HRP20030432A2 - Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation - Google Patents
Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030432A2 HRP20030432A2 HR20030432A HRP20030432A HRP20030432A2 HR P20030432 A2 HRP20030432 A2 HR P20030432A2 HR 20030432 A HR20030432 A HR 20030432A HR P20030432 A HRP20030432 A HR P20030432A HR P20030432 A2 HRP20030432 A2 HR P20030432A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ondansetron hydrochloride
- ondansetron
- hydrochloride form
- ethanol
- degrees
- Prior art date
Links
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 272
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 93
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 182
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 85
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 76
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 36
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical group CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 claims 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 3
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010066963 Procedural vomiting Diseases 0.000 description 2
- WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Ca+] Chemical compound [Cl-].[Ca+] WGPMOVAPQPJDDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- -1 compound compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2=O DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VRPMUIGQHGIAOY-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[(9-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1h-carbazol-3-yl)methyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(C[N+](C)(C)C)CC2 VRPMUIGQHGIAOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Description
Reference srodnih prijava
Ova prijava poziva se na privremenu prijavu serijskog broja 60/244,283, predano 30. 10.2000.; privremenu prijavu serijskog broja 60/253,819, predano 29. 11. 2000. i privremenu prijavu serijskog broja 60/265,539, predano 31. 1. 2001.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove polimorfne forme i hidrate ondansetron hidroklorida te postupke za pripremu polimorfnih i hidratnih formi ondansetron hidroklorida.
Pozadina izuma
(±) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4h-karbazol-4-on koji ima molekulsku strukturu
[image]
je selektivni antagonist 5-HT3 receptora.' Poznat je pod generičkim imenom ondansetron. Ondansetron smanjuje mučninu kod pacijenata pod kemoterapijom. Grunberg, S. M.; Hesketh,-P. J. "Control of Chemotherapy-Induced emesis" N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1790 - 96. Ondansetron je indiciran za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih s nekim vrstama kemoterapije protiv karcinoma, radioterapijom i postoperativnom mučninom i/ili povraćanjem.
Hidrokloridna sol ondansetrona je općenito sigurna za oralno davanje pacijentu bez uzrokovanja iritacije ili drugih nepovoljnih efekata. Hidrokloridna sol prodaje se u obliku tableta i u obliku oralne otopine pod nazivom proizvoda Zofran.
Aktivni sastojak tablete je dihidrat ondansetron hidroklorida koji sadrži vezane dvije molekule vode u kristalnoj rešeci ondansetron hidroklorida.
Predmetni izum odnosi fizikalna svojstva čvrstog stanja ondansetron hidroklorida. Na ova svojstva može se utjecati kontroliranjem uvjeta pod kojima se hidrokloridna sol dobiva u čvrstom stanju. Fizikalna svojstva čvrstog stanja uključuju, na primjer, protočnost samljevene krutine. Protočnost utječe na lakoću postupanja s tvari za vrijeme obrade u farmaceutski proizvod. Kada čestice spoja u prahu ne protiču lagano jedna pokraj druge, specijalist za formuliranje mora tu činjenicu uzeti u obzir prilikom razvoja formulacije u obliku tablete ili kapsule, što zahtijeva korištenje sredstava za klizanje kao što je koloidni silicijev dioksid, talk, škrob ili trobazni kalcijev fosfat.
Drugo važno svojstvo čvrstog stanja farmaceutskog spoja je njegova brzina otapanja u vodenoj tekućini. Brzina otapanja aktivnog sastojka u želučanoj tekućini pacijenta može imati terapeutske posljedice s obzirom da ona postavlja gornju granicu brzine kojom oralno primijenjen aktivni sastojak može doći u krvotok pacijenta. Brzina otapanja se također uzima u obzir pri formuliranju sirupa, napitaka i drugih tekućih medikamenata. Čvrsta forma spoja može također imati utjecaja na njegovo ponašanje prilikom komprimiranja i na stabilnost prilikom skladištenja.
Na ove važne fizikalne karakteristike utječe konformacija i orijentacija molekula u jediničnoj ćeliji koja definira određenu polimorfnu formu tvari. Llacer i suradnici su postavili pretpostavku da bi se različite spektroskopke karakteristike različito pripremljenih uzoraka ondansetron slobodne baze mogle pripisati dvjema različitim konfiguracijama oko metilenskog mosta između 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on prstena i imidazolskog prstena. Llacer, J. M.; Gallardo, V.; Parera, A. Ruiz, M. A. Intern. J. Pharm., 177, 1999, 221-229.
Kristalna polimorfna forma spoja može pokazivati termičko ponašanje različito od amorfne tvari ili druge polimorfne forme. Termičko ponašanje se mjeri u laboratoriju postupcima kao što je kapilarno određivanje točke taljenja, termogravimetrijska analiza (TGA) i diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC) te se može koristiti za razlikovanje nekih polimorfnih formi od drugih. Određena polimorfna forma može također dovesti do izraženih spektroskopskih svojstava koja se mogu otkriti rendgenskom kristalografijom praškastog uzorka, 13C NMR spektrometrijom čvrstog stanja i infracrvenom spektrometrijom. Postoji niz različitih postupaka koji imaju mogućnost za proizvodnju različitih kristalnih formi spoja. Primjeri uključuju kristalizaciju, probavljanje kristala, sublimaciju i termičku obradu.
U. S. Patent No. 4,695,578, primjer 1a, iznosi preparaciju ondansetrona alkiliranjem 2-metilimidazola pomoću 2,3,4,9-tetrahidro-N,N,N,9-tetrameti1-4-okso-1H-karbazol-3-metanaminium jodida. U ovom primjeru ondansetron je izoliran kao njegova hidrokloridna sol suspendiranjem reakcijskog produkta u smjesi apsolutnog etanola i etanolske otopine HCl, zagrijavanjem suspenzije, filtriranjem da se uklone nečistoće i taloženjem hidrokloridne soli suhim eterom.
U primjeru 10 '578 patenta, slobodna ondansetron baza je prevedena u dihidrat hidrokloridne soli otapanjem slobodne baze u smjesi izopropanola i vode te obrađivanjem koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Nakon filtriranja pri povišenoj temperaturi ondansetron je istjeran iz otopine dodavanjem dodatnog izopropanola i hlađenjem. Dihidrat je dobiven kao bijela kristalinična krutina prekristaliziranjem iz 6 : 10 smjese vode i izopropanola. Ondansetron hidroklorid dihidrat dobiven prema primjeru 10 '573 patenta nazvan je forma A u ovom izlaganju. Praškasti uzorci forme A proizvode rendgenski difraktogram praškastog uzorka bitno jednak difraktogramu prikazanom na slici 1.
U. S. Patent No. 5,344/658 opisuje ondansetron koji ima određenu veličinu čestica i upotrebu takvog ondansetrona u farmaceutskoj kompoziciji.
Veličina čestica ondansetron hidroklorid dihidrata dobivenog kristalizacijom iz otapala smanjuje se njihovom desolvatacijom, na primjer zagrijavanjem, i onda izlaganjem desolvatiziranih kristala vlažnoj atmosferi. Zbirka kristala dobivenih ovim postupkom smanjivanja veličine čestica rečeno je da se sastoji isključivo od kristala veličine manje od 250 mikrona i da sadrži 80% ili više kristala veličine manje od 63 mikrona. Veličina kristala određena je analizom pomoću lijevka s mlazom zraka.
Prema '658 patentu, ondansetron hidroklorid dehidrat koji ima istu raspodjelu veličine čestica kao rehidrirani ondansetron hidroklorid također je pružen kao dio tog izuma. S obzirom da je opisan samo jedan postupak za dehidrataciju ondansetron hidroklorida u '658 patentu, dehidrat je očito prijelazni spoj spoj koji se rehidratizira u postupku smanjivanja veličine čestica.
U. S. Patenti br. 4,695,578 i 5,344,658 su ovdje uključeni putem reference.
Otkriće nove polimorfne forme farmaceutski korisnog spoja pruža novu priliku za poboljšanje performansnih karakteristika produkta. Ono povećava ponudu tvari koji su znanstveniku za formulacije na raspolaganju za dizajniranje, na primjer, farmaceutske forme doziranja lijeka sa ciljanim profilom otpuštanja ili nekom drugom željenom karakteristikom. Sada je otkriveno šest novih polimorfnih formi i solvata ondansetron hidroklorida.
Sažetak izuma
Jedan cilj predmetnog izuma je da pruži nove forme ondansetron hidroklorida i postupke za njihovo priređivanje.
U skladu s tim, predmetni izum pruža novi ondansetron hidroklorid monohidrat koji se može preparirati ili iz ondansetron hidroklorid dihidrata ili iz ondansetron slobodne baze prema postupcima izuma. Monohidrat se naziva forma A hidrokloridna sol uslijed sličnosti rendgenskih spektralnih karakteristika s poznatim dihidratom ondansetron hidroklorida.
