると、塩酸オンダンセトロン形態Eは、イソプロパノールの一溶媒和物(monosolvate)又はイソプロパノールの半溶媒和物(hemisolvate)として存在する(イソプロパノール半溶媒和物の期待されている化学量論的値は8.4%であり、イソプロパノール一溶媒和物の期待されている化学量論的値は15.4%である)。1週間、最高60%の相対湿度に晒したとき、塩酸オンダンセトロンプロパノラート形態Eが、その結晶構造を修飾しないで最高10%の水を含むことができることを発見した。
【0041】
塩酸オンダンセトロン形態 H
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Hと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Hを作製するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸オンダンセトロン形態Hは、1.5当量のHClを提供するのに十分な量のエタノール/塩酸溶液が添加されたエタノール、好ましくは無水エタノール中にオンダンセトロン塩基を溶解し、t−ブチルメチルエーテル又はジエチルエーテル(好ましくは無水、新たに蒸留されたもの)を加えることにより塩酸オンダンセトロン形態Hは容易に沈澱する(1g/86 ml)。無水エタノール中、オンダンセトロン塩基の溶液を、室温超、好ましくは約45℃で暖める。塩酸オンダンセトロン形態Hは、エチルエーテルが溶剤として使用されるとき、塩酸オンダンセトロンB形態無水物との混合物の状態で得られもする。塩酸オンダンセトロン形態Hは、約2%の水分を含んで分離される。
【0042】
塩酸オンダンセトロン形態Hは、7.8、14.0、14.8、24.7、25.6度の2θの独特な粉末X線回折を特徴とする。形態HサンプルのX線回折パターンを図6として提供する。
【0043】
塩酸オンダンセトロン形態 I
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Iと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Iを作製するための方法を提供する。塩酸オンダンセトロンの形態A又は無水物のいずれかを、メタノール蒸気により数日〜2週間の間処理すると、塩酸オンダンセトロン形態Iを得ることができる。サンプルの大部分の形態Iへの変換を得るために2週間の期間が必要とされる。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Iは、3.1%の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン1分子につき水1/2分子に相当する化学量論的値であ(理論値:2.5%)。塩酸オンダンセトロン形態Iは、最大10%のメタノールを含んでおり、約9%のモノメタノラートの化学量論的値にほぼ相当する。
【0044】
塩酸オンダンセトロン形態Iは、24.9度の2θの強いXRDピーク、及びが6.9、8.2、8.7、9.1、9.3、9.9、11.1、11.6、13.8、16.1、16.9、17.9、21.1、22.7、25.7、26.6、27.4、27.9±0.2度の2θの他のXRDピークを特徴とする。形態IサンプルのX線回折パターンを図7として提供する。形態Iの典型的な熱重量分析曲線(図8)は、室温〜130℃の範囲において約10%の重量減少を示す。
【0045】
本発明に従って、塩酸オンダンセトロンの当該新しい形態は、特に、ある癌の化学療法、放射線療法に関係する嘔気と嘔吐、及び術後の嘔気及び/又は嘔吐の予防を含む種々の条件の治療に役立つ医薬組成物として製造されるかもしれない。そのような組成物は、当業者に知られる医薬として許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に塩酸オンダンセトロンの新しい形態の1つを含む。
【0046】
好ましくは、これらの組成物は、経口又は静脈内投与されるべき薬剤として製造される。経口投与のための適当な形態は、錠剤、圧縮したか又は表面をコートした丸剤、糖衣錠、小袋(sachets)、硬又はゼラチン・カプセル剤、舌下錠剤、シロップ剤、及び懸濁剤を含む。当業者は、投与量が適応、患者の年などに従って変化することを理解する一方、一般に、本発明の塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態は、1日あたり約8〜約32 mg、好ましくは約8〜約24 mg日用量で投与される。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、1錠あたり約4 mg〜約32 mgの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む医薬製剤として投与されうる。
【0047】
好ましくは、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、1錠につき4mg、8mg、又は24mgの量で新しい形態の塩酸オンダンセトロンを含む医薬製剤として投与されうる。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、5 mlにつき4mgのオンダンセトロンの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む経口溶液として投与されうる。
【0048】
実施例
philips粉末X線回折装置、philipsジェネレーターTW1830、角度計モデルPW3020、MPD Control PW3710、Cuターゲット陽極のあるX線管、モノクロメーター・プロポーション・カウンターを用いて、1分あたり2度の走査速度で、当業者に知られている方法により、粉末X線回折パターンを得た。
【0049】
粒経分布を、レーザー回折技術により;フローセルとして50〜80 mlの少量セルを備えるMalvernレーザー回折Mastersizer Sを使用して、当業者に知られている方法により得た。希釈液としてシリコン液F−10を使って、そして10 mlのガラス瓶の中の5 mlの希釈液中にサンプルのわずかなアリコートを加えることで、サンプルを分散させた。懸濁をボルテックスにより5秒間混合し、次に開口瓶中で2分半の間超音波処理して強固な集合体を崩した。必要な不透明さ(15〜28%)を達成するまで、この懸濁液を希釈液で満たされたフローセルに滴下にて添加した。約1700〜1800rpmのポンプ速度での1分の再循環の後に、測定を開始した。
【0050】
本技術分野で知られているように、超音波処理、ボルテックス、又は全ての他の分散媒質のような実験条件は、粒子を分散させ、そして乾燥の間の粒子の付着をもたらす材料中に存在するかもしれない集合体を崩すことを意味し、例えば主な粒子の正確な粒経分布を提供する目的を有する。ゆえに、使われた実験条件は、サンプルの外観、及び集合体の存在により変わるかもしれない。
【0051】
オンダンセトロン遊離塩基からの水和の異なるレベルをもつオンダンセトロンの形態 A の製造
実施例 1:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で40 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、90mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=10%。
【0052】
実施例 2:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で12 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、536mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.1%。
【0053】
実施例 3:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で16 mlのエタノールとイソプロパノールの1:1混合物中に懸濁した。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌した。溶剤を留去して、塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0054】
実施例 4:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で40 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、320mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.1%。
【0055】
実施例 5:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で14 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌した。溶剤を留去して、280mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.3%。
【0056】
実施例 6:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で12 mlの無水エタノール中に懸濁した。4Åの分子ふるいをフラスコに添加する。次に、この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、296mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.5%。
【0057】
実施例 7:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で20 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、イソプロパノール中、1.1の当量のHClを含む溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、290mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.5%。
【0058】
実施例 8:オンダンセトロン塩基(2.5g、8.5×10−3モル)を、室温で80 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、1.1当量のHClガスを、20分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、2.8gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=5.4%。
【0059】
実施例 9:オンダンセトロン塩基(2.5g、8.5×10−3モル)を、室温で87.5 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、1.1当量のHClガスを、20分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、2.5gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0060】
実施例 10:オンダンセトロン塩基(5g、17.06×10−3モル)を、室温で175 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、HClガスを、15分間にわたり前記溶液中に通気した。0.6当量のH2Oを、前記反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温でさらに3時間撹拌した。その後、固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、6.3gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.4%。
【0061】
実施例 11:オンダンセトロン塩基(5 g、17.066×10−3モル)を、室温でH2O/CHCl3(140/20 v/v)の混合物中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱し、次に1.1当量の1N HCl水溶液を、1 ml/分でシリンジポンプにより添加した。この反応混合物を、室温で30分間撹拌し、その後5℃にゆっくり冷却した。冷却の間に得られた一部の沈殿物を、真空下で固体をろ過し(1.7g)、そして真空下、50℃で乾燥させて、白色の固体を得た。母液を室温で一晩静置してさらなる沈澱を得(1.7g)、それを真空下で乾燥させた。両画分で塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0062】
オンダンセトロン塩酸形態 A 二水和物からのオンダンセトロン形態 A 一水和物の製造
実施例 12:70 mlの、EtOHの96%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、還流温度で22時間加熱した。その後、この反応混合物を、室温に冷却し、次に0℃に冷却した。沈澱した固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、1.2 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.4%。
【0063】
実施例 13:70 mlの、EtOHの90%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、還流温度で22時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、次に0℃に冷却した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.0%。
【0064】
実施例 14:70 mlの、EtOHの90%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.5 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.2%。
【0065】
