KR102495018B1 - ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

{[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 포함하는 고체형, 상기 고체형을 포함하는 조성물, 상기 고체형의 제조방법 및 다양한 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 이의 사용방법이 본원에 제공된다.

Description

｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 {SOLID FORMS OF ｛[5-(3-CHLOROPHENYL)-3-HYDROXYPYRIDINE-2-CARBONYL]AMINO｝ACETIC ACID, COMPOSITIONS, AND USES THEREOF}
본원은 2013년 11월 15일에 출원된 미국 가특허출원 제61/904,803호를 우선권으로 주장하며, 상기 가특허출원은 전문이 참조로 본원에 도입된다.
{[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 고체형, 상기 고체형을 하나 이상 포함하는 조성물, 상기 고체형의 제조방법 및 다양한 증상의 치료를 위한 이의 사용방법이 본원에 제공된다.
고체형의 변화가 여러 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있고, 이는 특히 가공, 유지, 저장, 제형화, 안정성 및 생체이용률에 이점 또는 단점을 제공할 수 있다는 점을 고려하면, 약제학적 화합물(I)의 고체형의 확인 및 선택은 복잡하다. 잠재적인 약제학적 고체는 결정성 고체, 비정질 고체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 비정질 고체는 원거리 구조적 질서의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정성 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 약제학적 고체의 바람직한 부류는 특정 적용에 좌우되고; 비정질 고체는 종종, 예를 들어, 증가된 용해 프로파일을 기초로 선택되는 반면, 결정성 고체는, 예를 들어, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성이 바람직할 수 있다(예를 들어, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42 참조).
결정성이든 비정질이든, 약제학적 화합물(I)의 잠재적 고체형은 단일 성분 고체 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 다른 화합물의 부재하에 본질적으로 약제학적 화합물(I)로 이루어진다. 단일 성분 결정성 물질들 사이의 다양성이, 다중 입체 배치가 특정 약제학적 화합물에 대해 존재하는 다형성 현상으로부터 잠재적으로 발생할 수 있다(예를 들어, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette 참조). 다형체(polymorphs) 발견의 중요성은 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화되었던 HIV 프로테아제 억제제인 리토나비르의 경우에 의해 강조되었다. 제품을 론칭한지 약 2년 후에, 제형 중의 새로운, 덜 가용성인 다형체의 예상치 않은 침전으로 인해 보다 일관된 제형이 개발될 수 있었을 때까지 시장으로부터 제품이 철수되어야 했다(S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417 참조).
약제학적 화합물의 잠재적 고체형들 간의 추가적인 다양성이 다중 성분 고체의 가능성에서 발생할 수 있다. 2개 이상의 이온성 종을 포함하는 결정성 고체를 염으로 칭한다(예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim 참조). 약제학적 화합물 또는 이의 염에 대해 기타 특성 개선을 잠재적으로 제공할 수 있는 다중 성분 고체의 추가 종류는 무엇보다도, 예를 들어, 수화물, 용매화물, 공결정 및 클라트레이트를 포함한다(예를 들어, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette 참조). 더욱이, 다중 성분 결정형은 잠재적으로 다형성(polymorphism)에 민감할 수 있고, 주어진 다중 성분 조성물은 하나보다 많은 입체 결정성 배치로 존재할 수 있다. 고체형의 발견은 안전하고 효과적이며 안정하고 시장성있는 약제학적 화합물의 개발에 중요한 것이다.
