SK6182003A3

SK6182003A3 - Crystalline and solvated forms of ondansetrone hydrochloride and preparation thereof

Info

Publication number: SK6182003A3
Application number: SK618-2003A
Authority: SK
Inventors: Rami Lidor-Hadas; Judith Aronhime; Revital Lifshitz; Shlomit Weizel; Valerie Niddam; Valerie Maymon
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2004-03-02
Also published as: HUP0401239A2; IS6797A; NO20031928D0; CA2426026A1; KR20030042038A; DE01991193T1; YU32003A; AU2002230935A1; WO2002036558A3; WO2002036558A2; CZ20031397A3; MXPA03003761A; US20020107275A1; HRP20030432A2; EP1339707A2; PL366150A1; JP2004525083A; ES2204358T1; NO20031928L; CN1498216A

Description

PP W'Zí&s

Kryštalické a solvatované formy ondansetrón hydrochloridu a spôsoby ich prípravy

Odkaz na prihlášky súvisiace s týmto vynálezom

Táto prihláška uplatňuje nároky predbežnej prihlášky sériové číslo 60/224 283, podanej 30.októbra 2000; predbežnej prihlášky číslo 60/253 819, podanej

29.novembra 2000 a predbežnej prihlášky sériové číslo 60/265 539, podanej 31.januára 2001.

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových polymorfných foriem a hydrátov ondansetrón hydrochloridu a metód prípravy polymorfných a hydratovaných foriem ondansetrón hydrochloridu.

Doterajší stav techniky (+) 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[2-metyl-lhimidazol-l-yl)metyl]-4h-karbazol-4-on molekulovej štruktúry

CH₃ je selektívny 5-HT3 antireceptor. Všeobecne sa nazýva ondansetrón. Ondansetrón zmierňuje nevolnosť pacientov podstupujúcich chemoterapiu (Grunberg, S.M., Hesketh, P. J.: „Control of Chemotherapy- Induced emesis, N.

Eng1. J. Med. , 329(1993), 1790-96). Ondansetrón sa podáva na prevenciu nevoľnosti a vracania spojených s niektorými typmi chemoterapie pri liečení rakoviny,' liečbe rádioterapiou, a tiež postoperačné nevoľnosti a /alebo vracania.

Hydrochlóridová soľ ondansetrónu je' všeobecne spoľahlivá na orálnu aplikáciu pacientovi, bez toho, že by pôsobila dráždivo alebo mala iné nežiaduce účinky. Hydrochlóridová sol sa predáva vo forme tabliet a orálneho roztoku pod obchodným názvom Zofran®. Aktívnou zložkou tabliet je dihydrát ondansetrón hydrochlóridu obsahujúci dve molekuly vody viazané v kryštálovej mriežke ondansetrón hydrochlóridu.

Predkladaný vynález sa týka fyzikálnych vlastností pevnej fázy ondansetrón hydrochlóridu. Tieto vlastnosti sa ovplyvňujú reguláciou podmienok, pri ktorých sa získava ondansetrón hydrochlórid v pevnej forme. Fyzikálne vlastnosti pevnej fázy zahrnujú napríklad tekutosť mletej pevnej fázy. Tekutosť ovplyvňuje ľahkosť spracovania materiálu počas prípravy farmaceutického produktu. Ak častice práškovitej zlúčeniny nie sú vzájomne ľahko stekavé, musí sa vziať tento fakt do úvahy pri vývoji tabletových alebo kapsulových preparátov, pri ktorých je potom potrebné použiť klziva, ako je koloidný oxid kremičitý, mastenec, škrob alebo trojsytný fosforečnan vápenatý.

Inou dôležitou vlastnosťou pevnej formy farmaceutickej zlúčeniny je rýchlosť rozpúšťania vo vodnom roztoku. Rýchlosť rozpúšťania aktívnej zložky v žalúdku môže mať terapeutické dôsledky, pretože určuje hornú hranicu rýchlosti, akou sa orálne aplikovaná aktívna zložka dostane do krvného obehu pacienta. Na rýchlosť rozpúšťania .sa tiež berie zreteľ pri tvorbe sirupov, tinktúr a iných kvapalných liekov. Pevná forma zlúčeniny môže tiež ovplyvniť jej správanie počas lisovania a stálosť počas skladovania.

Tieto dôležité fyzikálne vlastnosti sa oplyvňujú konformáciou a orientáciou molekúl v základnej bunke, ktorá určuje špecifickú polymorfnú formu látky. Llacer a kol. predpokladajú, že rôzne spektroskopické vlastnosti rôzne pripravených vzoriek voľnej ondansetrónovej bázy zodpovedajú dvoma rozdielnym konfiguráciám s metylénovým mostíkom medzi kruhom 1,2,3,9-tetrahydrokarbazol-4-on a imidazolovým kruhom (Llacer, J.M., Gallardo, V., Parera, A., Ruiz, M. A.: Intern. J.Pharm. 177 (1999), 221-229).

Kryštalická polymorfná forma zlúčeniny môže vykazovať rozdielne termálne správanie v porovnaní s amorfným materiálom alebo inou polymorfnou formou.

Termálne správanie sa meria technikami, ako je kapilárne termogravimetická analýza (TGA) a využíva v laboratóriu takými meranie bodu topenia, diferenčná rozkladná kalorimetria (DSC), sa na odlíšenie formy od môže sa ostatných.

viac

Niektorá líšiť čo je rozpoznateľné

NMR spektrometriou niektorej polymorfnej polymorfná forma v spektroskopických vlasnostiach, práškovou RTG krystalograf iou, ¹³C pevnej fázy a IČ spektrometriou. Existuje mnoho rôznych techník, ktorými je možné potenciálne získať rôzne kryštalické formy zlúčeniny. Patrí sem kryštalizácia, vyluhovanie kryštálov, sublimácia a termálna premena.

U.S. Patent č. 4 695 578, Príklad la, ukazuje prípravu ondansetrónu alkyláciou 2-metylimidazolu 2,3,4,9-tetrahydro-N,N,N,9-tetrametyl-4-oxo-lHkarbazol-3-metanaminium jódidom. V tomto prípade sa ondansetrón izoloval ako hydrochlórido.vá sol suspendovaním reakčného produktu v zmesi absolútneho etanolu a etanolovej HC1, zahrievaním ' suspenzie, filtráciou na odstránenie nečistôt a zrážaním hydrochlóridovej soli suchým éterom.

V príklade 10 patentu '578 sa voľná ondansetrónová báza previedla na dihydrát hydrochlóridovej soli rozpustením voľnej bázy v zmesi izopropanolu a vody a spracovaním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po filtrácii pri zvýšenej teplote sa ondansetrón oddelil z roztoku prídavkom izopropanolu a ochladením. Získal sa dihydrát- ako biela kryštalická látka rekryštaizáciou zo zmesi voda a izopropanol v pomere 6:10. Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu získaný podľa príkladu 10 patentu '578 sa nazýva v tomto opise Forma A. Prášková vzorka Formy A vykazuje v podstate rovnaký RTG difraktogram ako vzorka na obrázku 1.

US Patent č. 5 344 658 opisuje ondansetrón s rozdelením veľkostí jednotlivých častíc a využitie tohto ondansetrónu vo farmaceutickom zložení. Veľkosť častíc dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu získaného kryštalizáciou z rozpúšťadla sa redukuje desolvatáciou,

napríklad	zahrievaním a vystavením desolvatovaných
kryštálov	vlhkej atmosfére. Uvádza sa, že súbor
kryštálov	získaných týmto procesom redukcie veľkosti

častíc sa skladá výhradne z kryštálov menších ako 250 mikrónov a obsahuje 80 % a viac kryštálov pod 63 mikrónov. Veľkosť kryštálov sa určila cyklónovou sitovou analýzou.

Podľa patentu '658, dehydratovaný ondsnsetrón hydrochlorid, ktorý má rovnaké rozdelenie veľkosti častíc ako rehydratovaný ondansetrón, je tiež predmetom toho istého vynálezu. Pretože sa v patente '658 opisuje len jeden postup dehydratácie ondsnsetrón

hydrochlóridu, dehydrát	je	evidentne medziproduktom,
ktorý sa rehydratuje	procesom redukujúcim	veľkosť
častíc.
Na US Patenty č. 4	695	578 a 5 344 658	sa tento
vynález ďalej odkazuje.

Objav nových polymorfných foriem farmaceutický vhodnej zlúčeniny dáva nové príležitosti na zlepšenie užitných vlastností farmaceutického produktu. To rozširuje výber materiálov, ktoré sú preparatívnym odborníkom k dispozícii pre nové návrhy, napríklad formy dávkovania lieku s cieleným uvoľňovaním alebo inými požadovanými vlastnosťami. Teraz sa objavilo šesť nových polymorfných foriem a solvátov ondansetrón hydrochlóridu.