実施例 15:70 mlの、EtOHの50%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、室温で22時間懸濁した。次に、メチルエチルケトン(100 ml)を添加し、塩酸オンダンセトロンを沈澱させた。この反応混合物を、0℃に冷却し、沈殿物をろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.2%。
【0066】
実施例 16:70 mLの、EtOHの50%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.7%。
沈殿のために125 mlのMEKを添加し、そして真空下でろ過することにより一部の化合物を母液から回収した。この固体を、65℃で20時間乾燥させて、1.7 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.4%。
【0067】
実施例 17:70 mLの、EtOHの96%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.8 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.1%。
【0068】
実施例 18:EtOH/IPA(40 ml/65 ml)の混合物中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μmのろ紙を用いてろ過し、65℃で20時間乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=4.8%。
【0069】
実施例 19:250 mlフラスコに、EtOH/トルエン(110 ml/50 ml)の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)の懸濁液を入れた。このフラスコを、蒸留装置に装着した。45 mlの溶剤を、透明な溶液を得るまで大気圧で蒸留した。その後、この反応混合物を1時間かけて10℃まで冷却した。沈殿ぶつを、真空下でろ過し、50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、3.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.1%。
【0070】
6 〜 9% の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロン形態 A の製造
実施例 20:90%の、EtOH(70 ml)の水性溶液中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μm孔径のろ紙を用いてろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.6%。
【0071】
実施例 21:EtOH/IPA(65 ml/40 ml)の混合物中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μmのろ紙を用いてろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.6 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.7%。
【0072】
実施例 22:トルエン(100 ml)中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、100℃で17時間加熱した。その後、この反応混合物を、0℃まで冷却した。白色の固体を真空下でろ過し、50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=7.8%。
【0073】
実施例 23:無水EtOH/トルエン(45 ml/20 ml)中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、還流温度で数時間加熱した。室温で一晩撹拌した後、固体を真空下でろ過し、そして50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=7.8%。
【0074】
実施例 24:EtOH/トルエン(45 ml/20 ml)の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(2.1 g)を、還流温度で加熱した。次に、25 mlの溶剤を、大気圧下で蒸留した。この反応混合物を、3時間かけて10℃まで冷却した。白色の沈殿物を真空下でろ過し、そして50℃で5時間真空オーブン中で乾燥させて、1.4 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=8.8%。
【0075】
実施例 25:無水EtOH(70 ml)中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を3 μm孔径のろ紙を用いてろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、3.3 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=9.3%。
【0076】
塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
実施例 26:CaCl2乾燥管を備えたフラスコに、5.0 gのオンダンセトロンHCl形態A、及びIPA/EtOH(40/65 ml)の混合物を加えた。この混合物を、室温で22時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を65℃で20時間乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た;KF=0.6%。
【0077】
実施例 27:CaCl2乾燥管を備えたフラスコに、5.0 gのオンダンセトロンHCl形態A、及び無水EtOH(70 ml)を加えた。この混合物を、室温で22時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を65℃で20時間乾燥させて、3.7 gのオンダンセトロン形態B,HClを得た;KF=0.4%。
【0078】
実施例 28:冷却器、温度計、及びCaCl2管を備えた三つ口フラスコに、オンダンセトロン塩基(2.0 g)、並びに280 mlのトルエンを加えた。透明な溶液を得るまでこの混合物を還流まで加熱した。pH 1に達するまでHClガスを、通気した。この反応混合物を、さらに1時間還流させて、その後室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、1.7gのオンダンセトロン形態B,HClを得た;KF=1.6%。
【0079】
実施例 29:オンダンセトロン塩基(2.0 g、6.8×10−3モル)を、完全に溶解するまで30分間MEK(220 ml)中に懸濁した。次に、前記溶液がpH=1に達するまで、HClガスを通気した。この反応混合物を、さらに1時間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させた。得られた白い固体を、CaCl2管を用いて、室温で22時間、無水エタノール(70 ml)中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、1.9 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。
【0080】
実施例 30:オンダンセトロン塩基(3 g)(10.2×10−3モル)を、完全に溶解するまで15分間MEK(330 ml)中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、さらに30分間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させた。得られた白い固体を、CaCl2管を用いて、室温で22時間、105 mlの無水エタノール/IPA (65/40 ml)の混合物中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。
【0081】
実施例 31:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、330 mlの無水エタノール中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、加温(45℃)して、透明な溶液を得た。この反応溶液を、室温まで冷却し、次に、無水エーテル(430 ml)を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。KF=1.7%。
【0082】
実施例 32:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、250 mlの無水エタノール中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。前記エタノール性溶液を、無水条件下、無水エタノール中にHClガスを通気することで製造した。この反応混合物を、加温(45℃)して、透明な溶液を得、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。このろ液に、室温で無水エーテル(430 ml)を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で18時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。KF=1.0%。
【0083】
塩酸オンダンセトロン形態 C の製造
実施例 33:オンダンセトロン塩基(1.5 g、5.11×10−3モル)を、還流温度で新たに蒸留した無水エタノール(150 ml)中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を還流温度で添加した。前記反応混合物を20分間撹拌し、そしてゆっくりと室温まで冷却した。非常に厚い沈澱が室温で現われた。次に、前記混合物を真空下でろ過し、536 mgの白い固体を得た。前記エタノール相を減圧下で留去して、824 mgの塩酸オンダンセトロン形態Cを得た。KF=9.9%。
【0084】
実施例 34:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、10 gの4Åの分子ふるいを用いて新たに蒸留した無水エタノール(150 ml)中に懸濁した。この混合物を、出発物質の完全な溶解まで80℃で加熱した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液をこの温度で滴下にて添加し、そして反応混合物を15分間撹拌した。前記混合物をゆっくりと室温まで、その後0℃まで冷却し、沈澱を完了させた。次に、固体混合物を真空下でろ過し、IPA(3x10 ml)により3回洗浄して、3.07 gの白い固体を得た。前記エタノール相を4℃で一晩静置し、その後沈殿物を減圧下でろ過して、600 mgの固体を得た。次に、この画分の母液を、減圧下で留去して、1 gの塩酸オンダンセトロン形態Cを得た。KF=9.9%。
【0085】
塩酸オンダンセトロン形態 D の製造
実施例 35:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g)(17.0×10−3モル)を、キシレン(5 ml)中に懸濁した。塩酸オンダンセトロンが溶解するまで、前記懸濁液を180℃超で加熱した。次に、この融解物を、−10℃で無水EtOH(50 ml)の溶液にゆっくりと注いだ。得られた固体を、−10℃で30分間無水EtOH中で撹拌し、次に、そして重力ろ過した。この固体を、65℃で18時間オーブン中で乾燥させて、1.31 gの塩酸オンダンセトロン形態Dを得た。KF=3.84%。
【0086】
塩酸オンダンセトロン形態 E の製造
実施例 36:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g、13.6×10−3モル)を、IPA(70 ml)中に室温で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として4.9 gの塩酸オンダンセトロン形態Eを得た。KF=1.8%。
【0087】
実施例 37:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g、13.6×10−3モル)を、IPA(40 ml)中に還流温度で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として5 gの塩酸オンダンセトロン形態Eを得た。KF=2.1%。
【0088】
塩酸オンダンセトロン形態 H の製造
実施例 38:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、250 mlの無水EtOHに懸濁した。次に、HClのエタノール性溶液(1.5eq)を添加した。透明な溶液が得られるまで、前記反応混合物を、加温(45℃)し、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。tert−ブチルメチルエーテル(200 ml)をこのろ液に添加し、固体を沈澱させた。次に、この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態Hを得た。KF=1.7%。
【0089】
塩酸オンダンセトロン形態 I の製造
実施例 39:塩酸オンダンセトロン形態Iを、室温で3週間、メタノール蒸気中で、水和されたか、又は無水の塩酸オンダンセトロンを処理することにより製造した。手順は以下の通りであった:塩酸オンダンセトロン形態A、又は塩酸オンダンセトロン無水物のサンプル100〜200 mgを、10 mlの開口ガラス瓶に入れた。この開口瓶を数 mlのメタノールを含むより大きな瓶の中に置いた。飽和した雰囲気を作るために、より大きな瓶を密封した。続く2週間、得られた固体を、さらに処理することなくX線回折により分析し、そして塩酸オンダンセトロン形態Iであると判明した。
【0090】
オンダンセトロン塩基からのオンダンセトロン形態 B 無水物の製造