Izum dalje pruža novu bezvodnu formu ondansetron hidroklorida koja je nazvana forma B. Forma B ima prednost svojstva veličine čestica i samo je lagano higroskopna. Forma B može se prirediti iz ondansetron hidroklorida forma A i iz ondansetron slobodne baze.
Također su iznesene dodatne ondansetron hidroklorid forme nazvane forme C, D i H te postupci za njihovu pripremu.
Još dalje, predmetni izum pruža izopropanolate i metanolate ondansetron hidroklorida i postupke za njihovu pripremu.
Bezvodne forme ondansetron hidroklorida i hidrati predmetnog izuma su prikladne za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama formuliranim za sprečavanje postoperativne mučnine i mučnina koja se javlja za vrijeme kemoterapije.
Kratak opis crteža
Slika 1 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme A.
Slika 2 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme B.
Slika 3 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme C.
Slika 4 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme E.
Slika 5 je profil termogravimetrijske analize ondansetron hidroklorid forme E.
Slika 6 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme H.
Slika 7 je rendgenski difraktogram praškastog uzorka ondansetron hidroklorid forme I.
Slika 8 je profil termogravimetrijske analize ondansetron hidroklorid forme I.
Detaljan opis izuma
Ondansetron hidroklorid monohidrat
U jednom aspektu predmetni izum pruža Ondansetron hidroklorid monohidrat. Nađeno je da monohidrat ima jednaku jediničnu ćeliju kao hidroklorid dihidrat dobiven prema postupku primjera 10 u U. S. Patentu No. 4,695,578 koji je nazvan forma A u ovom izlaganju. Dokaz da monohidrat zauzima i/ili zadržava kristalnu formu A (ovisno o postupku kojim je priređen) može se naći u rendgenskom difraktogramu dobivenom za monohidrat koji vrlo blizu odgovara difraktogramu dobivenom za uzorke forma A dihidrata. Ovo je čvrsti dokaz da su kristalne strukture približno jednake. Ondansetron hidroklorid forme A karakteriziran je jakom difrakcijom na 23.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta i drugim difrakcijskim maksimumima na 6.1, 12.4, 17.0, 18.3, 19.2, 20.3, 20.9, 24.1, 25.8, 28.1, 30.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Rendgenski difraktogram praha uzorka forma A monohidrata priložen je kao slika 1. Ondansetron hidroklorid forma A koja se izolira postupcima predmetnog izuma su tipično veliki kristali pločastog oblika.
Ondansetron hidroklorid forma A može postojati u obliku prijelaznih stupnjeva hidratacije između razine monohidrata i dihidrata. Ondansetron hidroklorid forma A može se kristalizirati u ovdje iznesenim uvjetima uz varirajuće ali predvidive količine vode. Količina prisutne vode u bilo kojoj od ondansetron hidratnih formi predmetnog izuma može se odrediti na uobičajeni način kao što je Karl Fisher metoda.
Izlaganje svježe priređenih uzoraka ondansetron hidroklorid forma A monohidrata atmosferi s kontroliranom vlažnosti, kao što je 60% relativna vlažnost ili više, uzrokuje da se količina vode u kristalima ubrzano povećava dok se ne postigne razina dihidratne količine vode od oko 10.0%. Upijanje vode obično se događa unutar nekoliko sati ili najviše preko noći. Lakoća dehidratacije ondansetron hidroklorid forma A dihidrata do nižeg stanja hidratacije i sposobnosti da se rehidratizira u vlažnoj atmosferi do razine dihidrata pokazuje da je najmanje jedna od molekula vode kristalizacije u ondansetron hidroklorid dihidratu labilna.
Nakon sušenja ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u vakuumskoj peći pri 90°C 12 sati, ondansetron forma A monohidrat može se dehidrirati do bitno bezvodnog stanja sa sadržajem vode od 1.3% ili manje. Ondansetron forma A s takvim niskim sadržajem vode također zadržava kristalnu strukturu ondansetron hidroklorid forme A i stoga je karakteriziran rendgenskim difraktorgramom praha ondansetron hidroklorid forme A. Visoko dehidratizirana ondansetron hidroklorid forma A rehidratizira se nakon izlaganja 50% do 60% relativnoj vlažnosti i pretvara se u ondansetron hidroklorid dihidrat (10.0% vode).
Preparacija ondansetron hidroklorid forma A monohidrata iz ondansetron hidroklorid forma A dihidrata
Ondansetron hidroklorid forma A monohidrat može se prirediti iz ondansetron hidroklorid forma A dihidrata. Dihidrat se suspendira ili razmulji u tekućem mediju vodene otopine etanola. Preferirani tekući mediji su smjese od oko 50% etanol/voda do oko 96% etanol/voda. Nema direktne povezanosti između razine hidratacije dobivene forme A i udjela vode u tekućem mediju. Smjese vode i etanola unutar raspona daju formu A s mjerenim sadržajem vode u skladu s računatim sadržajem vode ondansetron hidroklorid monohidrata od 5.18 %, kao što se može vidjeti, na primjer, uspoređivanjem primjera 14 i 15 dolje.
Suspenzija ili muljevita smjesa forme A dihidrata se preferirano zagrijava uz refluks da se ubrza djelomična dehidratacija do koje dolazi u ovim etanol i voda smjesama. Forma A monohidrat može se pogodno odvojiti od tekućeg medija hlađenjem i filtriranjem suspenzije.
Postupak je dalje ilustriran primjerima 12 - 19.
Primjeri 18 i 19 pokazuju da se monohidrat također može dobiti primjenom izvjesnih nevodenih tekućih medija, određenije etanol/izopropanol i etanol/toluen smjesa.
Međutim, takve smjese općenito uzrokuju kristaliziranje ondansetron hidroklorid forme A u stanju preijelazne hidratiziranosti između monohidrata i dihidrata, kako je prikazano primjerima 20 - 25. Ondansetron hidroklorid sa sadržajem vode između 6 i 9 %, prijelaz između monohidrata (5.18%) i dihidrata (9.85%) se reproducibilno dobiva prema postupcima primjera 20 - 25.
Preparacija ondansetron hidroklorid forme A iz ondansetron baze
Poznati postupci za pripremu ondansetron hidroklorid forme A koristili su, kao otapalo, smjese vode i izopropanola i voda/izopropanol/octena kiselina za stvaranje ondansetron hidrokloridne soli iz slobodne baze. Ovi sistemi otapala dosljedno uzrokuju da ondansetron hidroklorid kristalitira kao dihidrat.
Predmetni izum pruža novi postupak za pripremu ondansetron hidroklorid forme A iz ondansetron slobodne baze. U ovom novom postupku slobodna baza se suspendira u apsolutnom etanolu i obradi laganim suviškom bezvodnog HCl. HCl može se dobiti ili kao plin ili otopljen u organskom otapalu kao što je apsolutni etanol, toluen, metil etil keton, izopropanol ili eter. Suspenzija se preferirano zagrijava uz refluks da se ubrza otapanje slobodne baze i njeno prevođenje u HCl sol. Forma A dihidrat se prikladno dobiva hlađenjem otopine da se potakne kristalizacija i filtriranjem da se odvoji otapalo i bilo koje nečistoće. Postupak je dalje prikazan primjerima 1 - 11.
Mi smo također našli da korištenjem kloriranog otapala kao što je kloroform, uz mogućnost smjese s vodom, možemo dobiti ondansetron hidroklorid kao monohidrat, kako je dalje prikazano u primjerima 8 - 11.
Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B
Predmetni izum pruža novu formu ondansetron hidroklorida označenu bezvodna ondansetron hidroklorid forma B i postupke za pripremu bezvodne ondansetron hidroklorid forme B. Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B može se preparirati polaženjem od ondansetron hidroklorid forma A ili polaženjem od ondansetron baze.
Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B karakterizirana je jakim maksimumom rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 11.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta i maksimumima rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 10.5, 13.0, 13.5, 15.1, 20.9, 22.7, 24.0, 25.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta. Rendgenski digraktogram uzorka forme B priložen je kao slika 2. U našim rukama bezvodna ondansetron hidroklorid forma B javlja se kao fini prašak primarno sastavljen od malih iglica i štapića.
Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B predmetnog izuma upija do 2% vlage kada se izloži 60% relativnoj vlažnosti. Apsorbirana voda u kristalima nije unutar kristalne strukture vodene forme kao hidratna voda. Odsutnost hidratne vode unutar kristalne strukture može se pratiti uobičajenim postupcima, kao što je PXRD. Korištenjem tehnika rendgenske difrakcije praškastog uzorka pokazana je odsutnost hidratne vode uslijed odsutnosti ondansetron hidroklorid forme A u uzorku. Prisutnost forme A je pokazana pojavom jakog maksimuma na 12.3° 29 u rendgenskom difraktogramu uzorka.