Podstata vynálezu

Súhrn predkladaného vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je uviesť nové formy ondansetrón hydrochlóridu a spôsob ich prípravy.

V súlade s tým predkladaný vynález uvádza nový monohydrát ondansetrón hydrochlóridu, ktorý sa pripravuje alebo z dihyrátu ondansetrón hydrochlóridu alebo z voľnej ondansetrónovej bázy podľa metód tohto vynálezu. Monohydrát sa označuje ako hydrochlóridová sol Formy A vďaka podobnoti RTG difraktogramu s difraktogramom známeho hydrátu ondansetrón hydrochlóridu.

Vynález ďalej prináša novú bezvodou formu ondansetrón hydrochlóridu, ktorá a označuje Forma B. Forma B má vhodné charakteristiky veľkosti častíc a je len ľahko hygroskopická. Forma B sa pripravuje z ondansetrón hydrochlóridu Formy A a z voľnej ondansetrónovej bázy.

Ďalšie formy ondansetrón hydrochlóridu sa označujú ako Formy C, D a H, a spôsob ich prípravy sa tiež zahrnuje do vynálezu.

Ešte naviac, predkladaný vynález uvádza izopropanoláty a metanoláty ondansetrón hydrochlóridu a procesy ich prípravy.

Bezvodé formy a hydráty ondansetrón hydrochlóridu v tomto vynáleze sú vhodné na využitie vo farmaceutických zloženiach vytvorených k prevencii pooperačnej nevolnosti a nevoľností objavujúcich sa počas chemoterapie.

Podrobný opis vynálezu

Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu

Jedným z aspektov tohto vynálezu je monohydrát ondansetrón hydrochlóridu.

Ukázalo sa, že monohydrát tvorí tú istú stavebnú jednotku ako dihydrát

Ί hydrochlóridu získaný postupom uvedeným v príklade 10 US Patentu č. 4 695 578, ktorý sa tu označuje ako Forma

A. Dôkaz toho, že monohydrát preberá a (alebo) udržuje kryštalickú formu A (v závislosti na spôsobe, akým sa pripravuje), ukazuje RTG difraktogram získaný z vzorky monohydrátu, ktorý podrobne opisuje vzorku získanú zo vzoriek dihydrátu Formy A. Je to jasný približne rovnaké.

dôkaz, že kryštalické štruktúry sú hydrochlorid

Ondansetrón sa charakterizuje jasným

Formy A

difrakčným	pásom	pri 23.3+0.2	° 20
difrakčnými	pikami	pri 6.1, 12.4,	17.0,
20.3, 20.9,	24.1,	25.8, 28.1, 30.	.3+0.2

a ďalšími

18.3, 19.2, ° 2Θ. RTG difraktogram vzorky Formy A monohydrátu je na obrázku

1. Ondansetrón hydrochlorid Forma A izolovaný metódami tohto vynálezu dáva typicky dlhé ploché kryštály.

ondansetrón hydrochlorid Formy A existuje v medzistupňoch medzi monohydrátom a dihydrátom. Ondansetrón hydrochlorid Formy A môže kryštalizovať za podmienok uvedených v tomto vynáleze s rôznym predpokladaným obsahom vody. Množstvo vody prítomné v ktorejkoľvek z hydratovaných foriem ondansetrónu v tomto vynáleze sa môže stanoviť bežným meraním, ako napríkald Karí Fischerovou metódou.

Vystavením čerstvo pripravených vzoriek monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A atmosfére s definovanou vlhkosťou, ako s 60% relatívnou vlhkosťou a vyššou, sa obsah vody v kryštáloch do množstva vody zodpovedajúcemu 10.0 %. Nárast vody sa obvykle niekoľkých hodín alebo najviac dehydratácia dihydrátu ondansetrón A na nižšie hydratované stavy a rýchlo zvyšuje až dihydrátu, okolo objaví v priebehu cez noc. Ľahká hydrochlóridu Formy schopnosť nižších hydrátov dehydratovať vo vlhku na dihydrát dokazujú, že aspoň jedna z molekúl vody v dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu je labilná.

Po sušení dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A vo vákuovej peci pri 90 °C po dobu 12 hodín sa monohydrát ondansetrónu Formy A dehydratuje na v podstate bezvodou formu s obsahom vody pod 1.3 %. Ondansetrón Formy A s tak nízkym obsahom vody si tiež zachováva kryštalickú štruktúru ondansetrón hydrochlóridu Formy A, preto sa charakterizuje RTG difrakciou ondansetrón hydrochlóridu Formy A. Vysoko dehydratovaný ondansetrón hydrochlóridu Formy A rehydratuje pri 50% až 60% relatívnej atmosférickej vlhkosti a prechádza na dihydrát ondansetrón hydrochlóridu (10.0 % vody).

Príprava monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A z dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A

Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A sa môže pripraviť z dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. Dihydrát sa suspenduje alebo rozmieša na kašu v kvapalnom médiu vodného roztoku etanolu. Najvhodnejšími kvapalnými médiami sú zmesi od 50 % etanol/voda až po približne 96 % etanol/voda. Medzi stupňom hydratácie získanej Formy A a podielom vody v kvapalnom médiu nie je priama súvislosť. Zmesi vody a etanolu spadajúce do oblasti, z ktorej vzniká Forma A s meranými obsahmi vody, zodpovedajú vypočítanému množstvu vody monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu 5.18 %, čo je zrejmé napríklad z porovnania príkladov 14 a 15 uvedených ďalej.

Suspenzia alebo kaša dihydrátu Formy A sa výhodne zahrieva k reflexnej teplote, aby sa urýchlila čiastočná dehydratácia, ktorá sa pri týchto zmesiach etanolu a vody vyskytuje. Monohydrát Formy A sa ľahko oddeľuje z kvapalného média ochladením a filtráciou suspenzie.

Proces sa ďalej zobrazuje na príkladoch 12 - 19. Príklady 18 a 19 ukazujú, že sa monohydrát môže získať tiež s použitím určitých bezvodých kvapalných médií, konkrétne zmesí etanol/izopropanol a etanol/toluen. Také zmesi však všeobecne vedú na vznik kryštalického ondansetrón hydrochlóridu Formy A v strednom stupni hydratácie medzi monohydrátom a dihydrátom, ako ukazujú príklady 20 - 25. Ondansetrón hydrochlorid majúci obsah vody mezi 6 a 9 %, medzistupeň medzi monohydrátom (5.18 %) g dihydrátom (9.85 %) sa reprodukovateľné získa postupmi uvedenými v príkladoch 20 - 25.

Príprava____ondansetrón____hydrochlóridu____Formy____A z ondansetrónovej bázy

K príprave ondansetrón hydrochlóridu Formy A sa použil známy proces, keď sa ako rozpúšťadlo použily zmesi voda a izopropanol a voda / izopropanol / kyselina octová a vznikala ondansetrón hydrochlóridová soľ z voľnej bázy. Tieto systémy rozpúšťadiel vedú zhodne na kryštalizáciu ondansetrón hydrochlóridu vo forme dihydrátu.

Predkladaný vynález prináša novú metódu prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy A z ondansetrónovej voľnej bázy. V tomto novom postupe sa voľná báza suspenduje v aboslútnom etanole a miesi sa v bezvodým HC1, ktorý je v malom prebytku. HC1 sa môže pridávať vo forme plynu alebo rozpustený v organickom rozpúšťadle, ako je absolútny etanol, toluén, mtyl etyl ketón, izopropanol a iné. Suspenzia sa najskôr zohreje k efluxnému bodu, aby sa urýchlilo rozpustenie voľnej bázy a jej konverzia na HC1 soľ. Dihydrát Formy A sa jednoducho získa ochladením roztoku, čím sa vyvolá kryštalizácia, a následným odfiltrovaním rozpúšťadla a

všetkých nečistôt. 1 - 11.	Proces sa	opisuje ďalej v	príkladoch
Zistili	sme	tiež, že	pri použití	chlórového
rozpúšťadla,	ako	je chloroform, ľubovoľne	zmiešaného

s vodou, sme získali ' ondansetrón hydrochlorid ako monohydrát,.ako ďalej ukazujú príklady 8-11.

Bezvodý ?? ondansetrón hydrochlorid Formy B

Predkladaný vynález uvádza novú formu ondansetrón hydrochlóridu označovanú ako bezvodý ondansetrón hydrochlóridu ’ Formy B, a metódy prípravy bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy B. Bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B sa môže pripraviť z ondansetrón hydrochlóridu Formy A alebo z ondansetrónovej bázy.

Bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B sa charakterizuje silným píkom na RTG difraktograme pri pri 11.9+0.2 ° 20 a ďalšími difrakčnými pikami pri 10.5, 113.0, 13.5, 15.1, 20.9, 22.7, 24.0, 25.7+0.2 ° 2Θ. RTG difraktogram vzorky Formy B ukazuje obr.2. V našom prípade bezvodý ondansetrón hydrochlorid vyzeral ako jemný prášok zložený predovšetkým z malých ihličiek a tyčiniek.

Bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B podlá tohto vynálezu obsahuje do 2 % vlhkosti, ak sa vystaví pôsobeniu 60% relatívnej vlhkosti. Voda absorbovaná kryštálmi nie je zhodná s kryštálovou štruktúrou hydratovanej formy, kde tvorí hydrátovú vodu. Absencia hydrátovej vody v kryštálovej štruktúre sa monitoruje bežnými prostriedkami, ako napríklad práškovou RTG. Pri použití RTG práškovej difrakcie sa absencia hydrátovej vody prejaví absenciou ondansetrón hydrochlóridu Formy A vo vzorke. Prítomnosť Formy A sa prejavuje silným píkom pri 12.3 ° 2Θ v difraktograme príslušnej vzorky.

Predkladaný vynález tiež prináša prípravu malých častíc ondansetrón hydrochlóridu formy B, ktorá má výhodu v tom, že nevyžaduje drahé a energeticky náročné spotrebiteľské procesy, ako je masívne mletie alebo zložitý proces dehydratácie a rehydratácie, aby sa dosiahlo požadované zníženie veľkosti častíc. Rozdelenie veľkosti častíc ondansetrón hydrochlóridu formy B, ktorý sa charakterizuje malými časticami ihličkovito-tyčkovitého tvaru s maximálnou veľkosťou do 200 mikrónov, typicky s priemerom d(0.9) do 140 mikrónov, d(0.5) do 30 mikrónov, d(0.1) do 2 mikrónov. Prevláda hodnota d(0.9) do 40 mikrónov.

Príprava bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy ondansetrón hydrochlóridu Formy A

Na základe metód tohto vynálezu sa bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B môže pripraviť z ondansetrón hydrochlóridu Formy A jeho reakciou s bezvodým alkoholovým rozpúšťadlom Ci - C₄, ako je etanol, izopropanol a 1-butanol, alebo ketonickým rozpúšťadlom, ako je acetón aelbo metyl etyl ketón („MEK). Ak sa uvažovaná metóda prípravy bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy B uskutočňuje pri laboratórnej teplote, je vhodnejším rozpúšťadlom acetón, metyl etyl ketón, absolútny etanol alebo zmes izopropanolu a etanolu (preferuje sa tiež použitie absolútneho etanolu v zmesi). V tejto súvislosti absolútny etanol znamená etanol, ktorý neobsahuje viac ako 0.5% vody. Zmes izopropanolu a etanolu má predovšetkým objemový pomer 40:65 izopropranolu k etanolu. Ak sa uvažovaná metóda prípravy bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy B uskutočňuje pri zvýšených teplotách, preferovaným rozpúšťadlom je 1butanol a zmes sa zahrieva k refluxu.

Metóda uvádzaná v tomto vynáleze prináša prekvapivý výsledok, že ondansetrón hydrochlorid Formy

A sa môže previesť na bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B rozmiešaním ondansetrón hydrochlóridu Formy A v absolútnom etanole, najlepšie pri laboratórnej teplote (to je asi 20 °C), čo podporuje jednoduchú a rýchle premenu ondansetrón hydrochlóridu Formy A na bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B. Premena ondansetrón hydrochlóridu

Formy A na bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B sa dokončí v čase medzi niekoľkými hodinami do dvoch dní aj viac, v závislosti od rôznych parametrov, ako je veľkosť častíc, relatívne množstvo rozpúšťadla, teplota. Úplná konverzia spravidla vyžaduje 24 až 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia by mal prebiehať za sucha.

Uskutočnenie reakcie buď v inertnej atmosfére suchého dusíka alebo argónu, alebo v banke spojenej so sušacou trubicou obsahujúcou

CaCl₂, dáva uspokojivé reakčné podmienky.

Bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B sa môže tiež pripraviť prebublávaním plynného HC1 roztokom ondansetrónovej bázy v refluxnom toluéne.

Príprava bezvodého ondansetrón hydrochloridu Formy B z ondansetrónovej bázy

Prekladaný vynález prináša tiež metódu prípravy bezvodého ondansetrón hydrochloridu Formy B z voľnej ondansetrónovej bázy. Podľa tejto metódy ondansetrónová báza reaguje s bezvodým HC1 v bezvodom organickom rozpúšťadle HC1 sa môže použiť v plynnej forme alebo rozpustený v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako sú absolútny etanol, toluén, metyl etyl ketón, izopropanol a ďalšie. Po ukončení reakcie sa môže bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B oddeliť filtráciou. Kryštály B majú charakteristický ihličkovitý tvar.

Príprava bezvodého ondansetrón hydrochloridu

Formy B uvedeným postupom je možná v prípade, že rozpúšťadlo (etanol) a roztok HCl/etanol sú bezvodé. Takže touto cestou sa počas reakcie netvorí Forma A. Reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote (lt) alebo v refluxe. Pri laboratórnej teplota je reakcia heterogénna a výsledkom je bezvodý ondansetrón hydrochlorid

Formy B s malým rozdelením veľkosti častíc. Ak sa použije refluxná teplota, reakcia je homogénna a môže sa ďalej ošetriť aktívnym uhlím na získanie čistejšej soli. Po horúcej filtrácii na odstránenie uhlia sa ondansetrón hydrochlorid Formy získa ochladením filtrátu na laboratórnu teplotu oddelením zrazeniny Formy B filtráciou. Rozdelenie veľkosti častíc sa môže ľahko regulovať rôznymi kryštalizačnými parametrami, vrátane regulácie ochladzovania.

Ondansetrón hydrochlorid Formy C

Predkladaný vynález uvádza nové formy ondansetrón hydrochlóridu označované ako ondansetrón hydrochlorid Formy C a metódy prípravy ondansetrón hydrochlorid Formy C. Táto forma sa charakterizuje na dirfaktograme z RTG práškovej analýzy silnými pikami pri 6.3, 24.° 20 a ďalšími typickými pikami pri 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 ° 2Θ. RTG difraktogram Formy C ukazuje obr.3. Táto forma sa môže získať rozpustením ondansetrón hydrochlóridu Formy A v etanole pri refluxnej teplote po pridaní HC1 (plynného alebo v roztoku). Po ochladení roztoku sa zrazenina filtruje a materský roztok sa odparuje pri zníženom tlaku. Ondansetrón hydrochlorid Formy C vznikne ako pevná látka po odparení. Ondansetrón hydrochlorid Formy C je hygroskopický a môže obsahovať do 10 % vody.

Ondansetrón hydrochlorid Formy D

Predkladaný vynález uvádza nové formy ondansetrón hydrochlóridu označované ako ondansetrón hydrochlorid Formy D. Táto forma sa môže získať ako zmes s ondansetrón hydrochlóridom Formy C. Ondansetrón hydrochlorid Formy D sa získa disperziou ondansetrón hydrochlóridu Formy A v asi 1 ml xylénu na lg Formy A, tavením disperznej zmesi pri teplote nad 150 °C, najlepšie vyššej ako 180 °C a vliatím taveniny do studeného alkoholu, najlepšie do 10 ml etanolu na 1 g disperznej zmesi. Alkohol môže mať teplotu od nižšej ako laboratórna do laboratórnej, preferuje sa teplota okolo 10 °C.

Ondansetrón hydrochlórid Formy D sa charakterizuje RTG difrakčnými pikami pri 8.3., 14.0, 25.5 ° 2Θ.

Ondansetrón hydrochlórid Formy E

Predkladaný vynález uvádza nové formy ondansetrón hydrochlóridu označované ako ondansetrón hydrochlórid Formy E a metódy prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy E.

Ondansetrón hydrochlórid Formy E sa charakterizuje na difraktograme z RTG práškovej analýzy silným píkom pri 7.4 ° 2Θ a ďalšími typickými pikami pri 6.3,

10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, 17.0, 20.1, 20.8,

24.5, 26.2, 27.2 ° 2Θ. RTG difraktogram Formy C ukazuje obr.4. Ondansetrón hydrochlórid Formy E obsahuje 1.8 -2.0 % vody, ako sa zmeralo Karí Fisherovou metódou. To zodpovedá stechiometrickému pomeru 1/3 molekuly vody na molekulu ondansetrón hydrochlóridu (teoretická hodnota: 1.8 %) . Prekvapivo sa zistilo, že spracovaním ondansetrón hydrochlóridu Formy A v izopropanole vzniká ondansetrón hydrochlórid Formy E. Ondansetrón hydrochlórid, predovšetkým dihydrát Formy A reaguje v izopropanole pri laboratórnej teplote alebo pri refluxnej teplote za vzniku ondansetrón hydrochlórid Formy E.