実施例 40:オンダンセトロン塩基(10 g、34.1mmol、液体)、250 mlの無水エタノール、及び8.4 mlの、エタノール中、23.3%のHCl(51.2mmol、1.5当量)を、塩化カルシウム管と機械式撹拌機を備えた500 mlの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、室温で66時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール(2x20 ml)で洗浄し、そして65℃で20時間乾燥させて、8.7 g(77%)の塩酸オンダンセトロン形態Bを得た;KF=0.66%。
【0091】
実施例 41:オンダンセトロン塩基(10 g、34.1mmol、液体)、250 mlの無水エタノール、及び8.4 mlの、エタノール中、23.3%のHCl(51.2mmol、1.5当量)を、塩化カルシウム管、機械式撹拌機、及び冷却器を備えた500 mlの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、還流温度で約30分間加熱し、透明な溶液を得た。次に、この反応混合物を、沈澱が形成される時間をもって室温まで冷却した。前記反応混合物をさらに45時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール(2x20 ml)で洗浄し、そして65℃で20時間乾燥させて、8.5 g(76%)の塩酸オンダンセトロン形態Bを得た;KF=0.34%。
【図面の簡単な説明】
【図1】
塩酸オンダンセトロン形態Aの粉末X線回折パターンである。
【図2】
塩酸オンダンセトロン形態Bの粉末X線回折パターンである。
【図3】
塩酸オンダンセトロン形態Cの粉末X線回折パターンである。
【図4】
塩酸オンダンセトロン形態Eの粉末X線回折パターンである。
【図5】
塩酸オンダンセトロン形態Eの熱重量分析特性である。
【図6】
塩酸オンダンセトロン形態Hの粉末X線回折パターンである。
【図7】
塩酸オンダンセトロン形態Iの粉末X線回折パターンである。
【図8】
塩酸オンダンセトロン形態Iの熱重量分析特性である。
関連特許
本出願は、2000年10月30日に提出された仮出願番号第60/244,283号;2000年11月29日に提出された仮出願番号第60,/253,819号、及び2001年1月31日に提出された仮出願番号第60/265,539号の利益を主張する。
【0002】
本発明の分野
本発明は、塩酸オンダンセトロンの新しい多形相及び水和物、並びに塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態の作製方法に関する。
【0003】
本発明の背景
以下の:
【化1】
により表される分子構造をもつ(±)1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オンは、5−HT3の選択的な受容体アンタゴニストである。それは、オンダンセトロンという一般的名称で知られている。オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者の嘔気を軽減する。Grunberg, S.M.; Hesketh, PJ. ”Control of Chemotherapy−Induced emesis” N. Engl. J. Med. 1993, 329,1790−96。オンダンセトロンは、いくつかの癌の化学療法,及び放射線療法に関係する嘔気及び嘔吐、並びに術後の嘔気及び/又は嘔吐の防止のために示される。
【0004】
オンダンセトロンの塩酸塩は、炎症及び他の不都合な効果を引き起こすことがなく、患者への経口投与に関して一般に危険がない。この塩酸塩は、Zofran(登録商標)という商標名の下、錠剤の形態及び経口溶液の形態で販売されている。この錠剤の活性成分は、塩酸オンダンセトロンの結晶格子中に2分子の結合水を含む塩酸オンダンセトロンの二水和物である。
【0005】
本発明は、塩酸オンダンセトロンの固体物理的性質に関する。これらの性質は、塩酸塩が固体形態で得られる条件を制御することにより影響を受ける可能性がある。固体物理的性質は、例えば挽かれた固体の流動性を含んでいる。流動性は、材料が医薬品への加工中に操作されるときの容易さに影響する。粉末状の化合物の粒子が容易にすれ違って流れない場合、製剤の専門家は錠剤又はカプセル製剤の開発にその事実を考慮しなくてはならず、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、スターチ、又はリン酸三カルシウムのような滑剤の使用を必要とするかもしれない。
【0006】
医薬組成物の他の重要な固体性質は、その水性流体への溶解速度である。患者の胃液への活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すので、治療としての因果関係を有する可能性がある。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤、及び他の液状の薬剤の処方において考慮すべき事でもある。化合物の固体形態は、圧縮及びその保存安定性上の性質にも影響するかもしれない。
【0007】
これらの重要な物理的特性は、物質の特別な多形相を規定する単位格子における分子の配座及び配向により影響を受ける。Llacerと協力者は、別個に用意されたオンダンセトロン遊離塩基のサンプルの異なる分光学的特徴が1,2,3,9−テトラヒドロカルバゾール−4−オン環とイミダゾール環の間のメチレン架橋についての2つの異なる配座に起因するかもしれないと仮定した。Llacer, J.M.;Gallardo, V.;Parera, A. Ruiz, M.A. Intern. J. Pharm, 177, 1999, 221−229。
【0008】
化合物の結晶多形相が、非晶質又は他の多形相と異なる温度特性を示すかもしれない。温度特性は、毛細管の融点法、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC)のような技術により実験室で計測され、そしていくつかの多形相を他と区別するために使用されうる。同様に、特別な多形相は、粉末X線結晶解析、固体13C NMRスペクトロメトリー、及び赤外線スペクトロメトリーで検出可能な、明瞭な分光学的性質を生じるかもしれない。化合物の異なる結晶形態を生み出す能力がある幅広い種類の技術が存在する。例は、結晶形成、結晶消化、昇華、及び熱処理を含んでいる。
【0009】
米国特許第4,695,578号の実施例1aは、2,3,4,9テトラヒドロ−N,N,N,9−テトラメチル−4−オキソ−1H−カルバゾール−3−メタンアミニウム・ヨードによる2−メチルイミダゾールのアルキル化によるオンダンセトロンの調製を開示する。この実施例において、反応産物を無水エタノールとエタノールHClの混合物中に懸濁させ、この懸濁液を加温し、不純物を取り除くためにろ過し、そして無水エタノールにより塩酸塩を沈澱させることにより、オンダンセトロンをその塩酸塩として分離した。
【0010】
前記`578特許の実施例10において、イソプロパノールと水の混合物に遊離塩基を溶解し、そして濃縮した塩酸によりそれを処理することにより、オンダンセトロン遊離塩基を塩酸塩二水和物に変換した。高められた温度でのろ過の後に、追加のイソプロパノールを加えて、冷却することにより、オンダンセトロンを溶液から析出させた。水とイソプロパノールの6:10の混合物からそれを再結晶させることにより、前記二水和物を白い結晶固体として得た。`578特許の実施例10に従うことにより得られた塩酸オンダンセトロン二水和物を、この開示において形態Aと名付けた。粉末状の形態Aサンプルは、本質的に図1で示されたパターンと同じ粉末X線回折パターンを生じる。
【0011】
米国特許第5,344,658号は、特定の粒径分布をもつオンダンセトロン、及びそのようなオンダンセトロンの医薬組成物への使用を説明している。溶剤からの結晶形成により得られた塩酸オンダンセトロン二水和物の粒径は、例えば加温によりそれらを脱溶媒和物化し、そして脱溶媒和物化した結晶を湿性の雰囲気にさらすことにより縮小される。この粒径サイズ縮小法により得られた結晶の収集物は、ほぼ250 μm未満のサイズの結晶から成り、80%超の、63 μm未満の結晶を含むと言われている。結晶サイズを、エアジェットふるい分析により決定した。
【0012】
`658特許による、同じ粒経分布をもつ脱水された塩酸オンダンセトロンが、再水和塩酸オンダンセトロンとしてその発明の一部に提供されもする。塩酸オンダンセトロンの脱水にたった1つの工程しか前記`658特許中に記載されていないため、どうやら脱水物は、粒径縮小法において再水和される中間化合物のようである。
【0013】
米国特許第4,695,578号、及び同第5,344,658号を本明細書中に援用する。
医薬として有用な化合物の新しい多形相の発見は、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供する。それは、製剤科学者が、例えば狙った放出特性又は他の所望の特性をもつ薬の医薬投与形態の設計を可能にする材料の幅を広げる。6種類の新しい多形相、及び塩酸オンダンセトロンの溶媒和物をここで発見した。
【0014】
本発明の概要
本発明の目的は、塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及びその製造方法を提供することである。
それ故に、本発明は、塩酸オンダンセトロン二水和物又はオンダンセトロン遊離塩基のいずれかから、本発明の方法により製造されうる新しい塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、塩酸オンダンセトロンの既知の二水和物に対するX線スペクトル特性の類似のため形態A塩酸塩と呼ばれる。
【0015】
本発明は、形態Bと呼ばれる新しい無水塩酸オンダンセトロン形態をさらに提供する。形態Bは、有利な粒径特性を有し、そしてただわずかに吸湿性である。形態Bは、塩酸オンダンセトロン形態A、及びオンダンセトロン遊離塩基から製造される。
【0016】
形態C、D、及びHと呼ばれるさらなる塩酸オンダンセトロン形態、並びにそれらの製造方法をも開示する。
その上さらに、本発明は、塩酸オンダンセトロンのイソプロパノラート及びメタノラート、並びにそれらの製造方法を提供する。
【0017】
本発明の塩酸オンダンセトロン無水物形態及び水和物は、術後の嘔気、及び化学療法の治療単位の間で生じた嘔気の予防のために処方される医薬組成物への使用に好適である。
【0018】
本発明の詳細な説明
塩酸オンダンセトロン一水和物
1つの側面において、本発明は、塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、米国特許番号第4,695,578号の実施例10の手順に従い得られた塩酸二水和物と同じ単位格子をとることが判明し、それはこの開示において形態Aと呼ばれる。一水和物が(作製された方法に依存して)結晶形態Aをとり及び/又は保つという証拠は、一水和物から得られたX線回折パターンに見られ、形態A二水和物のサンプルから得られたパターンとぴったりと合う。これは、結晶構造がほぼ同じであるという有力な証拠である。塩酸オンダンセトロン形態Aは、23.3±0.2度の2θの強い回折、及び6.1、12.4、17.0、18.3、19.2、20.3、20.9、24.1、25.8、28.1、30.3±0.2度の2θの他の回折ピークを特徴とする。形態A一水和物のサンプルのX線回折パターンを、図1として提供する。当業者が本願発明の方法により分離する塩酸オンダンセトロン形態Aは、通常、大きな、板状の結晶である。
【0019】
塩酸オンダンセトロン形態Aは、一水和物と二水和物レベルの間の中程度の水和状態で存在するのかもしれない。塩酸オンダンセトロン形態Aは、まだ予測可能な水分レベルで変化する、本明細書中に開示した条件下で結晶化しうる。本発明のあらゆるオンダンセトロン水和物中に存在する水の量は、従来法、例えばカール・フィッシャー法により決定される。
【0020】
塩酸オンダンセトロン形態A一水和物の新たに製造されたサンプルを制御された湿性雰囲気、例えば60%超の相対湿度に晒すことは、二水和物の水分レベルの約10.0%に達するまでこの結晶中の水分レベルを急速に増加させる。水分の取り込みは、通常、数時間か又は長くとも一晩以内に生じる。湿性雰囲気下での二水和物レベルまでの再水和に対して、水和のより少ない状態、そしてより低い水和の能力への塩酸オンダンセトロン形態A二水和物の脱水の容易さが、塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶水の少なくとも1つが不安定であることを証明している。
【0021】
真空オーブンにより90℃で12時間、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物を乾燥させることで、オンダンセトロン形態A一水和物は、1.3%未満の水分含量しかもたない本質的に無水の状態まで脱水される。そのような低い水分含量をもつオンダンセトロン形態Aも塩酸オンダンセトロン形態Aの結晶構造を保ち、そのため塩酸オンダンセトロン形態Aの粉末X線回折パターンにより特徴づけられる。高度に脱水された塩酸オンダンセトロン形態Aは、50%〜60%の相対湿度に晒されることにより再水和し、塩酸オンダンセトロン二水和物(10.0%の水分)に変わる。
【0022】
塩酸オンダンセトロン形態 A 二水和物からの塩酸オンダンセトロン形態 A 一水和物の製造
塩酸オンダンセトロン形態A一水和物は、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物から製造されうる。二水和物を、水性エタノールの液体媒質に懸濁するか、又はスラリーする。好ましい液体媒質は、約50%のエタノール/水〜約96%のエタノール/水の混合物である。得られた形態Aの水和レベルと液体媒質の水の割合の直接的な相関関係は存在しない。全範囲内に収まる水とエタノールの混合物は、例えば以下の実施例14及び15の比較によって見ることができるように、計算された塩酸オンダンセトロン一水和物の水分含量5.18%に一致する計測された水分含量を有する形態Aを生じる。
【0023】
形態A二水和物の懸濁液又はスラリーは、これらのエタノール及び水の混合物中で生じる部分的な脱水を加速するために、好ましくは還流される。形態A一水和物は、冷却し、そして上清をろ過することにより都合よく液体媒質から分離される。
【0024】