Predmetni izum također pruža preparaciju malih čestica ondansetron hidroklorid forme B što ima prednost da ne zahtijeva skupe postupke koji troše veliku količinu energije, kao što je masovno mljevenje, ili složene procese dehidratacije i rehidratacije kako bi se postiglo željeno smanjivanje veličine čestica. Raspodjela veličine čestica ondansetron hidroklorid forme B, koji je karakteriziran time da ima male čestice oblika iglica/štapić uz maksimalnu veličinu do 200 mikrona, tipično s d(0.9) do 140 mikrona, d(0.5) do 30 mikrona, d(0.1) do 2 mikrona. Preferirano, vrijednost d(0.9) je do 40 mikrona.
Preparacija bezvodne ondansetron hidroklorid forme B iz ondansetron hidroklorid forme A
Postupcima predmetnog izuma bezvodna ondansetron hidroklorid forma B može se prirediti iz ondansetron hidroklorid forme A obrađivanjem suhim C1-C4 alkoholnim otapalom kao etanol, izopropanol i 1-butanol, ili ketonsko.otapalo kao aceton i metil etil keton ("MEK"). Kada se predmetni postupak za pripremu bezvodne ondansetron hidroklorid forme B provodi na sobnoj temperaturi, preferirano otapalo je aceton, metil etil keton, apsolutni etanol ili smjesa izopropanola i etanola (preferirano apsolutni etanol se također koristi u smjesi). Kako se koristi u ovom izlaganju apsolutni etanol se odnosi na etanol koji ne sadrži više od 0.5% vode. Preferirano izopropanol i etanol smjesa ima omjer 40 : 65 (v/v) izopropanola prema etanolu. Kada se predmetni postupak za pripremu bezvodne ondansetron hidroklorid forme B provodi na povišenim temperaturama, preferirano otapalo je 1-butanol i smjesa se zagrijava uz refluks.
Postupak predmetnog izuma pruža iznenađujući rezultat da se ondansetron hidroklorid forma A može pretvoriti u bezvodnu ondansetron hidroklorid formu B razmuljivanjem ondansetron hidroklorid forme A u apsolutnom etanolu, preferirano na sobnoj temperaturi (to znači oko 20°C), omogućava jednostavnu i brzu transformaciju ondansetron hidroklorid forme A u bezvodnu ondansetron hidroklorid formu B. Transformacija ondansetron hidroklorid forme A u bezvodnu ondansetron hidroklorid formu B završi se kroz između nekoliko sati do dva dana i više, ovisno o različitim parametrima kao veličina čestica, relativna količina otapala, temperatura. Tipično, potpuno konverzija zahtijeva između 24 i 48 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija se treba provoditi u suhim uvjetima. Provođenje reakcije ili u suhom dušiku ili atmosferi argona ili u tikvici koja ima vezu sa zrakom kroz cjevčicu za sušenje sa CaCl2 pruža zadovoljavajuće suhe uvjete.
Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B može se također preparirati propuštanjem plinovitog HCl kroz otopinu ondansetron baze u toluenu uz refluks.
Preparacija bezvodne ondansetron hidroklorid forme B iz ondansetron baze
Predmetni izum također pruža postupak za pripremu bezvodne ondansetron hidroklorid forme B iz ondansetron slobodne baze. Predmetnim postupcima ondansetron baza reagira sa suhim HCl u suhom organskom otapalu. HCl može se dobiti ili kao plin ili otopljen u suhom organskom otapalu kao što je apsolutni etanol, toluen, metil etil keton, izopropanol ili eter. Nakon završetka reakcije, bezvodna ondansetron hidroklorid forma B može se izolirati filtriranjem. Forma B kristali imaju karakterističan oblik iglica.
Preparacija bezvodne ondansetron hidroklorid forme B predmetnim postupkom omogućena je činjenicom da su otapalo (etanol) i otopina HCl/etanol suhi. Tako, na ovaj način forma A ne nastaje za vrijeme reakcije. Reakcija se može provoditi pri sobnoj temperaturi (rt) ili uz refluks. Pri sobnoj temperaturi reakcija je heterogena i dovodi do bezvodne ondansetron hidroklorid forme B s raspodjelom male veličine čestica. Kada se provodi uz refluks, reakcija je homogena i može se tako obraditi aktivnim ugljenom da se dobije čistija sol. Nakon vrućeg filtriranja da se ukloni ugljen, ondansetron hidroklorid forma B može se dobiti hlađenjem filtrata do sobne temperature i sakupljanjem istaložene forme B filtriranjem. Raspodjela veličine čestica može se jednostavno kontrolirati mijenjanjem parametara kristalizacije, uključivši kontrolirano hlađenje.
Ondansetron hidroklorid forma C
Predmetni izum pruža novu formu o.ndansetron hidroklorida označenu ondansetron hidroklorid forma C i postupke za pripremu ondansetron hidroklorid forme C. Ova forma karakterizirana je jakim maksimumima rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 6.3, 24.4, stupnjeva dva theta i drugim tipičnim maksimumima na 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 stupnjeva dva theta. Rendgenski difraktogram uzorka forme C priložen je kao slika 3. Ova forma može se dobiti otapanjem ondansetron hidroklorid forme A u etanolu uz refluks nakon dodavanja HCl (plinovitog ili u otopini). Nakon hlađenja otopine, talog se filtrira i matičnica se upari pod sniženim pritiskom. Ondansetron hidroklorid forma C nastaje iz ove krutine dobivene nakon uparavanja. Ondansetron hidroklorid forma C je higroskopna i može sadržavati do 10% vode.
Ondansetron hidroklorid forma D
Predmetni izum pruža novu formu ondansetron hidroklorida označenu ondansetron hidroklorid forma D. Ova forma može se dobiti kao smjesa s ondansetron hidroklorid formom C. Ondansetron hidroklorid forma D se dobiva dispergiranjem ondansetron hidroklorid forme A u oko l mililitru ksilena po gramu forme A, onda taljenjem disperzije na temperaturi iznad 150°C, preferirano iznad 180°C i ulijevanjem taline u hladni alkohol, preferirano oko 10 mililitara etanola po gramu disperzije. Alkohol može biti na temperaturi ispod sobne temperature do sobne temperature, preferirano na oko 10°C.
Ondansetron hidroklorid forma D karakterizirana je maksimumima rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 8.3, 14.0, 14.8, 25.5 stupnjeva dva theta.
Ondansetron hidroklorid forma E
Predmetni izum pruža novu formu Ondansetron hidroklorida označenu ondansetron hidroklorid forma E i postupke za pripremu ondansetron hidroklorid forme E.
Ondansetron hidroklorid forma E karakterizirana je jakim maksimumom rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 7.4 stupnjeva dva theta i drugim tipičnim maksimumima na 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, 17.0, 20.1, 20.8, 24.5, 26.2, 27.2 stupnjeva dva theta. Rendgenski difraktogram uzorka forme E priložen je kao slika 4. Ondansetron hidroklorid forma E sadrži 1.8% -2.0 % vode, kako je mjereno Karl Fisher metodom. Ova stehiometrije ka vrijednost odgovara 1/3 molekule vode po molekuli ondansetron hidroklorida (teoretska vrijednost: 1.8%).
Iznenađujuće je otkriveno da obrađivanje ondansetron hidroklorid forme A u izopropanolu dovodi do stvaranja ondansetron hidroklorid forme E. Ondansetron hidroklorid, preferirano forma A dihidrat, može se obraditi u izopropanolu pri sobnoj temperaturi ili pri temperaturi refluksa da se dobije ondansetron hidroklorid forma E.
Nađeno je da ondansetron hidroklorid forme E koji je dobiven obrađivanjem ondansetron hidroklorid forme A u izopropanolu uključuje količine izopropanola od oko 8 - 10 % ili 14 %. Tipična TGA krivulja ondansetron hidroklorid forme E (slika 5) pokazuje gubitak težine od oko 2 % do oko 120°C i oštri gubitak težine na oko 150°C od 9 % ili 14 %. Prema stehiometrijskom računu, ondansetron hidroklorid forma E može postojati kao monosolvat izopropanola ili hemisolvat izopropanola (očekivana stehiometrijska vrijednost izopropanol hemisolvata je 8.4% i očekivana stehiometrijska vrijednost izopropanol monosolvata je 15.4%). Također je nađeno da ondansetron hidroklorid propanolat forma E, kada je izložena relativnoj vlažnosti do 60% kroz jedan tjedan može sadržavati do 10% vode bez promjene kristalne strukture.
Ondansetron hidroklorid forma H
Predmetni izum pruža novu formu ondansetron hidroklorida označenu ondansetron hidroklorid forma H i postupke za pripremu ondansetron hidroklorid forme H. Postupcima predmetnog izuma ondansetron hidroklorid forma H može se dobiti otapanjem ondansetron baze u etanolu, preferirano apsolutnom etanolu, dodavanjem količine otopine etanol/kloridna kiselina dovoljne da dobavi 1,5 ekvivalenata HCl i taloženjem ondansetron hidroklorid forme H dodavanjem t-butil metil etera ili dietil etera (preferirano suhog i svježe destiliranog) da se omogući taloženje (l g/86 ml). Otopina ondansetron baze u apsolutnom etanolu može se zagrijati iznad sobne temperature, preferirano na oko 45°C. Ondansetron hidroklorid forma H može se također dobiti kao smjesa s bezvodnom ondansetron hidroklorid formom B kada se koristi etil eter kao otapalo. Izoliorana ondansetron hidroklorid forma H imala je saržaj oko 2% vode.