새로운 부류의 프롤릴 하이드록실라제 억제제 및 저산소증 유도인자(hypoxia-inducible factor: HIF) 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 상기 억제제의 용도는, 전문이 참조로 본원에 도입된 미국 특허 제7,811,595호에 기재되어 있다. 이러한 프롤릴 하이드록실라제 억제제의 합성은, 전문이 참조로 본원에 도입된 미국 공보 제2012/0309977호에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 HIF 프롤릴 하이드록실라제를 억제하고, 이에 의해 HIFα가 안정화된다. HIFα의 안정화 결과, 내생 에리트로포이에틴(EPO) 생산이 증가된다. 이러한 하나의 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산("화합물(I)")이고 이 화합물의 제조방법은 2007년 6월 26일에 출원된 미국 특허 제7,811,595호(그 중에서도 반응도식 I 및 II와 컬럼 15-17 및 25에 있는 합성 절차 참조) 및 2012년 6월 5일에 출원된 미국 공보 제2012-0309977호(미국 특허원 제13/488,554호)(그 중에서도 단락 [0254]-[267] 참조)에 기재되어 있고, 이들은 모두 전문이 참조로 본원에 도입된다.
{[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산("화합물(I)")을 포함하는 고체형이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 고체형은 단일 성분 결정형 화합물(I)일 수 있다. 특정한 대체 실시양태에서, 상기 고체형은 화합물(I)의 염, 공결정, 용매화물, 수화물을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 다중 성분 결정형일 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 고체형은 화합물(I)의 유리산의 단일 성분 비정질형이다. 다른 실시양태에서, 상기 고체형은 화합물(I)의 염을 포함하는 다중 성분 비정질형이나, 이에 한정되지 않는다. 상기 고체형을 포함하는 약제학적 조성물, 및 빈혈(예를 들어, 만성 신장 질환에 따른 또는 이와 관련된 빈혈; 만성 심장 질환에 따른 빈혈; 노화의 특발성 빈혈; 만성 질환, 골수이형성증후군, 골수 섬유증의 빈혈; 기타 재생불량성 또는 형성이상 빈혈, 화학요법에 의한 빈혈(암, C형 간염, 또는 골수 생성을 감소시키는 기타 만성 약물 요법에 대한 화학요법 포함), 혈액 손실로 인한 빈혈, 철 결핍으로 인한 빈혈, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈, 겸상적혈구(sickle) 질환 또는 지중해빈혈(thalassemia))의 치료 또는 예방을 위한 이의 사용방법도 본원에 제공된다. 비가용화 다형체, 유리산, 염 및 기타 유용한 고체형을 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는 화합물(I)의 고체형을 포함하는 특정한 실시양태가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 도 1에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 A에 관한 것이다.
Figure 112022033162733-pat00001
.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0 및 26.3˚2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고, 상기 결정성 화합물(I)은 화합물(I)의 임의의 다른 결정형을 실질적으로 함유하지 않는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 DSC 서모그램(thermogram)에서 약 175.8℃에서 피크 최대 온도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 약 175.8℃에서의 열 이벤트(thermal event)는 용융 이벤트(melting event)이다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 약 175.8℃에서 녹는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만 또는 약 5중량% 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0 및 26.3˚2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 A에 관한 것으로, 상기 결정성 화합물(I)은 비정질 화합물(I)을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00002
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 175.8℃에서 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 약 175.8℃에서의 열 이벤트는 용융 이벤트이다. 특정 실시양태에서, 결정성 화합물(I)은 약 175.8℃에서 녹는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 비정질 화합물(I)을 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만 또는 약 5중량% 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물(I)의 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)에 관한 것으로, 화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00003
Figure 112022033162733-pat00004
.
특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 100ppm 미만, 50ppm 미만, 10ppm 미만 또는 1ppm 미만으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)은 화학식(II)의 양을 GC/MS에 의해 검출가능한 양 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0 및 26.3˚2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 175.8℃에서 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 약 175.8℃에서의 열 이벤트는 용융 이벤트이다. 특정 실시양태에서, 결정성 화합물(I)은 약 175.8℃에서 녹는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물(I)의 형태 A에 관한 것으로, 화합물(I)의 형태 A는, HPLC에 의해 측정한 바, 99.5% 이상 순수하다.