Ukázalo sa, že ondansetrón hydrochlórid Formy E získaný úpravou ondansetrón hydrochlóridu

Formy A v izopropanole obsahuje 8-10 % alebo 14 izopropanolu. Typická TGA krivka ondansetrón hydrochlóridu Formy E (obr.5) ukazuje hmotnostný úbytok asi 2 % pri 120 °C a prudký hmotnostný úbytok 9 alebo 14 % pri 150 °C. Podľa stechiometrických výpočtov ondansetrón hydrochlorid Formy E môže existovať ako monosolvát izopropanolu alebo ako hemisolvát izopropanolu (predpokladané stechiometrické množstve izopronanol hemisolvátu je 8,4 %, pri izopropanol monosolváte je to 15,4 %. Ukázalo sa tiež, že propanolát ondansetrón hydrochlóridu Formy E vystavený 60% relatívnej vlhkosti po dobu jedného týždňa obsahuje do 10% vody a nedochádza k zmenám jeho kryštálovej štruktúry.

Odansetrón hydrochlorid Formy H

Predkladaný vynález uvádza nové formy ondansetrón hydrochlóridu označované ako ondansetrón hydrochlorid Formy H a metódy prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy H. V súlade s metódami tohto vynálezu ondansetrón hydrochlorid Formy H sa získa rozpustením ondansetrónovej bázy v etanole, najlepšie v absolútnom etanole, pridaním roztoku etanol/kyselina chlorovodíková v množstve zodpovedajúcom 1.5 stechiometrického množstva HC1 a zrážaním ondansetrón hydrochlóridu Formy H prídavkom t-butyl metyletéru alebo dietyletéru (preferuje sa bezvodý a čerstvo nadestilovaný) na lepšiu tvorbu zrazeniny (lg/86 ml) . Roztok ondansetrónovej bázy v absolútnom etanole sa zohrieva nad laboratórnu teplotou, najlepšie na teplotu asi 45 °C. Ondansetrón hydrochlorid Formy H sa môže získať tiež v zmesi s bezvodým ondansetrón hydrochlóridom Formy B, ak sa ako rozpúšťadlo použije etyléter. Ondansetrón hydrochlorid Formy H obsahoval asi 20% vody.

Ondansetrón hydrochlorid Formy H sa charakterizuje špecifickými pikrni na RTG dif raktograme pri 7.6,

14.0, 14.8, 24.7, 25.6 ° 2Θ. RTG diafraktogram vzorky

Formy H ukazuje obr.6.

Obdansetrón hydrochlorid Formy I

Predkladaný vynález uvádza nové formy ondansetróin hydrochlóridu označované ako ondansetrón hydrochlóridu Formy I a metódy prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy I. Ondansetrón hydrochlorid, alebo Forma A alebo bezvodý, sa nechá v parách metanolu po dobu niekoľkých dní až dvoch týždňov za vzniku ondansetrón hydrochlóridu Formy I. Na dosiahnutie maximálnej konverzie vzorky na Formu I je potrebná doba dvoch týždňov. Ondansetrón hydrochlorid Formy I obsahuje 3.1 % vody, ako sa zmeralo Karí Fisherovou metódou. To je stechiometrické množstvo zodpovedajúce 1/2 molekuly vody na molekulu ondansetrón hydrochlóridu (teoretické množstvo: 2.5 %). Ondansetrón hydrochlorid Formy I obsahuje do 10 % metanolu, čo zhruba zodpovedá stechiometrickému množstvu monometanolu okolo 9 %.

Ondansetrón hydrochlorid Formy I sa charakterizuje silným RTG píkom pri 24.9 ° 2Θ a ďalšími pikami 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1, 11.6, 6, 13.8, 16.1, 16.9, 17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6, 27.4, 27.9+0.2 ° 2Θ. RTG difraktogram vzorky Formy I ukazuje obr.7. Typická krivka termogravimetrickej analýzy (obr.8) ukazuje hmotnostný úbytok okolo 10 % v oblasti laboratórnej teploty až približne 130° C.

V súlade s predkladaným vynálezom, uvedené nové formy sa môžu pripraviť ako farmaceutické zloženia vhodne na liečenie rôznych stavov, vratane prevencie nevlnosti a vracania chemoterapeutické liečby postoperativne nevoľnosti zloženia obsahujú jednu : hydrochlóridu s farmaceuti masťovými základmi známymi sprevádzajúce niektoré rakoviny, rádioterapiu a a /alebo vracania. Takéto nových foriem ondansetrónu ky vhodnými- nosičmi a/alebo • odborných kruhoch.

Predovšetkým sa tieto zloženia pripravujú ako lieky na orálnu alebo intravenóznu aplikáciu. Vhodné formy na orálnu aplikáciu zahrnujú prášky, lisované alebo potahované tablety, dražé, vrecúška, tvrdé alebo želatínové kapsule, podjazykové tabletky, sirupy a suspenzie. Odborníkom je jasné, že dávkovanie sa mení podľa indikácie, veku pacienta atď. Všeobecne polymorfné a hydrátované formy ondansentrón hydrochlóridu uvedené v tomto vynáleze sa podávajú v denných dávkach približne od do 32 mg / deň, najlepšie od 8 do 24 mg/deň.

Naviac, nové formy ondansentrón hydrochlóridu podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať ako farmaceutické preparáty obsahuj úce od približne 4 mg do 32 mg/tableta.

Predovšetkým sa používajú nové formy ondansentrón hydrochlóridu vo farmaceutických preparátoch obsahujúcich 4 mg, 8 mg alebo 24 mg / tableta. Okrem iného nové formy ondansentrón hydrochlóridu podľa tohoto vynálezu sa môžu podávať ako orálne roztoky obsahujúce nové formy ondansentrón hydrochlóridu v množstve 4 mg ondansentrónu na 5 ml.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych príkladov uskutočnenia znázornených na výkresoch, ktoré predstavujú:

Obr.l je difraktogram RTG práškovej analýzy ondansentrón hydrochloridu Formy A.

Obr. 2 je difraktgram RTG práškovej analýzy ondansentrón hydrochloridu Formy B.

Obr. 3 je difraktgram RTG práškovej analýzy ondansentrón hydrochloridu Formy C.

Obr.4.je difraktgram RTG práškovej analýzy ondansentrón hydrochloridu Formy E.

Obr.5 je priebeh termogravimetrickej analýzy ondansetrón hydrochloridu Formy E.

Obr. 6 hydroc	difraktgram blóridu Formy	RTG H.	práškovej	analýzy	ondansentrón
Obr. 7	difraktgram	RTG	práškovej	analýzy	ondansentrón
hydrochloridu Formy	I.
Obr. 8	je priebeh	termogravimetrickej	analýzy

ondansetrón hydrochloridu Formy I.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Záznamy RTG difrakčnej analýzy sa získali známymi metódami za použitia práškového RTG difraktometra

Philips, generátora Philips ' TW1830, goniometra model

PW3020, MPD Control PW37100, Cu Ka žiarenia, proporcionálny čitač, rýchlosť skenu 2° za minútu.

Rozdelenie veľkosti častíc sa uskutočňovalo známymi metódami laserovou difrakciou;

použil sa

Malvern Laser Diffraction Mastersizer

S vybaveným maloobjemovou kolonou 50 až ml ako prietočnou.

Vzorky sa rozptýlili za použitia tekutého silikónu

F-10 ako riedidla tak, že sa pridalo malé množstvo vzorky k 5 ml riedidla v sklenenej nádobe. Suspenzia sa vírivo miešala 5 sekúnd a potom sa nechala pod ultrazvukom 2,5 minúty v otvorenej nádobe, aby sa rozbili pevné zhŕknutia. Suspenzia sa pridávala po kvapkách do prietočnej kolony naplnenej riedidlom, dokiaľ sa nedosiahlo požadované zatienenie (15 až 28 %) . Meranie sa zahájilo po minútovej recirkulácii pri rýchlosti pumpy približne 1700 až 1800 ot/min.

Je známe, že experimentálne úpravy typu ultrazvuku, virivky a iných disperzných metód sa využívajú na rozptýlenie častíc a rozrušenie zhŕknuť! vznikajúcich zlepením častíc počas sušenia, napríkald za účelom uskutočniť presné rozdelenie veľkosti primárnych častíc. Z tohto dôvodu sa použité experimentálne metódy môžu líšiť v závislosti od vzhľadu primárnej vzorky a prítomnoti zhŕknutí v nej.

Príprava ondansetrónu Formy A s rozdielnymi stupňami hydratácie z ondansetrónovej bázy

Príklad 1

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10^-3 mol) sa suspendovala v 40 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu, aby sa ondansetrón rozpustil. Po 20 min. miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci 1.1 rovnovážneho množstva HCI. Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších 10 minút a potom sa pomaly ochladila na 0 °C. Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku 90 mg ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF = 10 %.

Príklad 2

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10³ mol) sa suspendovala v 12 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote.

Suspenzia sa zahrievala do refluxu aby sa ondansetrón rozpustil.

Po 20 min.

miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci 1.1 rovnovážneho množstva HCI. Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších 10 minút a potom sa pomaly ochladila na 0 °C. Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku 536 mg onsansetrón hydrochlóridu Formy A. KF = 8.1 %.