この方法は、実施例12〜19でさらに説明される。実施例18及び19は、特定の非水性液体媒質、特にエタノール/イソプロパノール及びエタノール/トルエン混合物を用いて一水和物が得られもすることを説明する。しかし、そのような混合物は、実施例20〜25で説明されるように、一般に塩酸オンダンセトロン形態Aに一水和物と二水和物の間の中間状態の水和での結晶化を引き起こす。実施例20〜25の手順に従うことにより、一水和物(5.18%)と二水和物(9.85%)の中間の6〜9%の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロンが、再現性をもって得られる。
【0025】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態 A の製造
塩酸オンダンセトロン形態Aを作製するための既知の方法は、遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン塩を形成するときに、溶剤として水とイソプロパノール、及び水/イソプロパノール/酢酸の混合物を使用した。これらの溶剤系は、一貫して二水和物として塩酸オンダンセトロンの結晶化を引き起こす。
【0026】
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン形態Aを作り出す新しい方法を提供する。この新しい方法において、遊離塩基を、無水エタノールに懸濁させ、無水HClのわずかな過剰量により処理する。HClは、気体又無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような有機溶剤に溶解させたものかのいずれかで提供される。前記懸濁液は、好ましくは遊離塩基の溶解とHCl塩へのその変換を速めるために還流状態に加熱される。形態A二水和物は、結晶形成を誘発するために溶液を冷却し、そして溶剤と全ての不純物を分けるためにろ過することにより都合よく得られる。この方法は、実施例1〜11によってさらに説明される。
【0027】
我々は、場合により水との混合物で、クロロホルムのような塩素化溶剤を使うことにより、我々は、さらに実施例8〜11で説明されるように、一水和物として塩酸オンダンセトロンを得ることができることをも見つけた。
【0028】
無水塩酸オンダンセトロン形態 B
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態B無水物に規定される新しい塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態B無水物の作製方法を提供する。塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、塩酸オンダンセトロン形態Aからか、又はオンダンセトロン塩基から開始して製造されうる。
【0029】
塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、11.9±0.2度の2θの強い粉末X線回折ピークと、10.5、13.0、13.5、15.1、20.9、22.7、24.0、25.7±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする。形態BのサンプルのX線回折パターンは、図2として提供される。我々の管理下において、塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、小さな針及び棒から成る微粉として現われる。
【0030】
本発明の塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、60%の相対湿度に晒された場合、2%の湿度に至るまで吸収する。結晶により吸収された水は、水和水として水和物形態の結晶構造の範囲内に存在しない。結晶構造内の水和水の欠如は、慣例の手段、例えばPXRDにより観察しうる。粉末X線回折法を使って、水和水の欠如は、サンプル中の塩酸オンダンセトロン形態Aの欠如により示される。形態Aの存在は、サンプルのX線回折による12.3度の2θでの強いピークの出現により示される。
【0031】
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Bの小さい粒子の製造のために提供されもし、所望の粒子縮小を達成するために、高価で、高エネルギーを消費する方法、例えば、大規模な製粉又は脱水及び再水和の複雑な工程を必要としない。塩酸オンダンセトロン形態Bの粒経分布は、最大200 μmの、一般にd(0.9)で最大140 μm、d(0.5)で最大30 μm、d(O.1)で最大2 μmの最大のサイズをもつ、小さい針/棒の形状を有する粒子をもつことにより特徴づけられる。好ましくは、d(0.9)値は、最大40 μmまでである。
【0032】
塩酸オンダンセトロン形態 A からの塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
本発明の方法により、エタノール、イソプロパノール、及び1−ブタノールのようなC1−C4アルコール溶剤、又はアセトン、メチルエチルケトン(「MEK」)のようなケトン溶剤により塩酸オンダンセトロン形態Aを処理することによりそれから塩酸オンダンセトロン形態B無水物を作製しうる。塩酸オンダンセトロン形態B無水物の作製のための当該方法が室温で実施されるとき、好ましい溶剤は、アセトン、メチルエチルケトン、無水エタノール、又はイソプロパノールとエタノール(好ましくは無水エタノールが混合物でも使われる)の混合物である。この開示で使われる場合、無水エタノールは、0.5%未満しか水を含まないエタノールに関する。好ましくは、イソプロパノールとエタノールの混合物は、イソプロパノール対エタノールの40:65(v/v)の比率をもつ。塩酸オンダンセトロン形態B無水物を作成するための当該方法が高められた温度で実施されるとき、好ましい溶剤は、1−ブタノールであり、この混合物は、還流状態に加熱される。
【0033】
本発明の方法は、好ましくは室温(すなわち、約20℃)で塩酸オンダンセトロン形態Aを無水エタノール中にスラリーすることにより、塩酸オンダンセトロン形態Aが、塩酸オンダンセトロン形態B無水物に変換されるという驚異的な結果を提供し、塩酸オンダンセトロン形態Aの塩酸オンダンセトロン形態B無水物への簡単で、そして速い変換を容易にする。塩酸オンダンセトロン形態Aの塩酸オンダンセトロン形態B無水物への変換は、数時間〜少なくとも2日の間に完了するが、粒径、溶媒の相対量、温度のような異なる指標に依存する。一般に、完全な変換は、室温で24〜48時間を必要とする。この反応は、乾燥条件下で実施されるべきである。乾燥した窒素又はアルゴン雰囲気下、あるいはCaCl2を含む乾燥管を通った空気が通じているフラスコ内で反応を実施することは、十分な乾燥条件を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、還流トルエン中オンダンセトロン塩基の溶液にバブリングHClガスを通すことにより製造することもできる。
【0034】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基から塩酸オンダンセトロンB無水物を作製する方法をも提供する。当該方法により、オンダンセトロン塩基は、乾燥した有機溶剤中、無水HClと反応する。前記HClは、気体、又は無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような無水有機溶剤中に溶解されて提供される。この反応に完了すると、塩酸オンダンセトロン形態B無水物は、ろ過により分離される。形態B結晶は、独特の針形状をもつ。
【0035】
当該手順による塩酸オンダンセトロン形態B無水物の製造は、溶剤(エタノール)とHCl/エタノール性溶液が無水であるという事実により可能にされる。このように、この方法により形態Aは、この反応の間には形成されない。この反応は、室温(rt)、あるいは還流で実施されうる。室温において、この反応は、不均質であり、そして小さな粒経分布をもつ塩酸オンダンセトロン形態B無水物をもたらす。還流で実施されるとき、この反応は、均質であり、よって、活性炭で処理されることにより純粋な塩を得ることができる。炭素を取り除くための加熱式ろ過の後、ろ液を室温に冷して、ろ過により沈澱した形態Bを回収することにより、塩酸オンダンセトロン形態Bが得られる。粒経分布は、制御された冷却を含む結晶形成パラメーターを変化させることにより容易に制御されうる。
【0036】
塩酸オンダンセトロン形態 C
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Cと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及び塩酸オンダンセトロン形態Cを作製するための方法を提供する。この形態は、6.3、24.4度の2θの強い粉末X線回折ピーク、及び9.2、10.2、13.1、16.9度の2θの他の典型的なピークを特徴とする。形態CサンプルのX線回折パターンを、図3として提供する。この形態は、HCl(気体又は溶液で)の添加の後、還流エタノール中に塩酸オンダンセトロン形態Aを溶解することにより得られる。溶液を冷やした後、沈殿をろ過し、母液を減圧下で留去する。留去後に得られたこの固体から塩酸オンダンセトロン形態Cが得られる。塩酸オンダンセトロン形態Cは、吸湿性であり、最大10%の水を含むかもしれない。
【0037】
塩酸オンダンセトロン形態 D
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Dと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態を提供する。この形態は、塩酸オンダンセトロン形態Cとの混合物として得られる。塩酸オンダンセトロン形態Dは、形態A、1 gにつき約1 mlのキシレン中、塩酸オンダンセトロン形態Aを分散させ、次に、150℃超、好ましくは180℃の温度で分散液を溶解させ、そして溶解したものを冷アルコール、好ましくは分散液1 gにつき約10 mlのエタノール中に注ぐ。前記アルコールは、室温未満、最高で室温、好ましくは−10℃の温度である。
塩酸オンダンセトロン形態Dは、8.3、14.0、14.8、25.5度の2θの粉末X線回折を特徴とする。
【0038】
塩酸オンダンセトロン形態 E
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Eと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、塩酸オンダンセトロン形態Eを作製するための方法を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態Eは、7.4度の2θの強い粉末X線回折ピークと6.3、10.5、11.2、12.3、13.0、14.5、15.9、17.0、20.1、20.8、24.5、26.2、27.2度の2θの他の典型的なピークを特徴とする。形態EサンプルのX線回折パターンを図4として提供する。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Eは、1.8%〜2.0%の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン1分子につき水1/3分子に相当する化学量論的値である(理論値:1.8%)。
【0039】
イソプロパノール中での塩酸オンダンセトロン形態Aの処理が塩酸オンダンセトロン形態Eをもたらすことを意外なことに発見した。塩酸オンダンセトロン、好ましくは形態A二水和物は、室温で又は還流温度でイソプロパノール中、処理され、塩酸オンダンセトロン形態Eを生じる。
【0040】
塩酸オンダンセトロン形態Eが、塩酸オンダンセトロンA形態を約8〜10%又は14%のイソプロパノールの分量を含むイソプロパノール中で処理されることにより得られることを発見した。塩酸オンダンセトロン形態Eの典型的なTGA曲線(図5)は、約120℃までに約2%の重量減少を、そして約150℃で9%又は14%の急激な重量減少を示す。化学量論的計算法によると、塩酸オンダンセトロン形態Eは、イソプロパノールの一溶媒和物(monosolvate)又はイソプロパノールの半溶媒和物(hemisolvate)として存在する(イソプロパノール半溶媒和物の期待されている化学量論的値は8.4%であり、イソプロパノール一溶媒和物の期待されている化学量論的値は15.4%である)。1週間、最高60%の相対湿度に晒したとき、塩酸オンダンセトロンプロパノラート形態Eが、その結晶構造を修飾しないで最高10%の水を含むことができることを発見した。
【0041】
塩酸オンダンセトロン形態 H
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Hと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Hを作製するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸オンダンセトロン形態Hは、1.5当量のHClを提供するのに十分な量のエタノール/塩酸溶液が添加されたエタノール、好ましくは無水エタノール中にオンダンセトロン塩基を溶解し、t−ブチルメチルエーテル又はジエチルエーテル(好ましくは無水、新たに蒸留されたもの)を加えることにより塩酸オンダンセトロン形態Hは容易に沈澱する(1g/86 ml)。無水エタノール中、オンダンセトロン塩基の溶液を、室温超、好ましくは約45℃で暖める。塩酸オンダンセトロン形態Hは、エチルエーテルが溶剤として使用されるとき、塩酸オンダンセトロンB形態無水物との混合物の状態で得られもする。塩酸オンダンセトロン形態Hは、約2%の水分を含んで分離される。
【0042】
塩酸オンダンセトロン形態Hは、7.8、14.0、14.8、24.7、25.6度の2θの独特な粉末X線回折を特徴とする。形態HサンプルのX線回折パターンを図6として提供する。
【0043】
塩酸オンダンセトロン形態 I
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Iと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Iを作製するための方法を提供する。塩酸オンダンセトロンの形態A又は無水物のいずれかを、メタノール蒸気により数日〜2週間の間処理すると、塩酸オンダンセトロン形態Iを得ることができる。サンプルの大部分の形態Iへの変換を得るために2週間の期間が必要とされる。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Iは、3.1%の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン1分子につき水1/2分子に相当する化学量論的値であ(理論値:2.5%)。塩酸オンダンセトロン形態Iは、最大10%のメタノールを含んでおり、約9%のモノメタノラートの化学量論的値にほぼ相当する。