Figure 112022033162733-pat00005
.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0 및 26.3˚2θ에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 DSC 서모그램에서 약 175.8℃에서 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 약 175.8℃에서의 열 이벤트는 용융 이벤트이다. 특정 실시양태에서, 결정성 화합물(I)은 약 175.8℃에서 녹는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서, 순도는, 예를 들어, HPLC에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00006
.
특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 10ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 화학식(II)의 양을 GC/MS에 의해 검출가능한 양 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 도 11에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 B에 관한 것이다.
Figure 112022033162733-pat00007
.
특정 실시양태에서, 본 발명은 도 12에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 B에 관한 것이다.
Figure 112022033162733-pat00008
.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A, 형태 B 및 형태 C는 다음의 양쪽성이온 형태로 존재한다.
Figure 112022033162733-pat00009
화합물(I)의 단일 성분 결정형, 다중 성분 결정형, 단일 성분 비정질 형태 및/또는 다중 성분 비정질 형태와 약제학적으로 허용되는 희석제, 첨가제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물(I)의 형태 A, 형태 B 및 형태 C와 같은 본원에 기재된 고체형 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원의 추가 실시양태는 본 발명의 고체형의 제조, 분리 및/또는 특징화 방법을 제공한다.
도 1은 화합물(I), 형태 A의 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 나타낸다.
도 2는 화합물(I), 형태 A의 편광된 광 현미경관찰(PLM) 분석을 나타낸다.
도 3은 화합물(I), 형태 A의 열 중량측정/시차 열 분석(TG/DTA 또는 TGA)을 나타낸다.
도 4는 화합물(I), 형태 A의 시차 주사 열량측정(DSC) 분석을 나타낸다.
도 5는 화합물(I), 형태 A의 동적 증기 흡착(DVS) 등온 플롯을 나타낸다.
도 6은 화합물(I), 형태 A의 전 및 후 DVS XRPD 분석을 나타낸다.
도 7은 화합물(I), 형태 A의 입자 크기 분석을 나타낸다.
도 8은 화합물(I), 형태 A의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9은 화합물(I), 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 화합물(I), 형태 A의 HPLC 분석을 나타낸다.
도 11은 화합물(I), 형태 B의 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 나타낸다.
도 12는 화합물(I), 형태 C의 X선 분말 회절(XRPD) 분석을 나타낸다.
1. 정의
본원에 사용된 용어 "빈혈"은 당해 기술분야에서 인지되는 것이고 다음과 같이 헤모글로빈 역치에 의해 정의된다.
Figure 112022033162733-pat00010
빈혈은 만성(예를 들면, 만성 신장 질환에 따른 빈혈, 만성 심부전에 따른 빈혈, 노화의 특발성 빈혈; 염증성 장 질환 또는 류마티스관절염과 같은 만성 질환, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증의 빈혈; 및 기타 재생불량성 또는 형성이상 빈혈), 아급성(예를 들면, 암, C형 간염, 또는 골수 생산을 저하시키는 기타 만성 질환 치료용 화학요법과 같은 화학요법에 의한 빈혈), 급성(예를 들면, 부상 또는 수술로 인한 혈액 손실), 영양 관련(예를 들면, 철 결핍 또는 비타민 B12 결핍) 또는 이상 혈색소증(예를 들면, 겸상적혈구 질환, 지중해빈혈 등)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화합물(I)"은 하기 구조를 갖는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산 화합물(I)을 의미한다.