Príklad 3

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10^-3 mol) sa suspendovala v 16 ml zmesi etanolu a izopropanolu 1:1 pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu aby sa ondansetrón rozpustil. Po 20 min. miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci 1.1 rovnovážneho množstva HCI.

Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších 10 minút. Odparením rozpúšťadla sa získal dihydrát onsansetrón hydrochlóridu Formy A.

Príklad 4

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10 ³ suspendovala v 40 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu aby sa ondansetrón rozpustil. Po 20 min.

miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci

1.5 rovnovážneho množstva HC1.

Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote minút a potom sa pomaly ochladila na 0 °C.

Po miešaní 1 hodinu pri 0° C sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri °C za vzniku

320 mg ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF = 8.1 %

Príklad 5

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10 ³ mol) sa suspendovala v 14 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu aby sa ondansetrón rozpustil.

Po 20 min.

miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci 1.5 rovnovážneho množstva HC1. Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších 10 minút. Odparením rozpúšťadla sa získalo

280 mg ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF = 9.3 %.

Príklad 6

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10’³ mol) sa suspendovala v 12 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote. Do banky sa pridali 4 angstrómové molekulové sita. Suspenzia sa potom zahrievala do refluxu, miešania aby sa ondansetrón rozpustil. Po 20 min.

pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahuj úci

1.5 rovnovážneho množstva HC1.

Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších minút a potom sa pomaly ochladila na 0 °C.

Po miešaní 1 hodinu pri °C sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku

296 mg ondansetrón hydrochloridu Formy A. KF = 9.5 %.

Príklad 7

Ondansetrónová báza (400 mg, 1.36.10³ mol) sa suspendovala v 20 ml absolútneho etanolu pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu, aby sa ondansetrón rozpustil. Po 20 min.

miešania pri refluxnej teplote sa pridal etanolový roztok obsahujúci 1.1 rovnovážneho množstva HC1 v izopropanole. Reakčná zmes sa miešala pri stávajúcej teplote ďalších 10 minút a potom sa pomaly ochladila na 0 °C. Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku 290 mg onsansetrón hydrochloridu Formy A. KF = 9.5 %.

Príklad 8

Ondansetrónová báza (2.5g, 8.5.10^-3 mol)sa rozpustila v 87.5 ml chloroformu pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok prebublával 20 min. 1.1 rovnovážneho množstva plynného HC1. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalších 30 min. Pevná fáza sa vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri °C za vzniku 2.8 g ondansetrón hydrochlóridu Formy

A. KF=5.4%.

Príklad 9

Ondansetrónová báza (2.5g, 8.5.10“³ mol)sa rozpustila v 80 ml chloroformu pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok prebublával 20 min. 1.1 rovnovážneho množstva plynného HCI. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalších 30 min. Pevná fáza sa vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku 2.5 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A.

Príklad 10

Ondansetrónová báza (5g, 17.06.10³ mol) sa rozpustila v 175 ml chloroformu pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok prebublával 15 min.v HCI a do reakčnej zmesi sa pomaly pridalo 0.6 rovnovážneho množstva HCI. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 3 hodiny. Potom sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila sa vákuovo pri 50 °C za vzniku

6.3 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=8.4%.

Príklad 11

Ondansetrónová báza (5g, 17.06.10“³ mol) sa suspendovala v zmesi H₂O/CHC1₃ v obj.pomere 140/20 pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa zahrievala do refluxu a potom sa pridalo 1.1 rovnovážneho množstva 1 M roztoku HCI vstrekovacou pumpou rýchlosťou 1 ml/min. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 30 min. a potom sa pomaly ochladila na 5 °C. Časť zrazeniny, ktorá vznikla počas chladenia, sa vákuovo sfiltrovala a sušiala sa vákuovo pri 50 °C za vzniku bielej pevnej látky. Materský roztok sa ponechal stáť cez noc pri laboratórnej teplote za vzniku ďalšej zrazeniny (1.7 g), ktorá sa vákuovo sfiltrovala a vysušila. Obidve frakcie dávali ondansetrón hydrochlorid formy A.

Príprava monohydrátu ondansetrónu Formy A z dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A

Príklad 12

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) v 70 ml 96% vodného roztoku EtOH sa zahrievalo do refluxnej teploty po dobu 22 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a potom sa ochladila na 0 °C. Vyzrážaná pevná fáza sa sfiltrovala a sušiala pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.5 g monohydrátu· ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=5.2 %.

Príklad 13

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) v 70 ml 90% vodného roztoku EtOH sa zahrievalo do refluxnej teploty po dobu 22 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a potom sa ochladila na 0 °C. Vyzrážaná pevná fáza sa sfiltrovala a sušiala pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 4.0 g monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=5.0 %.

Príklad 14

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) sa suspendoval v 70 ml 90% vodného roztoku EtOH pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Pevná fáza sa sfiltrovala a sušiala pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.5 g monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=5.2 %.

Príklad 15

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) sa suspendoval v 70 ml 50% vodného roztoku EtOH pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Na vyzrážanie ondansetrón hydrochlóridu sa pridal metyletylketón (100 ml) . Zmesa sa ochladila na 0 °C a zrazenina na sfiltrovala a sušila pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 0.4 g monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=5.2 %.

Príklad 16

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) sa suspendoval v 70 ml 50% vodného roztoku EtOH pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Pevná fáza sa sfiltrovala a sušiala pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 0.4 g monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=5.7 %.

Časť zlúčeniny sa oddelila z materského roztoku pridaním 125 ml MEK na vyzrážanie a vákuovú filtráciu. Pevná fáza sa potom sušila pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 1.7 g monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF= 5.4%.

Príklad 17

Dihydrát ondansetrón hydrochlóridu Formy A (5 g) sa suspendoval v 70 ml 96% vodného roztoku EtOH pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Pevná fáza sa sfiltrovala a sušiala pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.8 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=6.1 %.

Príklad 18

Suspenzia 5g dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A v zmesi EtOH/IPA (40ml/65ml) sa nechala pod ultrazvukom 2 min., pri 50% amplitúde a energii 3.5 kJ. Potom sa biela pevná látka sfiltrovala za použitia 8 mm filtračného papiera a sušiala sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 2.7 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A. KF=4.8 %.

Príklad 19

Banka

250 ml sa naplnila suspenziou dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu

Formy A (5g) v zmesi

EtOH/toluén (110 ml/50 ml) . Banka sa doplnila destilačnou aparatúrou.

ml rozpúšťadla sa oddestilovalo pri atmosférickom tlaku tak, aby sa získal čistý roztok.

Reakčná zmes sa potom nechala cez 1 hodinu chladnúť na teplotu 10 °C.

Zrazenina sa vákuovo sfiltrovala sušila vo vákuovej sušiarni pri °C po dobu 16 hodín za vzniku 3.7 g ondansetrón hydrochlóridu Formy

A. KF=6.1%.

Príprava ondansetrón hydrochlóridu Formy A s obsahom vody medzi 6 a 9 %

Príklad 20

Suspenzia 5 g dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu

Formy A v 90% vodnom roztoku

EtOH (70 ml) sa nechala pod ultrazvukom 2 min., pri

50% amplitúde a energii

3.5 kJ.

Potom sa biela pevná látka sfiltrovala za použitia filtračného papiera s veľkosťou pórov mikrónov a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku

2.7 g ondansetrón hydrochlóridu

Formy

A.

Príklad 21

Suspenzia 5 g dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu

Formy A v zmesi

EtOH/IPA (65 ml/40 ml) sa nechala pod ultrazvukom 2 min., pri

50% amplitúde a energii

3.5 kJ. Potom sa biela pevná látka sfiltrovala za použitia filtračného papiera s veľkosťou pórov mikrónov a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku

3.6 g ondansetrón hydrochlóridu

Formy

A.

Príklad 22

Suspenzia 5 g dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu

Formy A v toluéne (100 ml) sa zahrievala na 100 °C po dobu 17 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C.

Potom sa biela pevná látka vákuovov sfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni pri °C po dobu 16 hodín za vzniku 4.0 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A.

KF=7.8%.

Príklad 23

Dihydrát ondansetrón hydrochloridu Formy A (5g) v zmesi absolútny etanol / toluén (45 ml/ 20 ml) sa zahrieval do refluxnej teploty po dobu niekoľkých hodín. Po miešaní reakčnej zmesi cez noc pri laboratórnej teplote sa pevná fáza vákuovo sfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni pri 50 °C po dobu 16 hodín za vzniku 4.0 g ondansetrón hydrochloridu Formy A. KF=7.8%.