Ondansetron hidroklorid forma H karakterizirana je jedinstvenim maksimumima rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 7.8, 14.0, 14.8, 24.7, 25.6 stupnjeva dva theta. Rendgenski difraktogram uzorka forme H priložen je kao slika 6.
Ondansetron hidroklorid forma I
Predmetni izum pruža novu formu ondansetron hidroklorida označenu ondansetron hidroklorid forma I i postupke -za pripremu ondansetron hidroklorid forme I. Ondansetron hidroklorid, ili forma A ili bezvodni anhidrous, može se obrađivati u parama metanola kroz period od nekoliko dana do dva tjedna da se dobije ondansetron hidroklorid forma I. Kako bi se postigla konverzija većine uzorka u formu I, potreban je period od dva tjedna. Ondansetron hidroklorid forma I sadrži 3.1% vode, kako je mjereno Karl Fisher metodom. Ova stehiometrijska vrijednost odgovara 1/2 molekule vode po molekuli ondansetron hidroklorida (teoretska vrijednost: 2.5%). Ondansetron hidroklorid forma I sadrži metanol do 10% što grubo odgovara monometanolatnoj stehiometrijskoj vrijednosti od oko 9%.
Ondansetron hidroklorid forma I karakterizirana je jakim maksimumom rendgenske difrakcije praškastog uzorka na 24.9 stupnjeva dva theta i drugim XRD maksimumima na 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1, 11.6, 13.8, 16.1, 16.9, 17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6, 27.4, 27.9 +_ 0.2 stupnjeva dva theta. Rendgenski difraktogram uzorka forme I priložen je kao slika 7. Tipična termogravimetrijska krivulja forme I (slika 8) pokazuje gubitak težine od oko 10% u rasponu od sobne temperature do oko 130°C.
U skladu s predmetnim izumom, predmetne nove forme ondansetron hidroklorida može se prirediti kao farmaceutske kompozicije koje su naročito korisne za liječenje niza različitih stanja, uključujući sprečavanje mučnine i povraćanja povezanog s nekim vrstama kemoterapije raka, radioterapijom i postoperativnom mučninom i/ili povraćanjem. Takve kompozicije obuhvaćaju jednu od novih formi ondansetron hidroklorida s farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili akscipijentima poznatima stručnjacima u području.
Preferirano, ove kompozicije se priređuju kao medikamenti za oralno ili intravenozno davanje. Prikladne forme za oralno davanje uključuju tablete, prešane ili presvučene pilule, dražeje, sašete, tvrde ili želatinske kapsule, tablete za pod jezik, sirupe i suspenzije. Dok će osoba uobičajenog znanja u struci razumjeti da će doziranje varirati u skladu s indikacijom, starosti pacijenta itd., općenito će se polimorfne i hidratne forme ondansetron hidroklorida predmetnog izuma davati u dnevnoj dozi od oko 8 do oko 32 mg na dan, i preferirano oko 8 do oko 24 mg na priložen i preferirano oko 8 do oko 24 mg na dan. Dodatno, nove forme ondansetron hidroklorida predmetnog izuma može se davati kao farmaceutska formulacija koja obuhvaća nove forme ondansetron hidroklorida u količini od oko 4 mg do oko 32 mg po tableti. Preferirano, nove forme ondansetron hidroklorida predmetnog izuma mogu se davati kao farmaceutska formulacija koja obuhvaća nove forme ondansetron hidroklorida u količini od 4 mg, 8 mg ili 24 mg po tableti. Dodatno, nove forme ondansetron hidroklorida predmetnog izuma mogu se davati kao oralna otopina koja obuhvaća nove forme ondansetron hidroklorida u količini od 4 mg ondansetrona u 5 ml.
PRIMJERI
Rendgenski difraktogrami praškastog uzorka dobiveni su postupcima poznatima u struci primjenom Philips rengenskog difraktometra za prah Phillips Generator TW1830, Goniometer model POW3020, MPD Control POW3710, X-Ray cijev s Ću anodnom metom, Monochromator proporcionalni brojač, brzina snimanja 2° u minuti.
Raspodjela veličine čestica dobivena je postupcima poznatima u struci laserskom difrakcijskom tehnikom; primjenom Malvern Laser Diffraction Mastersizer S, opremljenog ćelijom malog volumena od 50 - 80 ml kao protočnom ćelijom. Uzorci su dispergirani pomoću silicijske tekućine F-10 kao razrjeđivača i dodavanjem malog alikvota uzorka u 5 ml razrjeđivača unutar staklene boce od 10 ml. Suspenzija je miješana pomoću vira 5 sekundi i onda obrađivana ultrazvukom u otvorenoj boci 2 i pola minute da se razbiju tvrdi agregati. Suspenzija je dokapana u protočnu ćeliju ispunjenu razrjeđivačem dok nije postignuto potrebno zamućenje (15-28%) . Mjerenje je započeto nakon jedne minute kruženja na oko 1700 - 1800 rpm (okretaja u minuti) brzine pumpe.
Kao što je poznato u struci, eksperimentalni uvjeti kao obrada ultrazvukom, vir ili bilo koji drugi disperzijski medij su namijenjene da dispergiraju čestice i razbiju agregate koji mogu biti prisutni u tvari kao rezultat lijepljenja čestica za vrijeme sušenja, na primjer, s namjerom da se dobije precizna raspodjela veličine čestica primarnih čestica. Stoga, primijenjeni eksperimentalni uvjeti mogu varirati prema izgledu uzoraka i prisutnosti agregata.
Preparacija ondansetron forme A s različitim razinama hidratacije iz ondansetron slobodne baze
Primjer 1:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 40 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.1 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min i onda ohlađena polagano do 0°C.
Nakon miješanja na 0°C 1 sat, krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 90 mg ondansetron hidroklorid forme
A. KF = 10% .
Primjer 2:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 12 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks, dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.1 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min i onda ohlađena polagano do 0°C. Nakon miješanja na 0°C 1 sat, krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 536 mg ondansetron hidroklorid forme
A. KF = 8.1%.
Primjer 3:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 16 ml smjese l : l etanola i izopropanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.1 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min. Uparavanje otapala dalo je ondansetron hidroklorid dihidrat formu A.
Primjer 4:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 40 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.1 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min i onda ohlađena polagano do 0°C. Nakon miješanja na 0°C 1 sat, krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 320 mg ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 8.1%.
Primjer 5:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 14 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.5 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min. Uparavanje otapala dalo je 280 mg ondansetron hidroklorid forme A.
KF = 9.3%.
Primjer 6:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 12 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Molekulska sita veličine četiri angstroma dodana su u tikvicu. Suspenzija je onda zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je etanolska otopina koja je sadržavala 1.5 ekvivalenata HCl. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min i onda ohlađena polagano do 0°C. Nakon miješanja na 0°C 1 sat, krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 296 mg of ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 9.5%.
Primjer 7:
Ondansetron baza (400 mg, 1.36 x 10-3 mol) suspendirana je u 20 ml apsolutnog etanola pri sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrijavana uz refluks da se ondansetron otopi. Nakon 20 min miješanja uz refluks dodana je otopina koja je sadržavala 1.1 ekvivalenata HCl u izopropanolu. Reakcijska smjesa miješana je na ovoj temperaturi dodatnih 10 min i onda ohlađena polagano do 0°C. Nakon miješanja na 0°C 1 sat krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 290 mg ondansetron hidroklorid forme A.
KF = 9.5%.
Primjer 8:
Ondansetron baza (2.5 g, 8.5 x 10-3 mol) otopljena je u 80 ml kloroforma pri sobnoj temperaturi. Onda je propuštano 1.1 ekv. plinovitog HCl kroz otopinu kroz 20 min. Reakcijska smjesa miješana je na pri sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 2.8 g ondansetron hidroklorid forme A. KF = 5.4%.
Primjer 9:
Ondansetron baza (2.5 g, 8.5 x 10-3 mol) otopljena je u 87.5 ml kloroforma pri sobnoj temperaturi. Onda je propuštano 1.1 ekv. plinovitog HCl kroz otopinu kroz 20 min. Reakcijska smjesa miješana je na pri sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Krutina je filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 2.5 g ondansetron hidroklorid forme A.
Primjer 10:
Ondansetron baza g (5 g, 17.06 x 10-3 mol) otopljena je u 175 ml kloroforma pri sobnoj temperaturi. Onda je propuštan plinoviti HCl pri sobnoj temperaturi 15 min. Polagano je dodano 0.6 ekvivalenata HaO u reakcijsku smjesu. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi dodatna 3 sata. Onda je krutina filtrirana u vakuumu i osušena u vakuumu na 50°C da se dobije 6.3 g ondansetron hidroklorid forme A.