【0044】
塩酸オンダンセトロン形態Iは、24.9度の2θの強いXRDピーク、及びが6.9、8.2、8.7、9.1、9.3、9.9、11.1、11.6、13.8、16.1、16.9、17.9、21.1、22.7、25.7、26.6、27.4、27.9±0.2度の2θの他のXRDピークを特徴とする。形態IサンプルのX線回折パターンを図7として提供する。形態Iの典型的な熱重量分析曲線(図8)は、室温〜130℃の範囲において約10%の重量減少を示す。
【0045】
本発明に従って、塩酸オンダンセトロンの当該新しい形態は、特に、ある癌の化学療法、放射線療法に関係する嘔気と嘔吐、及び術後の嘔気及び/又は嘔吐の予防を含む種々の条件の治療に役立つ医薬組成物として製造されるかもしれない。そのような組成物は、当業者に知られる医薬として許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に塩酸オンダンセトロンの新しい形態の1つを含む。
【0046】
好ましくは、これらの組成物は、経口又は静脈内投与されるべき薬剤として製造される。経口投与のための適当な形態は、錠剤、圧縮したか又は表面をコートした丸剤、糖衣錠、小袋(sachets)、硬又はゼラチン・カプセル剤、舌下錠剤、シロップ剤、及び懸濁剤を含む。当業者は、投与量が適応、患者の年などに従って変化することを理解する一方、一般に、本発明の塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態は、1日あたり約8〜約32 mg、好ましくは約8〜約24 mg日用量で投与される。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、1錠あたり約4 mg〜約32 mgの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む医薬製剤として投与されうる。
【0047】
好ましくは、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、1錠につき4mg、8mg、又は24mgの量で新しい形態の塩酸オンダンセトロンを含む医薬製剤として投与されうる。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、5 mlにつき4mgのオンダンセトロンの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む経口溶液として投与されうる。
【0048】
実施例
philips粉末X線回折装置、philipsジェネレーターTW1830、角度計モデルPW3020、MPD Control PW3710、Cuターゲット陽極のあるX線管、モノクロメーター・プロポーション・カウンターを用いて、1分あたり2度の走査速度で、当業者に知られている方法により、粉末X線回折パターンを得た。
【0049】
粒経分布を、レーザー回折技術により;フローセルとして50〜80 mlの少量セルを備えるMalvernレーザー回折Mastersizer Sを使用して、当業者に知られている方法により得た。希釈液としてシリコン液F−10を使って、そして10 mlのガラス瓶の中の5 mlの希釈液中にサンプルのわずかなアリコートを加えることで、サンプルを分散させた。懸濁をボルテックスにより5秒間混合し、次に開口瓶中で2分半の間超音波処理して強固な集合体を崩した。必要な不透明さ(15〜28%)を達成するまで、この懸濁液を希釈液で満たされたフローセルに滴下にて添加した。約1700〜1800rpmのポンプ速度での1分の再循環の後に、測定を開始した。
【0050】
本技術分野で知られているように、超音波処理、ボルテックス、又は全ての他の分散媒質のような実験条件は、粒子を分散させ、そして乾燥の間の粒子の付着をもたらす材料中に存在するかもしれない集合体を崩すことを意味し、例えば主な粒子の正確な粒経分布を提供する目的を有する。ゆえに、使われた実験条件は、サンプルの外観、及び集合体の存在により変わるかもしれない。
【0051】
オンダンセトロン遊離塩基からの水和の異なるレベルをもつオンダンセトロンの形態 A の製造
実施例 1:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で40 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、90mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=10%。
【0052】
実施例 2:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で12 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、536mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.1%。
【0053】
実施例 3:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で16 mlのエタノールとイソプロパノールの1:1混合物中に懸濁した。20分の還流での撹拌の後に、1.1の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌した。溶剤を留去して、塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0054】
実施例 4:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で40 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、320mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.1%。
【0055】
実施例 5:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で14 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌した。溶剤を留去して、280mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.3%。
【0056】
実施例 6:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で12 mlの無水エタノール中に懸濁した。4Åの分子ふるいをフラスコに添加する。次に、この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、1.5の当量のHClを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、296mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.5%。
【0057】
実施例 7:オンダンセトロン塩基(400 mg、1.36×10−3モル)を、室温で20 mlの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。20分の還流での撹拌の後に、イソプロパノール中、1.1の当量のHClを含む溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに10分間撹拌し、その後0℃にゆっくり冷却した。0℃で1時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、50℃で乾燥させて、290mgの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=9.5%。
【0058】
実施例 8:オンダンセトロン塩基(2.5g、8.5×10−3モル)を、室温で80 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、1.1当量のHClガスを、20分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、2.8gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=5.4%。
【0059】
実施例 9:オンダンセトロン塩基(2.5g、8.5×10−3モル)を、室温で87.5 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、1.1当量のHClガスを、20分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、2.5gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0060】
実施例 10:オンダンセトロン塩基(5g、17.06×10−3モル)を、室温で175 mlのクロロホルム中に溶解した。次に、HClガスを、15分間にわたり前記溶液中に通気した。0.6当量のH2Oを、前記反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温でさらに3時間撹拌した。その後、固体を真空下でろ過し、そして真空下、50℃で乾燥させて、6.3gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。KF=8.4%。
【0061】
実施例 11:オンダンセトロン塩基(5 g、17.066×10−3モル)を、室温でH2O/CHCl3(140/20 v/v)の混合物中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱し、次に1.1当量の1N HCl水溶液を、1 ml/分でシリンジポンプにより添加した。この反応混合物を、室温で30分間撹拌し、その後5℃にゆっくり冷却した。冷却の間に得られた一部の沈殿物を、真空下で固体をろ過し(1.7g)、そして真空下、50℃で乾燥させて、白色の固体を得た。母液を室温で一晩静置してさらなる沈澱を得(1.7g)、それを真空下で乾燥させた。両画分で塩酸オンダンセトロン形態Aを得た。
【0062】
オンダンセトロン塩酸形態 A 二水和物からのオンダンセトロン形態 A 一水和物の製造
実施例 12:70 mlの、EtOHの96%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、還流温度で22時間加熱した。その後、この反応混合物を、室温に冷却し、次に0℃に冷却した。沈澱した固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、1.2 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.4%。
【0063】
実施例 13:70 mlの、EtOHの90%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、還流温度で22時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、次に0℃に冷却した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.0%。
【0064】
実施例 14:70 mlの、EtOHの90%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.5 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.2%。
【0065】
実施例 15:70 mlの、EtOHの50%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、室温で22時間懸濁した。次に、メチルエチルケトン(100 ml)を添加し、塩酸オンダンセトロンを沈澱させた。この反応混合物を、0℃に冷却し、沈殿物をろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.2%。
【0066】
実施例 16:70 mLの、EtOHの50%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.7%。
沈殿のために125 mlのMEKを添加し、そして真空下でろ過することにより一部の化合物を母液から回収した。この固体を、65℃で20時間乾燥させて、1.7 gの塩酸オンダンセトロン形態A一水和物を得た;KF=5.4%。
【0067】
実施例 17:70 mLの、EtOHの96%水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5.0 g)を、室温で22時間懸濁した。その後、固体をろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.8 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.1%。
【0068】
実施例 18:EtOH/IPA(40 ml/65 ml)の混合物中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μmのろ紙を用いてろ過し、65℃で20時間乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=4.8%。
【0069】
実施例 19:250 mlフラスコに、EtOH/トルエン(110 ml/50 ml)の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)の懸濁液を入れた。このフラスコを、蒸留装置に装着した。45 mlの溶剤を、透明な溶液を得るまで大気圧で蒸留した。その後、この反応混合物を1時間かけて10℃まで冷却した。沈殿ぶつを、真空下でろ過し、50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、3.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.1%。
【0070】
6 〜 9% の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロン形態 A の製造