Príklad 24

Dihydrát ondansetrón hydrochloridu Formy A (2.1g) v zmesi EtOH/toluén (45 ml/20 ml) sa zahrieval do refluxnej teploty po dobu niekoľkých hodín. Potom sa 25 ml rozpúšťadla oddestilovalo pri atmosférickom tlaku. Reakčná zmes sa potom nechala cez 3 hodiny chladnúť na tepotu 10 °C. Biela zrazenina sa vákuovo sfiltrovala a sušila vo vákuovej sušiarni pri 50 °C po dobu 5 hodín za vzniku 1.4 g ondansetrón hydrochloridu Formy A. KF=8.8%.

Príklad 25

Suspenzia 5 g dihydrátu ondansetrón hydrochloridu Formy A v absolútnom etanole (70 ml) sa nechala pod ultrazvukom 2 min., pri 50% amplitúde a energii 3.5 kJ. Potom sa biela pevná látka sfiltrovala za použitia filtračného papiera s veľkosťou pórov 3 mikróny a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.3 g ondansetrón hydrochloridu Formy A. KF=9.3%.

Príprava bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy B

Príklad 26

Do banky vybavenej sušiacou trubicou s CaCl₂ sa dalo 5.0 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A a zmes IPA/EtOH (40 ml/65 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Po filtrácii sa pevná fáza sušila pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 4.0 g bezvodého ondansetrón hydrochlóridu Formy

B. KF=0.6 %.

Príklad 27

Do banky vybavenej sušiacou trubicou s CaCl₂ sa dalo 5.0 g ondansetrón hydrochlóridu Formy A a absolútne EtOH (70 ml) . Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 22 hodín. Po filtrácii sa získaná pevná fáza sušila pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.7 g ondansetrónu Formy B, HC1. KF=0.4 %.

Príklad 28

Do trojhrdlovej banky vybavenej chladičom, teplomerom a trubicou s CaCl₂ sa dala ondansetrónová báza (2.0 g) a 280 ml toluénu. Zmes sa zahrievala do refluxnej teploty a vznikol čirý roztok. Roztokom prebublával plynný HC1 až do dosiahnutia pH 1. Reakčná zmes sa držala na refluxnej teplote ešte ďalšiu hodinu, a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Získaná zrazenina sa sfiltrovala a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 1.7 g ondansetrónu Formy B, HC1. KF=1.6 %.

Príklad 29

Ondansetrónová báza (2.0 g, 6.8.10’³ mol) sa suspendovala v MEK (220 ml) po dobu 30 minút, až sa úplne rozpustila. Potom do roztoku prebublával plynný HC1 až do dosiahnutia pH 1. Reakčná zmes sa držala na refluxnej teplote ešte ďalšiu hodinu, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, vákuovo sa sfiltrovala a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín. Získaná biela pevná látka sa zmiešala s absolútnym etanolom (70 ml) pri laboratórnej teplote a nechala sa stáť 22 hodín za použitia trubice s CaC12- Reakčná zmes sa potom vákuovo filtrovala a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 1.9 g bezvodého ondansetrónu hydrochlóridu Formy B.

Príklad 30

Ondansetrónová báza (3.0 g, 10.2.10'³ mol) sa suspendovala v MEK (330 ml) po dobu 15 minút, až sa úplne rozpustila. Potom sa pridal etanolový roztok HC1 (1.5 rovnovážneho množstva). Reakčná zmes sa držala na refluxnej teplote ešte 30 minút, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, vákuovo sa sfiltrovala a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín. Získaná biela pevná látka sa zmiešala so 105 ml zmesi abs EtOH/IPA (65 ml/ 40 ml) pri laboratórnej teplote a nechala sa stáť 22 hodín za použitia trubice s CaC12- Reakčná zmes sa potom vákuovo filtrovala a sušila sa pri 65 °C po dobu 20 hodín za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetrónu hydrochlóridu Formy B.

Príklad 31

Ondansetrónová báza (5.0 g, 17.0.10”³ mol) sa suspendovala v 250 ml absolútneho etanolu. Potom sa pridal etanolový roztok HC1 (1.5 stechiometrického množstva).Reakčná zmes sa zahriala na 45 °C, aby vznikol čirý roztok. Potom sa reakčná zmes nechala schladnúť na laboratórnu teplotu a pridal sa suchý éter (430 ml), aby sa vyzrážala pevná látka. Zrazenina sa vákuovo sfiltrovala a sušila sa v sušiarni pri 65 °C po dobu 24 hodín za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetrónu hydrochlóridu Formy B. KF=1.7%.

Príklad 32

Ondansetrónová báza (5.0 g, 17.0.10^-3 mol) sa suspendovala v 250 ml absolútneho etanolu. Potom sa pridal etanolový roztok HC1 /1.5 stechiometrického množstva). Etanolový roztok sa pripravil probubláváním plynného HC1 do absolútneho etanolu za sucha. Reakčná zmes sa zahriala (45 °C) do vzniku čirého roztoku, ktorý sa filtroval za horúca. Do filtrátu sa pri laboratórnej teplote pridal bezvodý éter (430 ml), aby sa vytorila zrazenina. Zrazenina sa vákuovo sa sfiltrovala a sušila sa v sušiarni pri 65 °C po dobu 18 hodín za vzniku 3.16 g bezvodého ondansetrónu hydrochlóridu Formy B. KF = 1.0 %.

Príprava ondansetrón hydrochlóridu Formy C

Príklad 33

Ondansetrónová báza (1.5 g,

5.11. 10 ³ mol) sa rozpustila v absolútnom etanole (150 ml) čerstvo destilovanom pri refluxnej teplte. Potom sa pridal etanolový roztok HCi (1.1 stechiometrického množstva) pri refluxnej teplote. Reakčná zmes sa miešala 20 minút a nechala sa pomaly schladnúť k laboratórnej teplote. Pri laboratórnej teplote sa objavila veľmi silná zrazenina. Zmes sa potom vákuovo filtrovala za vzniku 536 mg bielej pevnej látky. Etanolová báza sa odparila za zníženého tlaku za zniku 824 mg ondansetrónu hydrochlóridu Formy C. KF = 9.9. %.

Príklad 34

Ondansetrónová báza (5 g, 17.0.10 ³ mol) sa suspendovala v absolútnom etanole (150 ml) čerstvo destilovanom s 10 g 4 Ä molekulových sit. Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C, dokiaľ sa východzí materiál celkom nerozpustil.

Potom sa po kvapkách pridal etanolový roztok HCI (1.5 stechiometrického množstva) a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala 15 minút. Reakčná zmes sa potom nechala pomaly schladnúť na laboratórnu teplotu, a následne k 0 °C, aby sa dokončilo zrážanie. Zmes obsahujúca pevnú fázu sa potom vákuovo filtrovala a trikrát premývala IPA (3 x 10 ml) za vzniku 3.07 g bielej pevnej látky. Etanolová zmes sa nechala cez noc stáť pri 4 °C a potom sa filtrovala za zníženého tlaku za vzniku 600 mg pevnej látky. Materský roztok tejto frakcie sa potom odparoval za zníženého tlaku za vzniku 1 g ondansetrónu hydrochlóridu Formy C. KF = 9.9. %.

Príklad 35

Príprava ondansetrón hyrochlóridu Formy D

Ondansetrón hyrochlórid Formy A (5 g, 17.0.10’³ mol) sa suspendoval v xyléne (5 ml). Suspenzia sa zahrievala nad 180 °C, až sa ondansetrón hydrochlorid rozpustil. Potom sa tavenina pomaly previedla do roztoku absolútneho etanolu (50 ml) pri -10 °C.

Výsledná pevná látka sa miešala v absolútnom etanole po 30 minút pri -10 °C, a potom sa gravitačné sfiltrovala. Pevná látka sa sušila v sušiarni pri 65 °C 18 hodín za vzniku 1.31 ondansetrón hydrohlóridu Formy D. KF =3.84 %.

Príprava ondansetrón hydrochloridu Formy E

Príklad 36

Ondansetrón hyrochlórid Formy A (5 g, 13.6.10”³mol) sa rozdrobil v IPA (70 ml) a nechal sa stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Biela pevná látka s potom vákuovo sfiltrovala a sušila sa v sušiarni pri 65 °C po dobu 24 hodín za vzniku 4.9 g ondanstrón hydrochloridu Formy E vo forme bielej pevnej látky. KF= 1.8 %.

Príklad 37

Ondansetrón hydrochlorid Formy A (5 g, 13.6.10-3 mol) sa rozdrobil v IPA (40 ml) a nechal sa pri refluxnej teplote cez noc. Biela pevná látka sa potom vákuovo sfiltrovala a sušila sa v sušiarni pri 65 °C po dobu 24 hodín za vzniku 5 g ondansetrón hydrochloridu Formy E vo forme bielej pevej látky. KF =

2.1 %.

Príprava ondansetrón hydrochlóridu Formy H

Príklad 38

Ondansetrónová báza (5 g, 17.0.10-3 mol) sa suspendovala 250 ml absolútneho EtOH. Potom sa pridal etanolový roztok HC1 (1.5 stechiometrického množstva).