KF = 8.4%.
Primjer 11:
Ondansetron baza g (5 g, 17.06 x 10-3 mol) je suspendirana u smjesi H2O/CHCl3 (140/20 v/v) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zagrijana do temperature refluksa i onda je dodano 1.1 ekv. l N vodene otopine HCl upumpavanjem pri 1 ml/min. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 30 min i onda polagano ohlađena na 5°C. Talog nastao djelomičnim taloženjem za vrijeme hlađenja je filtriran (1.7g) u vakuumu i osušen u vakuumu na 50°C da se dobije bijela krutina. Matičnica je ostavljena preko noći pri sobnoj temperaturi da se dobije dodatni talog (1.7 g) koji je filtriran i osušen u vakuumu. Obje frakcije dale su ondansetron hidroklorid formu A.
Preparacija ondansetron forma A monohidrata iz ondansetron hidroklorid forma A dihidrata
Primjer 12:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5 g) u 70 ml 96% vodene otopine EtOH zagrijavan je uz temperaturu refluksa 22 sata. Reakcijska smjesa je onda puštena da se ohladi do sobne temperature i onda ohlađena na 0°C. Krutina koja je istaložena filtrirana je i sušena na 65°C 20 sati čime se dobilo 1.2 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrata.
KF = 5.4%.
Primjer 13:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5 g) u 70 ml 96% vodene otopine EtOH zagrijavan je uz temperaturu refluksa 22 sata. Reakcijska smjesa je onda puštena da se ohladi do sobne temperature i onda ohlađena na 0°C. Krutina je onda filtrirana, sušena na 65°C 20 sati da se dobije 4.0 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrat.
KF = 5.0%.
Primjer 14:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5.0 g) razmuljivan je u 70 ml 90% vodene otopine EtOH pri sobnoj temperaturi 22 sata. Krutina je onda filtrirana, sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.5 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrat.
KF = 5.2%.
Primjer 15:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5.0 g) razmuljivan je u 70 ml 50% vodene otopine EtOH pri sobnoj temperaturi 22 sata. Onda je dodan metil etil keton (100 ml) da se istaloži ondansetron hidroklorid. Smjesa je ohlađena na 0°C i talog je filtriran je i sušen na 65°C 20 sati da se dobije 0.4 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrata.
KF = 5.2%.
Primjer 16:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5.0 g) razmuljivan je u 70 ml 50% vodene otopine EtOH pri sobnoj temperaturi 22 sata. Krutina je onda filtrirana, sušena na 65°C 20 sati da se dobije 0.4 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrat.
KF = 5.7%.
Nešto spoja dobiveno je iz matičnice dodavanjem 125 ml MEK za taloženje i filtriranje u vakuumu. Krutina je sušena na 65°C 20 sati da se dobije 1.7 g ondansetron hidroklorid forma A monohidrat.
KF = 5.4%.
Primjer 17:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5.0 g) razmuljivan je u 70 ml 96% vodene otopine EtOH pri sobnoj temperaturi 22 sata. Krutina je onda filtrirana, sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.8 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 6.1%
Primjer 18:
Muljevita smjesa 5 g ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u smjesi EtOH/IPA (40ml/65 ml) obrađivana je ultrazvukom 2 min, amplituda 50%, energija 3.5 KJ. Onda je bijela krutina filtrirana pomoću 8 mm filter papira i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 2.7 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 4.8%.
Primjer 19:
Tikvica od 250 ml napunjena je suspenzijom ondansetron hidroklorid forma A dihidrata (5 g) u smjesi EtOH/toluen (110 ml/50 ml). Tikvica je opremljena aparaturom za destilaciju. Oddestilirano je četrdeset pet mililitara otapala pri atmosferskom tlaku dok nije dobivena bistra otopina. Reakcijska smjesa je onda puštena da se hladi na 10°C 1 sat. Talog je filtriran u vakuumu i sušen u vakuumskoj peći na 50°C 16 sati da se dobije 3.7 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 6.1 %.
Preparacija ondansetron hidroklorid forme A sa sadržajem vode između 6 i 9 posto
Primjer 20:
Muljevita smjesa 5 g ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u 90% vodenoj otopini EtOH (70 ml) obrađivana je ultrazvukom 2 minute s amplitudom 50%, i energijom 3.5 kJ. Onda je bijela krutina filtrirana pomoću 8 mm filter papira i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 2.7 g ondansetron hidroklorid forme A.
KF = 6.6%.
Primjer 21:
Muljevita smjesa 5 g ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u smjesi EtOH/IPA (65 ml/40 ml) obrađivana je ultrazvukom 2 min., amplituda 50%, energija 3.5 kJ. Onda je-bijela krutina filtrirana pomoću 8 mm filter papira i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.6 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 6.7%
Primjer 22:
Muljevita smjesa 5 g ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u toluenu (100 ml) zagrijavana je na 100°C 17 sati. Reakcijska smjesa je onda ohlađena na 0 °C. Bijela krutina filtrirana je u vakuumu i sušena u vakuumskoj peći na 50°C 16 sati da se dobije 4.0 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 7.8%.
Primjer 23:
Ondansetron hidroklorid forma A dihidrat (5 g) u smjesi apsolutni EtOH/toluen (45 ml/20 ml) zagrijavan je do temperature refluksa nekoliko sati. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi preko noći, krutina je filtrirana u vakuumu i sušena u vakuumskoj peći na 50°C 16 sati da se dobije 4.0 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 7.8%.
Primjer 24:
Ondansetron hidroklorid dihidrat forma a. (2.1 g) u smjesi EtOH/toluene (45 ml/20 ml) zagrijavana je do temperature refluksa. Onda je oddestilirano 25 ml mililitara otapala pri atmosferskom tlaku. Reakcijska smjesa je onda puštena da se hladi na 10°C 3 sata. Bijeli talog je filtriran u vakuumu i sušen u vakuumskoj peći na 50°C 5 sati da se dobije 1.4 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 8.8%
Primjer 25:
Muljevita smjesa 5 g ondansetron hidroklorid forma A dihidrata u apsolutnom EtOH (70 ml) obrađivana je ultrazvukom 2 minute s amplitudom 50% i energijom 3.5 kJ. Onda je bijela krutina filtrirana pomoću 3 mm filter papira i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.3 g ondansetron hidroklorid forma A.
KF = 9.3%
Preparacija bezvodne ondansetron hidroklorid forme B
Primjer 26:
U tikvicu opremljenu cjevčicom za sušenje sa CaCl2 dodano je 5.0 g ondansetron HCl forme A i smjesa IPA/EtOH (40/65 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 22 sata. Nakon filtriranja dobivena krutina je sušena na 65°C 20 sati da se dobije 4.0 g bezvodne ondansetron hidroklorid forme B.
KF = 0.6%.
Primjer 27:
U tikvicu opremljenu cjevčicom za sušenje sa CaCl2 dodano je 5.0 g ondansetron HCl forme A i apsolutni EtOH (70 ml). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 22 sati. Nakon filtriranja dobivena krutina je sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.7 g ondansetron forma B, HCl.
KF = 0.4%.
Primjer 28:
U tikvicu s tri grla opremljenu hladilom, temometrom i CaCl2 cjevčicom dodana je ondansetron baza (2.0 g) i 280 ml toluena. Smjesa je zagrijavana uz refluks dok nije dobivena bistra otopina. HCl je propuštan dok nije postignut pH 1. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks dodatni 1 sat, onda ohlađena do sobne temperature. Dobiveni talog je filtriran je i sušen na 65°C 20 sati da se dobije 1.7 g ondansetron forma B HCl.
KF = 1.6%.
Primjer 29:
Ondansetron baza (2.0 g, 6.8 x 10-3 mol) je suspendirana u MEK (220 ml) 30 minuta dok nije došlo do potpunog otapanja. Onda je propuštan plinoviti HCl dok otopina nije postigla pH = 1. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks dodatni 1 sat, ohlađena do sobne temperature, filtrirana u vakuumu i sušena na 65°C 20 sati. Dobivena bijela krutina razmuljivana je u apsolutnom etanolu (70 ml) pri sobnoj temperaturi 22 sata korištenjem CaCl2 cjevčice. Reakcijska smjesa je onda filtrirana u vakuumu i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 1.9 g bezvodne ondansetron hidroklorid forme B.
Primjer 30:
Ondansetron baza (3 g) (10. x 2 10-3 mol) je suspendirana u MEK (330 ml) 15 minuta dok nije došlo do potpunog otapanja. Onda je dodana etanolska otopina HCl (1.5 ekv). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks dodatnih 30 minuta, ohlađena do sobne temperature, filtrirana u vakuumu i sušena na 65°C 20 sati. Dobivena bijela krutina razmuljivana je u 105 ml smjese EtOH aps/IPA (65/40 ml) pri sobnoj temperaturi 22 sata korištenjem CaCl2 cjevčice. Reakcijska smjesa je onda filtrirana u vakuumu i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 3.16 g bezvodne ondansetron hidroklorid forme B.