実施例 20:90%の、EtOH(70 ml)の水性溶液中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μm孔径のろ紙を用いてろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.6%。
【0071】
実施例 21:EtOH/IPA(65 ml/40 ml)の混合物中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を8 μmのろ紙を用いてろ過し、65℃で20時間乾燥させて、3.6 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=6.7%。
【0072】
実施例 22:トルエン(100 ml)中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、100℃で17時間加熱した。その後、この反応混合物を、0℃まで冷却した。白色の固体を真空下でろ過し、50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、2.7 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=7.8%。
【0073】
実施例 23:無水EtOH/トルエン(45 ml/20 ml)中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(5 g)を、還流温度で数時間加熱した。室温で一晩撹拌した後、固体を真空下でろ過し、そして50℃で16時間真空オーブン中で乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=7.8%。
【0074】
実施例 24:EtOH/トルエン(45 ml/20 ml)の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態A二水和物(2.1 g)を、還流温度で加熱した。次に、25 mlの溶剤を、大気圧下で蒸留した。この反応混合物を、3時間かけて10℃まで冷却した。白色の沈殿物を真空下でろ過し、そして50℃で5時間真空オーブン中で乾燥させて、1.4 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=8.8%。
【0075】
実施例 25:無水EtOH(70 ml)中、5 gの塩酸オンダンセトロン形態A二水和物のスラリーを、振幅50%、エネルギー3.5 KJで2分間超音波処理した。その後、白色の固体を3 μm孔径のろ紙を用いてろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、3.3 gの塩酸オンダンセトロン形態Aを得た;KF=9.3%。
【0076】
塩酸オンダンセトロン形態 B 無水物の製造
実施例 26:CaCl2乾燥管を備えたフラスコに、5.0 gのオンダンセトロンHCl形態A、及びIPA/EtOH(40/65 ml)の混合物を加えた。この混合物を、室温で22時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を65℃で20時間乾燥させて、4.0 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た;KF=0.6%。
【0077】
実施例 27:CaCl2乾燥管を備えたフラスコに、5.0 gのオンダンセトロンHCl形態A、及び無水EtOH(70 ml)を加えた。この混合物を、室温で22時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を65℃で20時間乾燥させて、3.7 gのオンダンセトロン形態B,HClを得た;KF=0.4%。
【0078】
実施例 28:冷却器、温度計、及びCaCl2管を備えた三つ口フラスコに、オンダンセトロン塩基(2.0 g)、並びに280 mlのトルエンを加えた。透明な溶液を得るまでこの混合物を還流まで加熱した。pH 1に達するまでHClガスを、通気した。この反応混合物を、さらに1時間還流させて、その後室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、1.7gのオンダンセトロン形態B,HClを得た;KF=1.6%。
【0079】
実施例 29:オンダンセトロン塩基(2.0 g、6.8×10−3モル)を、完全に溶解するまで30分間MEK(220 ml)中に懸濁した。次に、前記溶液がpH=1に達するまで、HClガスを通気した。この反応混合物を、さらに1時間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させた。得られた白い固体を、CaCl2管を用いて、室温で22時間、無水エタノール(70 ml)中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、1.9 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。
【0080】
実施例 30:オンダンセトロン塩基(3 g)(10.2×10−3モル)を、完全に溶解するまで15分間MEK(330 ml)中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、さらに30分間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させた。得られた白い固体を、CaCl2管を用いて、室温で22時間、105 mlの無水エタノール/IPA (65/40 ml)の混合物中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして65℃で20時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。
【0081】
実施例 31:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、330 mlの無水エタノール中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、加温(45℃)して、透明な溶液を得た。この反応溶液を、室温まで冷却し、次に、無水エーテル(430 ml)を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。KF=1.7%。
【0082】
実施例 32:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、250 mlの無水エタノール中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を添加した。前記エタノール性溶液を、無水条件下、無水エタノール中にHClガスを通気することで製造した。この反応混合物を、加温(45℃)して、透明な溶液を得、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。このろ液に、室温で無水エーテル(430 ml)を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で18時間乾燥させて、3.16 gの塩酸オンダンセトロン形態B無水物を得た。KF=1.0%。
【0083】
塩酸オンダンセトロン形態 C の製造
実施例 33:オンダンセトロン塩基(1.5 g、5.11×10−3モル)を、還流温度で新たに蒸留した無水エタノール(150 ml)中に懸濁した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液を還流温度で添加した。前記反応混合物を20分間撹拌し、そしてゆっくりと室温まで冷却した。非常に厚い沈澱が室温で現われた。次に、前記混合物を真空下でろ過し、536 mgの白い固体を得た。前記エタノール相を減圧下で留去して、824 mgの塩酸オンダンセトロン形態Cを得た。KF=9.9%。
【0084】
実施例 34:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、10 gの4Åの分子ふるいを用いて新たに蒸留した無水エタノール(150 ml)中に懸濁した。この混合物を、出発物質の完全な溶解まで80℃で加熱した。次に、HCl(1.5当量)のエタノール性溶液をこの温度で滴下にて添加し、そして反応混合物を15分間撹拌した。前記混合物をゆっくりと室温まで、その後0℃まで冷却し、沈澱を完了させた。次に、固体混合物を真空下でろ過し、IPA(3x10 ml)により3回洗浄して、3.07 gの白い固体を得た。前記エタノール相を4℃で一晩静置し、その後沈殿物を減圧下でろ過して、600 mgの固体を得た。次に、この画分の母液を、減圧下で留去して、1 gの塩酸オンダンセトロン形態Cを得た。KF=9.9%。
【0085】
塩酸オンダンセトロン形態 D の製造
実施例 35:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g)(17.0×10−3モル)を、キシレン(5 ml)中に懸濁した。塩酸オンダンセトロンが溶解するまで、前記懸濁液を180℃超で加熱した。次に、この融解物を、−10℃で無水EtOH(50 ml)の溶液にゆっくりと注いだ。得られた固体を、−10℃で30分間無水EtOH中で撹拌し、次に、そして重力ろ過した。この固体を、65℃で18時間オーブン中で乾燥させて、1.31 gの塩酸オンダンセトロン形態Dを得た。KF=3.84%。
【0086】
塩酸オンダンセトロン形態 E の製造
実施例 36:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g、13.6×10−3モル)を、IPA(70 ml)中に室温で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として4.9 gの塩酸オンダンセトロン形態Eを得た。KF=1.8%。
【0087】
実施例 37:塩酸オンダンセトロン形態A(5 g、13.6×10−3モル)を、IPA(40 ml)中に還流温度で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として5 gの塩酸オンダンセトロン形態Eを得た。KF=2.1%。
【0088】
塩酸オンダンセトロン形態 H の製造
実施例 38:オンダンセトロン塩基(5 g)(17.0×10−3モル)を、250 mlの無水EtOHに懸濁した。次に、HClのエタノール性溶液(1.5eq)を添加した。透明な溶液が得られるまで、前記反応混合物を、加温(45℃)し、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。tert−ブチルメチルエーテル(200 ml)をこのろ液に添加し、固体を沈澱させた。次に、この沈殿物を、真空下でろ過し、そして65℃で24時間オーブン中で乾燥させて、0.4 gの塩酸オンダンセトロン形態Hを得た。KF=1.7%。
【0089】
塩酸オンダンセトロン形態 I の製造
実施例 39:塩酸オンダンセトロン形態Iを、室温で3週間、メタノール蒸気中で、水和されたか、又は無水の塩酸オンダンセトロンを処理することにより製造した。手順は以下の通りであった:塩酸オンダンセトロン形態A、又は塩酸オンダンセトロン無水物のサンプル100〜200 mgを、10 mlの開口ガラス瓶に入れた。この開口瓶を数 mlのメタノールを含むより大きな瓶の中に置いた。飽和した雰囲気を作るために、より大きな瓶を密封した。続く2週間、得られた固体を、さらに処理することなくX線回折により分析し、そして塩酸オンダンセトロン形態Iであると判明した。
【0090】
オンダンセトロン塩基からのオンダンセトロン形態 B 無水物の製造
実施例 40:オンダンセトロン塩基(10 g、34.1mmol、液体)、250 mlの無水エタノール、及び8.4 mlの、エタノール中、23.3%のHCl(51.2mmol、1.5当量)を、塩化カルシウム管と機械式撹拌機を備えた500 mlの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、室温で66時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール(2x20 ml)で洗浄し、そして65℃で20時間乾燥させて、8.7 g(77%)の塩酸オンダンセトロン形態Bを得た;KF=0.66%。
【0091】
実施例 41:オンダンセトロン塩基(10 g、34.1mmol、液体)、250 mlの無水エタノール、及び8.4 mlの、エタノール中、23.3%のHCl(51.2mmol、1.5当量)を、塩化カルシウム管、機械式撹拌機、及び冷却器を備えた500 mlの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、還流温度で約30分間加熱し、透明な溶液を得た。次に、この反応混合物を、沈澱が形成される時間をもって室温まで冷却した。前記反応混合物をさらに45時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール(2x20 ml)で洗浄し、そして65℃で20時間乾燥させて、8.5 g(76%)の塩酸オンダンセトロン形態Bを得た;KF=0.34%。
【図面の簡単な説明】
【図1】
塩酸オンダンセトロン形態Aの粉末X線回折パターンである。
【図2】
塩酸オンダンセトロン形態Bの粉末X線回折パターンである。
【図3】
塩酸オンダンセトロン形態Cの粉末X線回折パターンである。
【図4】
塩酸オンダンセトロン形態Eの粉末X線回折パターンである。
【図5】
塩酸オンダンセトロン形態Eの熱重量分析特性である。
【図6】
塩酸オンダンセトロン形態Hの粉末X線回折パターンである。
【図7】
塩酸オンダンセトロン形態Iの粉末X線回折パターンである。
【図8】
塩酸オンダンセトロン形態Iの熱重量分析特性である。
Claims (93)
- 塩酸オンダンセトロン一水和物。
- 約5%の水分を含む塩酸オンダンセトロン一水和物。
- 23.3±2度の2θに強いピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物。
- 粉末X線回折パターンにおいて6.1、12.4、17.0、18.3、19.2、20.3、20.9、24.1、25.8、28.1、及び30.3±0.2度の2θのピークをさらに特徴とする、請求項3に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物。