Reakčná zmes sa zahriala (45°C) do vzniku čirého roztoku, ktorý sa filtroval za horúca.

Do filtrátu sa pridal tercbutyl metyléter na deponovanie pevnej fázy. Zrazenina sa potom vákuovo sfiltrovala a sušila sa v sušiarni pri °C po dobu 24 hodín za vzniku

0.4 g ondansetrón hydrochlóridu Formy H. KF

1.7 %

Príprava ondansetrón hydrochlóridu Formy I

Príklad 39

Ondansetrón hyrochlórid Formy I pôsobením hydratového alebo bezvodého sa pripravil ondansetrón hydrochlóridu v parách metanolu po 3 laboratórnej teplote. Postup bol nasledujúci: 200 mg vzorka ondansetrónu hydrochlóridu Formy ondansetrón hyrochlóridu sa nechal bezvodého týždne pri

100 až

A alebo v 10 ml sklenenej fľaštičke. Otvorená fľaštička sa umiestnila do väčšej fľaše obsahujúcej niekoľko ml metanolu.

Väčšia f lasa vytvorila sa uzatvorila, aby nasýtená atmosféra. Po nasledujúcich sa týždňoch sa výsledná pevná látka analyzovala

RTG difrakciou bez ďalšej úpravy a našiel práškovou ondansetrón hydrochlórid Formy I.

sa

Príprava z ondansetrónovej bázy bezvodého ondansetrónu

Formy

B absolútneho etanolu a

Príklad 40

Ondansetrónová báza (10 g<

mmol, stechiometrické množstvo) , 250 ml

8.4 ml 23.3%

HC1 v etanole (51.2 mmol,

1.5 stechiometrického množstva) sa previedlo do 500 ml banky vybavenej trubicou s CaC12 a mechanickým miešadlom. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 66 hodín. Pevná fáza sa potom sfiltrovala, premyla absolútnym etanolom (2x 20 ml) a sušila sa pri 65 °C po hodín za vzniku ondansetrón hydrochloridu Formy B; KF = 0.66

O, o ·

Príklad 41

Ondansetrónová báza (10 g, 34.1 mmol, stechiometrické množstvo) , 250 ml absolútneho etanolu a

8.4 ml 23.3%

HC1 v etanole (51.2 mmol,

1.5 stechiometrického množstva) sa previedlo do 500 ml banky vybavenej trubicou s CaCl₂ a mechanickým miešadlom a chladičom.

Zmes sa zahrievala k refluxnému bodu po dobu asi 30 minút, aby sa získal čirý roztok. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a počas tejto doby sa tvorila zrazenina. Reakčná zmes sa potom miešala ďalších 45 hodín. Pevná fáza sa potom sfiltrovala, premyla absolútnym etanolom (2x 20 ml) a sušila sa pri 65 °C po 20 hodín za vzniku 8.5 g (76%) ondansetrón hydrochloridu Formy B; KF = 0.34 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu, v y z ň a č u j ú c i sa t ý m, že je monohydrát ondansetrón hydrochlóridu.
2. Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje asi 5 % vody.
3. Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že záznam RTG práškovej analýzy vykazuje silný pík pri 23.3+2 °

2 Θ.
4. Monohydrát ondansetrón hydrochlóridu podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že RTG záznam sa ďalej charakterizuje píkmi pri 6.1., 12.4, 17.1, 18.3,

19.2, 20.3, 20.9, 24.1, 25.8, 28.1 a 30.3 +2 ° 2 Θ.
5. Spôsob prípravy monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) kontakt kryštálov dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu s približne 4% až 50% zmesou vody v etanole,

b) separáciu zmesi voda-etanol a

c) obnovenie kryštálov vo forme monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kontakt prebieha pri refluxnej teplote zmesi etanol-voda.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že dihydrát a monohydrát sa označujú Forma A, čo vyjadruje, že ich kryštálová štruktúra je rovnaká.
8. Spôsob prípravy dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu Formy A, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) poskytnutie kryštálov monohydrátu ondansetrón hydrochlóridu podľa nároku 1,

b) hydratáciu kryštálov na vzduchu pri relatívnej vlhkosti 50 % a vyššie a

c) žobranie hydratovaných kryštálov obsahujúcich asi 10 % kryštalizačnej vody.
9. Ondansetrón hydrochlorid Forma Al, vyznaču j ú c i sa t ý m, že obsahuje medzi asi 5 a 10 % vody.
10. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy A podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) oddelenie voľného ondansetrónu v kvapalnom médiu vybranom zo skupiny obsahujúcej absolútny etanol, zmes etanolu a izopropanolu a chloroform,

b) rozpustenie voľného ondansetrónu prídavkom bezvodej HC1 do suspenzie,

c) kryštalizáciu ondansetrón hydrochlóridu z kvapalného média, a

d) separáciu kryštálov z kvapalného média.
11. Spôsob podľa nároku 10,' vyznačujúci sa tým, že kvapalné médium je absolútny etanol.
12. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že HC1 sa pridáva v ekvivalentnom množstve 1 +

0.1 vzhľadom k voľnému ondansetrónu.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že bezvodý HC1 sa pridáva ako plyn.

14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj ú c i sa tým, že HC1 sa pridáva v roztoku v inertnom organickom rozpúšťadle. 15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj ú c i sa

tým, že etanol sa zahrieva, aby sa urýchlilo rozpúšťanie voľného ondansetrónu.

16. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy A podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) ' dehydratáciu kryštálov dihydrátu ondansetrón hydrochlóridu kontaktom s kvapalným médiom vybraným zo skupiny zahrnujúcej etanol, zmesi etanolu a vody, toluén a zmesi etanolu a toluénu,

b) oddelenie kvapalného média od kryštálov a

c) zber kryštálov.

17. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a čujú c i sa t ý m, že kryštály sa mechanicky miešajú počas dehydratácie. 18. Spôsob podľa nároku 17, v y z n a čujú c i sa t ý m, že mechanické miešanie je ultrazvukové.

19. Bezvodý ondansetrón hydrochlórid vyznačuj ú c i sa t ý m, že je bezvodý ondansetrón hydrochlórid.

20. Bezvodý ondansetrón hydrochlórid Formy B, vyzná č u j ú c i sa tým, že je bezvodý ondansetrón hydrochlórid Formy B.

21. Bezvodý ondansetrón hydrochlórid Formy B, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že RTG záznam sa charakterizuje pikmi pri 10.5, 11.9, 13.0, 13.5 a 15.1 + 0.2 ° 2 Θ.

22. Bezvodý ondansetrón hydrochlórid Formy B, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že RTG záznam sa charakterizuje pikmi pri 10.5, 11.9, 13.0, 13.5 a 15.1, 20.9, 22.7,

24.0 a 25.7 +0.2 ° 2 Θ.

23. Farmaceutické zloženie, vyznačuj úcesa tým, že obsahuje ondansetrón hydrochlórid podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 a farmaceutický vhodný nosič.

24. Spôsob liečby nevoľnosti a/alebo vracania, vyzná čujúci sa t ý m, že prebieha so zložením podľa nároku 23.

25. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochlóridu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačuj úci sa tým, že sa ondansetrón hydrochlórid spracováva s bezvodým alkoholom.

26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je absolútny etanol.

27. Spôsob podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A.

28. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že spracovanie prebiehba pri asi 20 °C.

29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A.

30. Spôsob podľa nároku 25, v y z n a č u j ú c i sa tým, že alkohol je etanol f izopropanol, 1 -butanol alebo ich zmes. 31. Spôsob podľa nároku 30, v y z n a č u j ú c i sa

tým, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A.

32. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochlóridu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačuj úci sa tým, sa ondansetrón spracováva HCI v bezvodom organickom rozpúšťadle.

33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačuj úci sa tým, že rozpúšťadlo je absolútny etanol.

34. Spôsob podľa nároku 32, vyzn ačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A.

35. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je ketón.

36. Spôsob podľa nároku 35, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A. 37 . Spôsob podľa nároku 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že spracovanie prebieha pri asi 20 C. 38. Spôsob podľa nároku 37, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ondansetrón hydrochlorid spracovaný bezvodým alkoholom je Forma A.

39. Ondansetrón hydrochlorid Forma B, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že veľkosť častíc je pod približne 300 mikrónov. 40. Farmaceutické zloženie, v y z n a č u j ú c e sa

tým, že obsahuje ondansetrón hydrochlorid Formy B podlá nároku 39 a farmaceutický vhodný nosič.

41. Ondansetrón hydrochlorid Formy B, vyznačuj ú c i sa t ý m, že veľkosť častíc je pod približne 200 mikrónov.

42. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ondansetrón hydrochlorid Formy B podľa nároku 41 a farmaceutický vhodný nosič.