Primjer 31:
Ondansetron baza (5 g) (17.0 x 10-3 mol) je suspendirana u 250 ml apsolutnog etanola, EtOH. Onda je dodana etanolska otopina HCl (1.5 ekv). Reakcijska smjesa je zagrijavana (45°C) da se dobije bistra otopina. Reakcijska smjesa je puštena da se ohladi do sobne temperature i onda je dodan suhi eter (430 ml) kako bi se istaložila krutina. Talog je filtriran u vakuumu i sušen u vakuumskoj peći na 65°C 24 sata da se dobije 3.16 g bezvodne ondansetron hidroklorid forme.
KF = 1.0%.
Primjer 32:
Ondansetron baza (5 g) (17.0 x 10-3 mol) je suspendirana u 250 ml apsolutnog etanola, EtOH. Onda ja dodana etanolska otopina HCl (1.5 ekv). Etanolska otopina je priređena propuštanjem plinovitog HCl u apsolutni etanol u suhim uvjetima. Reakcijska smjesa je zagrijavana (45°C) da se dobije bistra otopina i provedeno je vruće filtriranje bistre otopine. Ovom filtratu je dodan, pri sobnoj temperaturi, suhi eter (430 ml) da se istaloži krutina. Talog je filtriran u vakuumu i sušen u peći 65°C 18 sati da se dobije 3.16 g bezvodna ondansetron hidroklorid forma B.
KF = 1.0 %
Preparacija ondansetron hidroklorid forme C
Primjer 33:
Ondansetron baza (1.5 g, 5.11 x 10-3 mol) je otopljena u apsolutnom etanolu (150 ml) svježe destiliranom pri temperaturi refluksa. Onda je dodana etanolska otopina HCl (1.1 ekv) uz refluks. Smjesa je miješana 20 minuta i puštena da se polagano ohladi do sobne temperature. Pojavio se vrlo gusti talog pri sobnoj temperaturi. Smjesa je onda filtrirana u vakuumu da se dobije 536 mg bijele krutine. Etanolska faza je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije 824 mg Ondansetron hidroklorid forme C.
KF = 9.9%
Primjer 34:
Ondansetron baza (5 g) (17.0 x 10-3 mol) je suspendirana u apsolutnom etanolu (150 ml) svježe destiliranom s 10 g 4A molekulskih sita. Reakcijska smjesa je zagrijana do 80 -°C do potpunog otapanja polazne tvari. Onda je dokapana etanolska otopina HCl (1.5 ekv) kod ove temperature i reakcijska smjesa je miješana 15 minuta. Smjesa je puštena da se polagano ohladi do sobne temperature i onda do 0°C da se dovrši taloženje. Smjesa s krutinom je onda filtrirana u vakuumu, isprana 3 puta sIPA (3 x 10 ml) da se dobije 3.07 g bijele krutine. Etanolska faza je puštena na 4°C preko noći i onda je talog filtriran pod sniženim tlakom da se dobije 600 mg krutine. Matičnica ove frakcije je onda uparena pod sniženim tlakom da se dobije 1 g Ondansetron hidroklorid forme C.
KF = 9.9%
Preparacija ondansetron hidroklorid forme D
Primjer 35:
Ondansetron hidroklorid forma A je suspendirana (5 g) (17.0 x IO"3 mol) u ksilenu (5 ml). Suspenzija je zagrijana iznad 180°C da se ondansetron hidroklorid rastali. Onda je talina ulivena polagano u otopinu apsolutnog EtOH (50 ml) pri -10°C. Nastala krutina je miješana u apsolutnom EtOH 30 minuta na -10°C i onda gravitacijski filtrirana. Krutina je sušena u peći na 65°C 18 sati da se dobije 1.31 g ondansetron hidroklorid forme D. KF = 3.84%
Preparacija ondansetron hidroklorid forme E
Primjer 36:
Ondansetron hidroklorid forma A (5 g, 13.6 x 10-3mol) razmuljivana je u IPA (70 ml) pri sobnoj temperaturi preko noći. Bijela krutina je onda filtrirana u vakuumu i sušena u peći na 65°C 24 sata da se dobije 4.9 g ondansetron hidroklorid forme E kao bijela krutina.
KF = 1.8%.
Primjer 37:
Ondansetron hidroklorid forma A (5 g, 13.6 x 10-3mol) razmuljivana je u IPA (40 ml) na temperaturi refluks preko noći. Bijela krutina je filtrirana u vakuumu i sušena u peći na 65°C 24 sata da se dobije 5 g ondansetron hidroklorid forme E kao bijela krutina.
KF = 2.1 %.
Preparacija ondansetron hidroklorid forme H
Primjer 38:
Ondansetron baza (5 g) (17.0 x 10-3 mol) je suspendirana u 250 ml apsolutnog etanola, EtOH. Onda je dodana etanolska otopina HCl (1.5 ekv). Reakcijska smjesa je zagrijavana (45°C) dok nije dobivena bistra otopina i provedeno je vruće filtriranje bistre otopine. Ovom filtratu je dodan terc-butil metil eter (200 ml) da se obori krutina. Onda je talog filtriran u vakuumu i sušen u peći 65°C 24 sata da se dobije 0.4 g ondansetron hidroklorid forme H.
KF=1.7%.
Preparacija ondansetron hidroklorid forme I
Primjer 39:
Ondansetron hidroklorid forma I je preparirana obrađivanjem hidratiziranog ili bezvodnog ondansetron hidroklorida u parama metanola tri tjedna pri sobnoj temperaturi. Postupak je bio kako slijedi: Uzorak ondansetron hidroklorid forme I mase 100 - 200 mg ili bezvodnog ondansetron hidroklorida držan je u otvorenoj staklenoj boci volumena 10 ml. Otvorena boca je smještena u veći bocu koja je sadržavala nekoliko mililitara metanola. Veća boca je zataljena kako bi se stvorila zasićena atmosfera. Nakon dva tjedna nastala krutina je analizirana rendgenskomdifrakcijom bez dalje obrade i nađeno je da je to ondansetron hidroklorid forma I.
Preparacija bezvodne ondansetron forme B iz ondansetron baze
Primjer 40:
Ondansetron baza (10 g, 34.1 mmol/ 1 ekv.), 250 ml apsolutnog etanola i 8.4 ml 23.3% HCl u etanolu (51.2 mmol, 1.5 ekv.) dodani su u okruglu tikvicu od 500 ml opremljenu klorkalcijevom cjevčicom i mehaničkom miješalicom. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 66 sati. Krutina je onda filtrirana, isprana apsolutnim etanolom (2 x 20 ml) i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 8.7g (77%) ondansetron hidroklorid forme B.
KF = 0.66%.
Primjer 41:
Ondansetron baza (10 g. 34.1 mmol, l ekv.), 250 ml apsolutnog etanola i 8.4 ml o 23.3% HCl u etanolu (51.2 mmol, 1.5 ekv.) dodani su u okruglu tikvicu od 500 ml opremljenu klorkalcijevom cjevčicom, mehaničkom miješalicom i hladilom. Smjesa je zagrijavana uz refluks da se dobije bistra otopina oko 30 min. Reakcijska smjesa je onda ohlađena do sobne temperature kroz koje vrijeme je nastao talog. Reakcijska smjesa je miješana dodatnih 45 sati. Krutina je onda filtrirana, isprana apsolutnim etanolom (2 x 20 ml) i sušena na 65°C 20 sati da se dobije 8.5 g (76%) ondansetron hidroklorid forme B.
KF = 0.34%.
Claims (93)
1. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid monohidrat.
2. Ondansetron hidroklorid monohidrat naznačen time da sadrži 5% vode.
3. Ondansetron hidroklorid monohidrat prema zahtjevu 1 naznačen time da je karakteriziran rendgenskim difraktogramom praškastog uzorka koji ima jaki maksimum na 23.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
4. Ondansetron hidroklorid monohidrat prema zahtjevu 3 naznačen time da je dalje karakteriziran maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 6.1, 12.4, 17.0, 18.3, 19.2, 20.3, 20.9, 24.1, 25.8, 28.1, 30.3 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
5. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid monohidrata prema zahtjevu 1 naznačen time da obuhvaća korake:
a) dovođenje kristala ondansetron hidroklorid dihidrata sa smjesom od oko 4% do oko 50 % vode u etanolu,
b) odvajanje smjese etanol : voda, i
c) izoliranje kristala kao ondansetron hidroklorid monohidrat.
6. Postupak zahtjevu 5 naznačen time da se dovođenje u kontakt odvija na temperaturi refluksa smjese etanol : voda.
7. Postupak zahtjevu 5 naznačen time da su dihidrat i monohidrat naznačeni forma A te tako izražavaju da su njihove kristalne strukture jednake.
8. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid dihidrat forme A naznačen time da obuhvaća korake:
a) pripremanje kristala ondansetron hidroklorid monohidrata prema zahtjevu 1,
b) hidratiziranje kristala pod atmosferom 50% relativne vlažnosti ili više, i
c) sakupljanje hidratiziranih kristala koji sadrže oko 10% kristalne vode.