- 請求項1に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物の製造方法であって、以下のステップ:
a) 塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶を、エタノール中約4%〜約50%水混合物と接触させ、
b) 上記エタノール:水混合物を分離し、そして
c) 塩酸オンダンセトロン一水和物として結晶を回収する、
を含む上記製造方法。 - 前記接触が、前記エタノール:水混合物の還流温度で生じる、請求項5に記載の方法。
- 前記二水和物及び一水和物が、形態Aと称され、それらの結晶構造が同じであることが示される、請求項5に記載の方法。
- 塩酸オンダンセトロン二水和物形態Aの製造方法であって、以下のステップ:
a) 請求項1に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物の結晶を用意し、
b) 50%以上の相対湿度の雰囲気下、上記結晶を水和し、そして
c) 約10%の結晶水を含む水和された結晶を回収する、
を含む上記製造方法。 - 約5%の水分〜10%の水分を含む塩酸オンダンセトロン形態A。
- 請求項9に記載の塩酸オンダンセトロン形態Aの製造方法であって、以下のステップ:
a) 無水エタノール、エタノールとイソプロパノールの混合物、及びクロロホルムから成る群から選ばれる液体媒質中にオンダンセトロン遊離塩基を懸濁させ、
b) 無水HClを上記懸濁液に添加することにより上記遊離塩基を溶解させ、
c) 上記液体媒質から塩酸オンダンセトロンを結晶化させ、そして
d) 上記液体媒質から上記結晶を分離する。
を含む上記製造方法。 - 前記液体媒質が無水エタノールである、請求項10に記載の方法。
- 前記HClを、オンダンセトロン遊離塩基に対して1±0.1当量の量で添加する、請求項10に記載の方法。
- 前記無水HClを気体として添加する、請求項10に記載の方法。
- 前記無水HClを、不活性な有機溶剤による溶液状態で添加する、請求項10に記載の方法。
- 前記オンダンセトロン遊離塩基の溶解を速めるために前記無水エタノールを加熱する、請求項10に記載の方法。
- 請求項9に記載の塩酸オンダンセトロン形態Aの製造方法であって、以下のステップ:
a) エタノール、エタノールと水の混合物、トルエン、及びエタノールとトルエンの混合物から成る群から選ばれる液体媒質と接触させることにより塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶を脱水し、
b) 上記結晶から上記液体媒質を分離し、そして
c) 上記結晶を回収する、
を含む上記製造方法。 - 脱水中に前記結晶を機械的に撹拌する、請求項16に記載の方法。
- 前記機械的撹拌が超音波処理である、請求項17に記載の方法。
- 無水塩酸オンダンセトロン。
- 無水塩酸オンダンセトロン形態B。
- 10.5、11.9、13.0、13.5、及び15.1±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする塩酸オンダンセトロン形態B。
- 10.5、11.9、10.5、13.0、13.5、15.1、20.9、22.7、24.0、及び25.7±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする塩酸オンダンセトロン形態B。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の塩酸オンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項23に記載の医薬組成物を用いた嘔気及び/又は嘔吐の治療方法。
- 乾燥したアルコールを用いて塩酸オンダンセトロンを処理することによる、請求項19〜22のいずれか1項に記載の塩酸オンダンセトロンの製造方法。
- 前記溶剤が無水エタノールである、請求項25に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項25に記載の方法。
- 前記処理を約20℃で実行する、請求項25に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項28に記載の方法。
- 前記アルコールが、エタノール、イソプロパノール、1−ブタノール、又はそれらの混合物である、請求項25に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項30に記載の方法。
- 乾燥した有機溶剤中でオンダンセトロンHClを処理することによる、請求項19〜22のいずれか1項に記載の塩酸オンダンセトロンの製造方法。
- 前記溶剤が乾燥したエタノールである、請求項32に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項32に記載の方法。
- 前記溶剤がケトンである、請求項32に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項35に記載の方法。
- 前記処理を約20℃で実行する、請求項32に記載の方法。
- 前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項37に記載の方法。
- 約300 μm未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態B。
- 請求項39に記載の塩酸オンダンセトロン形態B、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 約200 μm未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態B。
- 請求項41に記載の塩酸オンダンセトロン形態B、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 約40 μm未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態B。
- 請求項43に記載の塩酸オンダンセトロン形態B、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 最大約2%の水分含量をもつ、無水塩酸オンダンセトロン形態B。
- HClガスと、オンダンセトロン塩基のトルエン溶液とを反応させることを含む、塩酸オンダンセトロン形態Bの製造方法。
- 前記塩酸オンダンセトロンを、トルエンの還流温度で溶解する、請求項46に記載の方法。
- 前記ガス状の塩酸を、オンダンセトロンのトルエン溶液中に通気する、請求項46に記載の方法。
- 粉末X線回折において6.3、及び24.4±0.2度の2θのピーク、並びに9.2、10.2、13.1、及び16.9±0.2度の2θの他のピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態C及びその水和物。
- 6.3、9.2、10.2、13.1、16.9、及び24.4±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態C及びその水和物。
- 請求項49又は50に記載の産物の製造方法であって、以下のステップ:
a) オンダンセトロンをエタノール中に溶解させ、
b) 塩酸のエタノール性溶液を添加し、
c) ろ過し、そして
d) 母液を留去する、
を含む上記製造方法。 - 8.3、14.0、14.8、及び25.5±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態D及びその水和物。
- 請求項52に記載の塩酸オンダンセトロン形態D及びその水和物の製造方法であって、以下のステップ:
a) キシレンの存在下、塩酸オンダンセトロンを融解し;そして
b) 上記融解物をエタノールに添加する、
を含む上記製造方法。 - 前記塩酸オンダンセトロン形態Aを、キシレンの存在下で融解する、請求項53に記載の方法。
- 前記エタノールが、約−15℃〜約室温の温度である、請求項53に記載の方法。
- 前記エタノールが、約−10℃の温度である、請求項55に記載の方法。
- 7.4度の2θの強い粉末X線回折ピーク、並びに6.3、10.5、11.2、12.3、13.0、14.5、15.9、20.1、20.8、24.5、26.2、及び27.2±0.2度の2θの他の典型的なピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態E及びその水和物。
- 7.4度の2θの強い粉末X線回折ピーク、並びに6.3、10.5、11.2、12.3、13.0、14.5、15.9、20.1、20.8、24.5、26.2、及び27.2±0.2度の2θの他の典型的なピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態E及びその水和物。
- イソプロパノール中で塩酸オンダンセトロンを処理するステップを含む、請求項57又は58に記載の産物の製造方法。
- 前記塩酸オンダンセトロンが形態Aである、請求項59に記載の方法。
- 前記イソプロパノールの温度が、約室温〜約還流温度である、請求項59に記載の方法。
- 塩酸オンダンセトロン・イソプロパノラート。
- 塩酸オンダンセトロン形態Eイソプロパノラート。
- 塩酸オンダンセトロン形態Eモノ−イソプロパノラート。
- 塩酸オンダンセトロン形態Eヘミ−イソプロパノラート。
- 最大約10%の水分含量をもつ、塩酸オンダンセトロン形態E。
- 7.8、14.0、14.8、24.7、及び25.6±0.2度の2θの粉末X線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態H及びその水和物。
- 請求項67に記載の塩酸オンダンセトロン形態Hの製造方法であって、以下のステップ:
a) オンダンセトロン塩基を無水エタノール中に懸濁させ;
b) 塩酸のエタノール性溶液を添加し;
c) エーテルの添加により沈澱させ;そして
d) 上記産物を分離する、
を含む上記製造方法。 - 前記エーテルが、メチルtert−ブチルエーテル又はジエチルエーテルである、請求項68に記載の方法。
- 前記エーテルが乾燥している、請求項68に記載の方法。
- 請求項49、50、52、57、58、及び62〜67のいずれか1項に記載の塩酸オンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 塩酸オンダンセトロンメタノラート。
- 塩酸オンダンセトロンメタノラート形態I。
- 25.0±0.2度の2θの強いXRDピーク、並びに8.2、9.3、9.9、11.1、及び24.9±0.2度の他のXRDピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態I及びその水和物。
- 25.0±0.2度の2θの強いXRDピーク、並びに8.2、9.3、9.9、11.1、13.9、16.0、17.0、21.0、22.6、25.8、27.3、及び28.0±0.2度の他のXRDピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態I及びその水和物。
- 25.0±0.2度の2θの強いXRDピーク、並びに6.9、8.2、8.7、9.1、9.3、9.9、11.1、11.6、13.8、16.1、16.9、17.9、21.1、22.7、25.7、26.6、27.4、および27.9±0.2度の他のXRDピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態I及びその水和物。
- 塩酸オンダンセトロンをメタノール蒸気に晒すことを含む、塩酸オンダンセトロン形態Iの結晶化方法。
- 前記曝露が約3週間以下の期間である、請求項77に記載の方法。
- 前記曝露が室温においてである、請求項77に記載の方法。
- 前記塩酸オンダンセトロン形態Aをメタノール蒸気に晒す、請求項77に記載の方法。
- 前記塩酸オンダンセトロン形態Bをメタノール蒸気に晒す、請求項77に記載の方法。
- 無水塩酸オンダンセトロン形態Bの製造方法であって、以下のステップ:
a) オンダンセトロンを無水エタノール中に溶解し;
b) エタノール/塩酸溶液を添加し;そして
c) ろ過する、
を含む上記製造方法。 - 前記エタノールが実質的に乾燥している、請求項82に記載の方法。
- 前記オンダンセトロン塩基と、エタノール/塩酸溶液を室温で混合する、請求項82に記載の方法。
- 前記オンダンセトロン塩基の混合物を還流温度で加熱する、請求項82に記載の方法。
- 前記オンダンセトロン塩基と、エタノール/塩酸溶液を、室温で約30〜約70時間の間混合する、請求項82に記載の方法。
- 約100 μm未満の粒径が100%を占める粒経分布をもつ、塩酸オンダンセトロン。
- 約50 μm未満の粒径が100%を占める粒経分布をもつ、塩酸オンダンセトロン。
- 約200 μm未満の粒径が100%を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 約100 μm未満の粒径が100%を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 約50 μm未満の粒径が100%を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療として有効量の、請求項91に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする患者に与えるステップを含む、嘔気及び/又は嘔吐の治療方法。
- 塩酸オンダンセトロン形態I、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24428300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
US25381900P | 2000-11-29 | 2000-11-29 | |
US26553901P | 2001-01-31 | 2001-01-31 | |
PCT/US2001/048720 WO2002036558A2 (en) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004525083A true JP2004525083A (ja) | 2004-08-19 |
Family