43. Ondansetrón hydroachlórid Formy B, vyznaču j ú c i sa t ý m, že veľkosť častíc je pod približne 40 mikrónov.

44. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ondansetrón hydrochlorid Formy B podľa nároku 43 a farmaceutický vhodný nosič.

45. Bezvodý ondansetrón hydrochlorid Formy B, vyzná čujúci sa t ý m, že obsahuje do 2 % vody.

46. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochlóridu Formy B, vyznačujú ci sa tým, že zahrnuje reakciu plynného HC1 s roztokom ondansetrónovej bázy v toluéne.

47 . Spôsob podlá nároku 46, vyznač u j ú c i sa t ý m, : že ondansetrón hydrochlorid sa rozpúšťa pri refluxnej teplote toluénu. 48. Spôsob podľa nároku 46, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že plynný hydraochlórid sa prebublává do

toluenového roztoku ondansetrónu.

49. Ondansetrón hydrochlorid Formy C a jeho hydráty, vyznačujúci sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje píkmi pri 6.3, a 24.4 + 0.2 ° 2 Θ, a ďalej píkmi 9.2, 10.2, 13.1 a 16.9 + 0.2 ° 2 Θ.

50. Ondansetrón hydroachlórid Formy C á jeho hydráty, vyznačujúci sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje píkmi pri 6.3, 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 a

24.4 + 0.2 ° 2 Θ.

51.

Spôsob prípravy produktu podlá nároku 49 alebo 50, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) rozpustenie ondansetrónovej bázy v etanole,

b) pridanie etanolového roztoku hydrochlóridu,

c) filtráciu a

d) odparenie materského roztoku.

52. Ondansetrón hydrochlorid Forma D a jeho hydráty, v y značujúce sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje pikmi pri 8.3,
14.0, 14.8 a 25.5 + 0.2 ° 2 Θ.

53. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochloridu Formy D a jeho hydrátov podľa nároku 52, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje kroky:

a) tavenie ondansetrónu hydrochloridu v prítomnosti xylénu a

b) pridanie taveniny do etanolu.

54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačuj úcisa tým, že ondansetrón hydrochlorid Forma A sa taví v prítomnosti xylénu.

55. Spôsob podľa nároku 53, v y z na č u j ú c i sa tým, že etanol má teplotu od približne 15 °C do laboratórnej teploty.

56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že etanol má teplotu približne 10 °C.

57. Ondansetrón hydrochlorid Formy E a jeho hydráty, v y značujúcisa tým, že RTG záznam sa charakterizuje silným píkom pri 7.4 ° 2 Θ a ostatnými typickými pikmi pri 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5,
15.9, 20.1, 20.8, 24.5, 26.2 a 27.2 + 0.2 ° 2 Θ.

58. Ondansetrón hydrochlorid Formy E a jeho hydráty, v y značujúci sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje silným píkom pri 7.4 ° 2 θ a ostatnými typickými pikmi pri 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, 20.1, 20.8, 24.5, 26.2 a 27.2 + 0.2 ° 2 Θ.

59. Spôsob prípravy produktu podľa jedného z nárokov 57 alebo 58, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok spracovania ondansetrón hydrochlóridu v izopropanole.

60. Spôsob podľa nároku 59, vyznačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid je Forma A.

61. Spôsob podľa nároku 59, vyznačujúci sa tým, že teplota izopropanolu je od približne °C do laboratórnej teploty do približne refluxnej tepltoy.

62. Ondansetrón hydrochlorid, vyznačuj úci sa tým, že je izopropanolat.

63. Ondansetrón hydrochlorid Formy E, vyznačuj ú c i sa t ý m, že je izopropanolát.

64. Ondansetrón hydrochlorid Forma E, vyznačuj ú c i sa t ý m, že je mono-izopropanolát.

65. Ondansetrón hydrochlorid Forma E, vyznačujú c i sa t ý m, že je hemi-izopropanolát.

66. Ondansetrón hydrochlorid Forma E, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje do 10 % vody.

67. Ondansetrón hydrochlorid Forma H a jeho hydráty, v y značujúcisa tým, že RTG difraktogram sa charakterizuje pikmi pri 7.8, 14.0, 14.8, 24.7 a 25.6 +

0.2 ⁰ 2 Θ.

68. Spôsob prípravy ondansetrón hydrochloridu. Formy H podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:

a) tvorbu suspenzie ondansetrónovej bázy v absolútnom etanole r b) prídavok etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej; c) zrážanie prídavkom éteru; a d) izoláciu produktu. 69. Spôsob podľa nároku 68, v y z n ačuj úci sa tým, že éter je metyl terc- -butyl éter alebo

dietyléter.

70. t Spôsob podľa ý m, že éter je nároku 68, v y z n a č u bezvodý. j úci sa 71. Farmaceutické zloženie, v y z n a č u j úce sa

tým, že obsahuje ondansetrón hydrochlorid podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49, 50, 52, 57, 58 s 62 - 67 a farmaceutický vhodný nosič.

72. Ondansetrón hydrochlorid, vyznačujúci sa tým, že je metanolát.

73. Ondansetrón hydroachlórid metanolát, v y z n a č u j ú ci sa t ý m, že je Forma I.

74. Ondansetrón hydrochlorid Forma I a jeho hydráty, v y značujúci sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje silným píkom pri 25+0.2 ° 2 θ a ostatnými pikmi pri 8.2, 9.3, 9.9, 11.1 a 24.9 + 0.2° 2

Θ.

75. Ondansetrón hydrochlorid Forma I a jeho hydráty, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že RTG záznam sa charakterizuje silným píkom pri 25+0.2 ° 2 Q a ostatnými pikmi pri 8.2, 9.3, 9.9, 11.1, 13.9, 16.0, 17.0, 21.0, 22.6, 25.8, 27.3 a 28.0 + 2° 2 Θ.

76. Ondansetrón hydrochlorid Forma I a jeho hydráty, v y značujúci sa tým, že RTG záznam sa charakterizuje silným píkom pri 25 + 0.2° 2 θ a ostatnými pikmi pri 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1,

11.6, 13.8, 16.1, 16.9, 17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6,

27.4 a 27.9 + 0.2° 2 Θ.

77. Spôsob kryštalizácie ondansetrón hydrochlóridu Formy I, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vystavenie ondansetrón hydrochlóridu metanolovým parám.

78. Spôsob podlá nároku 77, vyznačujúci sa tým, že vystavenie trvá asi tri týždne alebo menej.

79. Spôsob podlá nároku 77, vyznačujúci sa tým, že vystavenie prebieha pri laboratórnej teplote.

80. Spôsob podlá nároku 77, vyznačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid Formy A sa vystaví metanolovým parám.

81. Spôsob podlá nároku 77, vyznačujúci sa tým, že ondansetrón hydrochlorid Formy B sa vystaví metanolovým parám.

82. Spôsob prípravy anhydridu ondansetrón hydrochlóridu

Forma B, kroky: vyznačuj úci sa tým, že obsahuje a) rozpustenie ondansetrónovej · bázy v absolútnom etanole, b) pridanie roztoku etanol/kyselina chlorovodíková , a c) filtráciu.

83. Spôsob tým, podľa nároku že etanol je v 82, vyznaču podstate bezvodý. j ú c i sa 84 . Spôsob podľa nároku 82, vyznaču j ú c i sa t ý m, že ondansetrónová báza a roztok

etanol/kyselina chlorovodíková sa zmieša pri laboratórnej teplote.

85. Spôsob podlá nároku 82, v y z n a č u ú c i sa tým, že sa zmes ondansetrónove j bázy zahreje na refluxnú teplotu.

86. Spôsob podlá nároku 82, vyznačuj úci sa tým, že ondansetrónová báza a roztok etanol/kyselina chlorovodíková sa miesi po dobu asi

30 hodín až 70 hodín pri laboratórnej teplote.

87. Ondansetrón hydrochlorid, v y z n a č u j ú c i sa tým, že rozdelenie veľkosti častíc je pre 100 o o veľkosť pod približne 100 mikrónov. 88. Ondansetrón hydrochlorid, v y z n a č u j ú c i sa tým, že rozdelenie veľkosti častíc je pre 100 o o

velkosť pod približne 50 mikrónov.

89. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ondansetrón s rozdelením veľkosti častíc pre 100 % veľkosť pod 200 mikrónov a farmaceutický vhodný nosič.

90. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ondansetrón s rozdelením veľkosti častíc pre 100 % veľkosť pod 100 mikrónov a farmaceutický vhodný nosič.

91. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ondansetrón s rozdelením veľkosti častíc pre 100 % veľkosť pod 50 mikrónov a farmaceutický vhodný nosič.

92. Spôsob liečby nevoľnosti a/alebo vracania, vyzná čujúci sa t ý m, že obsahuje krok podávania lieku pacientovi podľa potrieb takej liečby a v terapeuticky účinnom množstve farmaceutického zloženia podľa nároku 91.

93. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje ondansetrón hydrochlorid Formy I a farmaceutický vhodný nosič.