9. Ondansetron hidroklorid forma A naznačena time da sadrži između oko 5% vode i 10% vode.
10. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid dihidrat forme A prema zahtjevu 9 naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje ondansetron slobodne baze u tekućem mediju koji se izabere iz skupine koja se sastoji od apslutnog etanola, smjese etanola i izopropanola i kloroforma,
b) otapanje slobodne baze dodavanjem bezvodnog HCl u suspenziju,
c) kristalizacija ondansetron hidroklorida iz tekućeg medija, i
d) odvajanje kristala iz tekućeg medija.
11. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da je tekući medij apsolutni etanol.
12. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da se HCl dodaje u količini od 1 ± 0.1 ekvivalenta s obzirom na ondansetron slobodnu bazu.
13. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da se bezvodni HCl dodaje kao plin.
14. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da se bezvodni HCl dodaje u otopinu u inertnom organskom otapalu.
15. Postupak prema zahtjevu 10 naznačen time da se apsolutni etanol zagrijava da se ubrza otapanje ondansetron slobodne baze.
16. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid forme A prema zahtjevu 9 naznačen time da obuhvaća korake
a) dehidratiziranje kristala ondansetron hidroklorid dihidrata njihovim dovođenjem u kontakt s tekućim medijem izabranom iz skupine koja se sastoji od etanola, smjesa etanola i vode, toluena i smjesa etanola i toluena,
b) odvajanje tekućeg medija od kristala, i
c) sakupljanje kristala.
17. Postupak prema zahtjevu 16 naznačen time da se kristali mehanički potresaju za vrijeme dehisratacije.
18. Postupak prema zahtjevu 17 naznačen time da je mehaničko potresanje obrada ultrazvukom.
19. Spoj naznačen time da je bezvodni ondansetron hidroklorid.
20. Spoj naznačen time da je bezvodni ondansetron hidroklorid forme B.
21. Ondansetron hidroklorid forme B naznačen time da je karakteriziran maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 10.5, 11.9, 13.0, 13.5 i 15.1 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
22. Ondansetron hidroklorid forme B naznačen time da je karakteriziran maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 10.5, 11.9, 10.5, 13.0,1 3.5, 15.1, 20.9, 22.7, 24.0 i 25.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
23. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron hidroklorid prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
24. Postupak za liječenje mučnine i/ili povraćanja naznačen time da primjenjuje farmaceutsku kompoziciju prema zahtjevu 23.
25. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorida prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 22 naznačen time da se provodi obrađivanjem ondansetron hidroklorida suhim alkoholom.
26. Postupak prema zahtjevu 16 naznačen time da je otapalo apsolutni etanol.
27. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
28. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da se obrađivanje provodi na oko 20°C.
29. Postupak prema zahtjevu 28 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
30. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da je alkohol etanol, izopropanol, 1-butanol ili njihova smjesa.
31. Postupak prema zahtjevu 30 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
32. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorida prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 22 naznačen time da se provodi obrađivanjem ondansetron HCl suhim organskim otapalom.
33. Postupak prema zahtjevu 32 naznačen time da je otapalo apsolutni etanol.
34. Postupak prema zahtjevu 32 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
35. Postupak prema zahtjevu 32 naznačen time da je otapalo keton.
36. Postupak prema zahtjevu 35 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
37. Postupak prema zahtjevu 32 naznačen time da se obrađivanje provodi na oko 20°C.
38. Postupak prema zahtjevu 37 naznačen time da ondansetron hidroklorid koji se obrađuje suhim alkoholom je forma A.
39. Ondansetron hidroklorid forma B naznačena time da ima veličinu čestica manju od oko 300 mikrona.
40. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron hidroklorid formu B prema zahtjevu 39 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
41. Ondansetron hidroklorid forma B naznačena time da ima veličinu čestica manju od oko 200 mikrona.
42. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron hidroklorid formu B prema zahtjevu 41 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
43. Ondansetron hidroklorid forma B naznačena time da ima veličinu čestica manju od oko 40 mikrona.
44. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron hidroklorid formu B prema zahtjevu 43 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
45. Bezvodna ondansetron hidroklorid forma B naznačena time da ima sadržaj vode do oko 2 %.
46. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid forme B naznačen time da obuhvaća reakciju plinovitog HCl s toluenskom otopinom ondansetron baze.
47. Postupak prema zahtjevu 46 naznačen time da se ondansetron hidroklorid otopi pri temperatur refluksa toluena.
48. Postupak prema zahtjevu 46 naznačen time da se plinoviti klorovodik uvodi u toluensku otopinu ondansetrona.
49. Ondansetron hidroklorid forma C i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 6.3 i 24.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta i drugim maksimumima na 9.2, 10.2, 13.1 i 16.9 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
50. Ondansetron hidroklorid forma C i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 6.3, 9.2, 10.2, 13.1, 16.9 i 2.4.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
51. Postupak za preparaciju produkta zahtjeva 49 ili 50 naznačen time da obuhvaća korake:
a) otapanje ondansetron baze u etanolu,
b) dodavanje etanolske otopine hidroklorida,
c) filtriranje, i
d) upravanje matičnice.
52. Ondansetron hidroklorid forma D i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 8.3, 14.0, 14.8 i 25.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
53. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid forme D i njenih hidrata prema zahtjevu 52 naznačen time da obuhvaća korake:
a) taljenje ondansetron hidroklorida u prisutnosti ksilena; i
b) dodavanje taline u etanol.
54. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da se ondansetron hidroklorid forma A tali u prisutnosti ksilena.
55. Postupak prema zahtjevu 53 naznačen time da je etanol na temperaturi od oko 15 °C do oko sobne temperature.
56. Postupak prema zahtjevu 55 naznačen time da je etanol pri temperaturi od oko 10 °C.
57. Ondansetron hidroklorid forma E i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana jakim maksimumom rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 7.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta i drugim tipičnim maksimumima na 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, l 20.1, 20.8, 24.5, 26.2 i 27.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
58. Ondansetron hidroklorid forma E i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana jakim maksimumom rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 7.4 ± 0.2 stupnjeva dva theta i drugim tipičnim maksimumima na 6.3, 10.5, 11.2, 12.3, 13.0, 14.5, 15.9, l 20.1, 20.8, 24.5, 26.2 i 27.2 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
59. Postupak za preparaciju produkta zahtjeva 57 ili 58 naznačen time da obuhvaća korak obrade ondansetron hidroklorida u izcpropanolu.
60. Postupak prema zahtjevu 59 naznačen time da ondansetron hidroklorid je forma A.
61. Postupak prema zahtjevu 59 naznačen time da je temperatura izopropanola od oko sobne temperature do oko temperature refluksa.
62. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid izopropanolat.
63. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid forma E izopropanolat
64. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid forma E mono-izopropanolat.
65. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid forma E hemi-izopropanolat.
66. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid forma E sa sadržajem vode do oko 10%.
67. Ondansetron hidroklorid forma H i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana maksimumima rendgenskog difraktograma praškastog uzorka na 7.8, 14.0, 14.8, 24.7 i 25.6 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
68. Postupak za preparaciju ondansetron hidroklorid forme H prema zahtjevu 67 naznačen time da obuhvaća korake:
a) suspendiranje ondansetron baze u apsolutnom etanolu;
b) dodavanje etanolske otopine kloridne kiseline;
c) taloženje dodavanjem etera; i
d) izoliranje produkta.
69. Postupak prema zahtjevu 68 naznačen time da je eter metilterc-butil eter ili dietil eter.
70. Postupak prema zahtjevu 68 naznačen time da je eter suh.
71. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron hidroklorid prema bilo kojem od zahtjeva 49, 50, 52, 57, 58 i 62 - 67 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
72. Spoj naznačen time da je ondansetrion hidroklorid metanolat.
73. Spoj naznačen time da je ondansetron hidroklorid metanolat forma I.
74. Ondansetron hidroklorid forma I i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana jakim XRD maksimumom na 25.0 ± 0.2 stupnjeva dva theta i drugim XRD maksimumima na 8.2, 9.3, 9.9, 11.1 i 24.9 ± 0.2 stupnjeva.
75. Ondansetron hidroklorid forma I i njeni hidrati naznačena time daje karakterizirana jakim XRD maksimumom na 25.0 ± 0.2 stupnjeva theta i drugim XRD maksimumima na 8.2, 9.3, 9.9, 11.1, 13.9, 16.0, 17.0, 21.0, 22.6, 25.8, 27.3 i 28.0 ± 0.2 stupnjeva.
76. Ondansetron hidroklorid forma I i njeni hidrati naznačena time da je karakterizirana jakim XRD maksimumom na 25.0 ± 0.2 stupnjeva theta i drugim XRD maksimumima na 6.9, 8.2, 8.7, 9.1, 9.3, 9.9, 11.1, 11.6, 13.8, 16.1, 16.9, 17.9, 21.1, 22.7, 25.7, 26.6, 27.4 i 27.9 ± 0.2 stupnjeva.