ID=27399743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002539318A Pending JP2004525083A (ja) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | 塩酸オンダンセトロンの新規結晶及び溶媒和物形態並びにその製法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020107275A1 (ja) |
EP (1) | EP1339707A2 (ja) |
JP (1) | JP2004525083A (ja) |
KR (1) | KR20030042038A (ja) |
CN (1) | CN1498216A (ja) |
AU (1) | AU2002230935A1 (ja) |
CA (1) | CA2426026A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20031397A3 (ja) |
DE (1) | DE01991193T1 (ja) |
ES (1) | ES2204358T1 (ja) |
HR (1) | HRP20030432A2 (ja) |
HU (1) | HUP0401239A2 (ja) |
IL (1) | IL155644A0 (ja) |
IS (1) | IS6797A (ja) |
MX (1) | MXPA03003761A (ja) |
NO (1) | NO20031928L (ja) |
PL (1) | PL366150A1 (ja) |
SK (1) | SK6182003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002036558A2 (ja) |
YU (1) | YU32003A (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1355881A4 (en) * | 2001-01-11 | 2004-03-31 | Teva Pharma | IMPROVED METHOD FOR PRODUCING PURE ONDANSETRONHYDROCHLORIDE DIHYDRATE |
JP2005529142A (ja) | 2002-04-29 | 2005-09-29 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | 1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1h−イミダゾル−1−イル)メチル]−4h−カルバゾル−4−オンの製造方法 |
FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
WO2006046253A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Ipca Laboratories Limited | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o |
BRPI0707324A2 (pt) * | 2006-01-27 | 2011-05-03 | Eurand Inc | sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos |
AU2007211101B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-05-02 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
WO2008073757A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride |
US8133506B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
CN102190595A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 |
CN102190594A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法 |
RU2021125455A (ru) | 2013-11-15 | 2021-10-05 | Экебиа Терапьютикс, Инк. | Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
EP0201165B1 (en) * | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5344658A (en) * | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
WO1993000074A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
GB9423511D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
CN1045437C (zh) * | 1994-12-29 | 1999-10-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 恩丹西酮及其生理盐的合成 |
EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
JP2005529142A (ja) * | 2002-04-29 | 2005-09-29 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | 1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1h−イミダゾル−1−イル)メチル]−4h−カルバゾル−4−オンの製造方法 |
AU2003223763A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
-
2001
- 2001-10-30 MX MXPA03003761A patent/MXPA03003761A/es unknown
- 2001-10-30 KR KR10-2003-7005876A patent/KR20030042038A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 IL IL15564401A patent/IL155644A0/xx unknown
- 2001-10-30 CN CNA018183859A patent/CN1498216A/zh active Pending
- 2001-10-30 YU YU32003A patent/YU32003A/sh unknown
- 2001-10-30 WO PCT/US2001/048720 patent/WO2002036558A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 DE DE0001339707T patent/DE01991193T1/de active Pending
- 2001-10-30 JP JP2002539318A patent/JP2004525083A/ja active Pending
- 2001-10-30 CA CA002426026A patent/CA2426026A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 AU AU2002230935A patent/AU2002230935A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 EP EP01991193A patent/EP1339707A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-30 ES ES01991193T patent/ES2204358T1/es active Pending
- 2001-10-30 SK SK618-2003A patent/SK6182003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 PL PL01366150A patent/PL366150A1/xx unknown
- 2001-10-30 CZ CZ20031397A patent/CZ20031397A3/cs unknown
- 2001-10-30 HU HU0401239A patent/HUP0401239A2/hu unknown
- 2001-10-30 US US10/016,752 patent/US20020107275A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-29 IS IS6797A patent/IS6797A/is unknown
- 2003-04-29 NO NO20031928A patent/NO20031928L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 HR HR20030432A patent/HRP20030432A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0401239A2 (hu) | 2004-12-28 |
IS6797A (is) | 2003-04-29 |
NO20031928D0 (no) | 2003-04-29 |
CA2426026A1 (en) | 2002-05-10 |
KR20030042038A (ko) | 2003-05-27 |
DE01991193T1 (de) | 2004-07-08 |
YU32003A (sh) | 2006-05-25 |
AU2002230935A1 (en) | 2002-05-15 |
WO2002036558A3 (en) | 2003-02-06 |
WO2002036558A2 (en) | 2002-05-10 |
CZ20031397A3 (cs) | 2003-11-12 |
MXPA03003761A (es) | 2003-07-28 |
US20020107275A1 (en) | 2002-08-08 |
SK6182003A3 (en) | 2004-03-02 |
HRP20030432A2 (en) | 2004-06-30 |
EP1339707A2 (en) | 2003-09-03 |
PL366150A1 (en) | 2005-01-24 |
ES2204358T1 (es) | 2004-05-01 |
NO20031928L (no) | 2003-06-27 |
CN1498216A (zh) | 2004-05-19 |
IL155644A0 (en) | 2003-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7332612B2 (en) | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation | |
JP2004501191A (ja) | カルベジロール | |
WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
EP2103612A1 (en) | Crystalline forms of palonosetron hydrochloride | |
JP2004525083A (ja) | 塩酸オンダンセトロンの新規結晶及び溶媒和物形態並びにその製法 | |
US20070093458A1 (en) | Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof | |
EP2046777A2 (en) | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide | |
JPH04217662A (ja) | テトラヒドロベンズインドール誘導体の結晶性塩 | |
WO2007128561A1 (en) | Crystalline forms of letrozole and processes for making them | |
US7271269B2 (en) | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods | |
TWI378929B (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
WO2006135757A1 (en) | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation | |
ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
WO2015096119A1 (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
WO2020156150A1 (zh) | 泊马度胺前体药物盐的多晶型物 | |
EP1950204A1 (en) | Amorphous form of valsartan | |
US20060173068A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same | |
RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
US20080182877A1 (en) | Rimonabant forms and methods of making the same | |
ZA200403582B (en) | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation. | |
WO2015051546A1 (zh) | 阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080513 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081014 |