77. Postupak za kristalizaciju ondansetron hidroklorid forme I naznačen time da obuhvaća izlaganje ondansetron hidroklorida parama metanola.
78. Postupak prema zahtjevu 77 naznačen time da je izlaganje kroz period od oko tri tjedna ili manje.
79. Postupak prema zahtjevu 77 naznačen time da je izlaganje sobnoj temperaturi.
80. Postupak prema zahtjevu 77 naznačen time da se ondansetron hidroklorid forma A izlaže parama metanola.
81. Postupak prema zahtjevu 77 naznačen time da se ondansetron hidroklorid forma B izlaže parama metanola.
82. Postupak za preparaciju bezvodne ondansetron hidroklorid forme B naznačen time da obuhvaća korake:
a) otapane ondansetron baze u apsolutnom etanolu;
b) dodavanje otopine etanol/kloridna kiselina; i
c) filtriranje.
83. Postupak prema zahtjevu 82 naznačen time da je etanol temeljno suh.
84. Postupak prema zahtjevu 82 naznačen time da se ondansetron baza i etanol/otopina kloridne kiseline miješaju na sobnoj temperaturi.
85. Postupak prema zahtjevu 82 naznačen time da se smjesa ondansetron baze zagrijava do temperature refluksa.
86. Postupak prema zahtjevu 82 naznačen time da se ondansetron baza i etanol/otopina kloridne kiseline miješaju kroz period od oko 30 do oko 70 sati pri sobnoj temperaturi.
87. Ondansetron hidroklorid naznačen time da ima raspodjelu veličine čestica tako da je 100% veličine čestica manje od oko 100 mikrona.
88. Ondansetron hidroklorid naznačen time da ima raspodjelu veličine čestica tako da je 100% veličine čestica manje od oko 50 mikrona.
89. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron s raspodjelom veličine čestica tako da je 100% veličine čestica manje od oko 200 mikrona i farmaceutski prihvatljiv nosač.
90. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron s raspodjelom veličine čestica tako da je 100% veličine čestica manje od oko 100 mikrona i farmaceutski prihvatljiv nosač.
91. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća ondansetron s raspodjelom veličine čestica tako da je 100% veličine čestica manje od oko 50 mikrona i farmaceutski prihvatljiv nosač.
92. Postupak za liječenje mučnine i/ili povraćanja naznačen time da obuhvaća korak davanja pacijentu kome takvo liječenje treba terapeutski efikasnu količinu farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 91.
93. Farmaceutska kompozicija naznačena time da sadrži ondansetron hidroklorid formu I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24428300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
| US25381900P | 2000-11-29 | 2000-11-29 | |
| US26553901P | 2001-01-31 | 2001-01-31 | |
| PCT/US2001/048720 WO2002036558A2 (en) | 2000-10-30 | 2001-10-30 | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030432A2 true HRP20030432A2 (en) | 2004-06-30 |
Family
ID=27399743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030432A HRP20030432A2 (en) | 2000-10-30 | 2003-05-28 | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020107275A1 (hr) |
| EP (1) | EP1339707A2 (hr) |
| JP (1) | JP2004525083A (hr) |
| KR (1) | KR20030042038A (hr) |
| CN (1) | CN1498216A (hr) |
| AU (1) | AU2002230935A1 (hr) |
| CA (1) | CA2426026A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20031397A3 (hr) |
| DE (1) | DE01991193T1 (hr) |
| ES (1) | ES2204358T1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030432A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401239A2 (hr) |
| IL (1) | IL155644A0 (hr) |
| IS (1) | IS6797A (hr) |
| MX (1) | MXPA03003761A (hr) |
| NO (1) | NO20031928L (hr) |
| PL (1) | PL366150A1 (hr) |
| SK (1) | SK6182003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2002036558A2 (hr) |
| YU (1) | YU32003A (hr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070054749A (ko) * | 2001-01-11 | 2007-05-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된제조 방법 |
| EP1499623B1 (en) | 2002-04-29 | 2007-06-13 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-¬(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl|-4h-carbazol-4-one |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| WO2006046253A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Ipca Laboratories Limited | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o |
| BRPI0707324A2 (pt) * | 2006-01-27 | 2011-05-03 | Eurand Inc | sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos |
| NZ569984A (en) * | 2006-01-27 | 2011-06-30 | Eurand Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| US20100105724A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-04-29 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride |
| US8133506B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CN102190594A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法 |
| CN102190595A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 |
| KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| DE201165T1 (de) * | 1985-03-14 | 1989-04-20 | Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb | Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome". |
| GB8518741D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5344658A (en) * | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| EP1022025A3 (en) * | 1991-06-26 | 2002-06-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| GB9423511D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| GB9423588D0 (en) * | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| CN1045437C (zh) * | 1994-12-29 | 1999-10-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 恩丹西酮及其生理盐的合成 |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| EP1499623B1 (en) * | 2002-04-29 | 2007-06-13 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-¬(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl|-4h-carbazol-4-one |
| JP2005529908A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-06 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | オンダンセトロンの新規結晶形、その製法、当該新規形を含有する医薬組成物、及び当該組成物を用いる吐気の治療方法 |
-
2001
- 2001-10-30 YU YU32003A patent/YU32003A/sh unknown
- 2001-10-30 ES ES01991193T patent/ES2204358T1/es active Pending
- 2001-10-30 AU AU2002230935A patent/AU2002230935A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 EP EP01991193A patent/EP1339707A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-30 SK SK618-2003A patent/SK6182003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 KR KR10-2003-7005876A patent/KR20030042038A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 DE DE0001339707T patent/DE01991193T1/de active Pending
- 2001-10-30 WO PCT/US2001/048720 patent/WO2002036558A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-30 PL PL01366150A patent/PL366150A1/xx unknown
- 2001-10-30 US US10/016,752 patent/US20020107275A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 CA CA002426026A patent/CA2426026A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-30 HU HU0401239A patent/HUP0401239A2/hu unknown
- 2001-10-30 CZ CZ20031397A patent/CZ20031397A3/cs unknown
- 2001-10-30 CN CNA018183859A patent/CN1498216A/zh active Pending
- 2001-10-30 IL IL15564401A patent/IL155644A0/xx unknown
- 2001-10-30 JP JP2002539318A patent/JP2004525083A/ja active Pending
- 2001-10-30 MX MXPA03003761A patent/MXPA03003761A/es unknown
-
2003
- 2003-04-29 IS IS6797A patent/IS6797A/is unknown
- 2003-04-29 NO NO20031928A patent/NO20031928L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 HR HR20030432A patent/HRP20030432A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03003761A (es) | 2003-07-28 |
| JP2004525083A (ja) | 2004-08-19 |
| DE01991193T1 (de) | 2004-07-08 |
| SK6182003A3 (en) | 2004-03-02 |
| NO20031928D0 (no) | 2003-04-29 |
| CN1498216A (zh) | 2004-05-19 |
| WO2002036558A2 (en) | 2002-05-10 |
| NO20031928L (no) | 2003-06-27 |
| YU32003A (sh) | 2006-05-25 |
| ES2204358T1 (es) | 2004-05-01 |
| HUP0401239A2 (hu) | 2004-12-28 |
| CA2426026A1 (en) | 2002-05-10 |
| EP1339707A2 (en) | 2003-09-03 |
| KR20030042038A (ko) | 2003-05-27 |
| PL366150A1 (en) | 2005-01-24 |
| IL155644A0 (en) | 2003-11-23 |
| US20020107275A1 (en) | 2002-08-08 |
| IS6797A (is) | 2003-04-29 |
| WO2002036558A3 (en) | 2003-02-06 |
| CZ20031397A3 (cs) | 2003-11-12 |
| AU2002230935A1 (en) | 2002-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004283832B2 (en) | Solid-state montelukast | |
| CA2465597A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation | |
| CN108137605A (zh) | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| HRP20020909A2 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| HRP20030432A2 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| HRP20100281A2 (hr) | Kristalni oblici palonosetron hidroklorida | |
| WO2017164576A1 (en) | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-l-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt | |
| EP2046777A2 (en) | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide | |
| HRP20040767A2 (en) | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium | |
| US7271269B2 (en) | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods | |
| KR20200030106A (ko) | 빌란테롤 트리페나테이트의 신규의 결정형 및 이들의 제조방법 | |
| CN115385894A (zh) | 与吡啶酰基哌啶5-ht1f激动剂相关的组合物和方法 | |
| US7655800B2 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| WO2017164575A1 (en) | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine | |
| WO2015096119A1 (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
| ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
| WO2022143897A1 (zh) | A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物 | |
| CN116239569A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法 | |
| US20080182877A1 (en) | Rimonabant forms and methods of making the same | |
| WO2023137035A1 (en) | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide | |
| SI21509A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20040922 Year of fee payment: 4 |
|
| OBST | Application withdrawn |