Figure 112022033162733-pat00011
특정 실시양태에서, 상기 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산일 수 있는 반면, 특정한 대안 실시양태에서, 상기 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 특정한 대안 실시양태에서, 상기 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 용매화물일 수 있다. 특정한 대안 실시양태에서, 상기 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 수화물일 수 있다. 특정한 대안 실시양태에서, 상기 화합물은 이의 모(parent) 형태일 수 있다(즉, 염, 용매화물 또는 수화물이 아닌 형태). 본원에 사용된 바와 같이, 화합물(I)은 임의의 양쪽성 이온종 뿐만 아니라 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 당해 기술분야에서 인지되는 것이고, 병태(예를 들어, 국소적 재발), 질환 또는 임의의 다른 의학적 병태(예를 들어, 본원에 기재된 것)와 관련하여 사용되는 경우에는 당해 기술분야에서 잘 이해되는 것이며, 화합물(I)과 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 투여되어, 조성물이 투여되지 않은 대상체에 비해, 대상체에서의 의학적 병태의 빈도, 개시 지연 또는 증상의 감소를 야기하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체의 병태를 개선시키거나 안정화시키는 방식으로 질환 상태(예를 들어, 본원에 기재된 것)의 증상, 임상적 징후 및 근본적인 병리를 역전시키거나 감소시키거나 저지시키는 것을 말한다. 용어 "치료하다" 및 "치료"는 또한 질환 또는 질환과 관련된 증상의 근절 또는 개선을 말한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 화합물(I), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 질환을 갖는 환자에게 투여함으로써 상기 질환의 확산 또는 악화가 최소화됨을 말한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산, 무기 염기, 유기산 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 화합물(I)에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 비스무트, 암모늄(알킬 치환된 암모늄 포함), 메글루민 및 콜린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 비독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기산 및 유기산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염의 기타 예는 당해 기술분야에 널리 알려져 있다[예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012) 참조].
본원에 사용된 용어 "수화물"은 분자간 비공유력에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 물을 더 포함하는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 분자간 비공유력에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 물 이외의 용매를 더 포함하는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "HIF 프롤릴 하이드록실라제"는 당해 기술분야에서 인지되는 것이고, "PHD"로서 약칭할 수 있다. HIF 프롤릴 하이드록실라제는 또한 "PHD"로서 약칭할 수 있는 "프롤릴 하이드록실라제 도메인 함유 단백질"로서 알려져 있다. 이에 대해, 3개의 상이한 PHD 이소형태(isoform)인 PHD1, PHD2 및 PHD3이 있고, 이들은 각각 EGLN2, EGLN1 및 EGLN3, 또는 HPH3, HPH2 및 HPH1로도 지칭된다.
용어 "고체형", "고체형들" 및 관련 용어들은, 본원에서 화합물(I)을 지칭할 때 사용되는 경우, 대부분 액체 또는 기체 상태가 아닌 화합물(I)을 포함하는 물리적 형태를 말한다. 결정형 및 비정질형은 고체형의 예이다. 한 실시양태에서, 고체형은 형태 A이다. 다른 실시양태에서, 고체형은 형태 B이다. 다른 실시양태에서, 고체형은 형태 C이다.
본원에 사용된 용어 "결정성" 및 관련 용어들은, 물질, 성분, 생성물 또는 형태를 기재할 때 사용되는 경우, X선 회절로 측정한 바, 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정성임을 의미한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012).; The United States Pharmacopoeia, 30th ed., (2011) 참조.
본원의 용어 "결정형", "결정성 형태" 및 관련 용어들은 화학적 화합물을 포함하는 결정성 고체형을 말하고, 다형체, 용매화물, 수화물 또는 기타 분자 복합체, 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 또는 염의 기타 분자 복합체, 또는 이의 다형체를 포함한, 그러나 이에 한정되지 않는, 특정한 단일 성분 또는 다중 성분 결정형을 지칭할 수 있다.
본원의 용어 "다형체", "다형태(polymorphic forms)" 및 관련 용어들은 동일한 분자, 분자들 또는 이온을 포함하는 2개 이상의 결정형을 말한다. 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 배치 또는 입체구조의 결과로서, 예를 들어, 융점, 융합열, 용해도, 해리속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 성질을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 성질의 차이는 저장 안정성, 압축률 및 밀도(제제 및 생성물 제조에 중요) 및 해리속도(생체이용률에 중요한 인자)와 같은 약제학적 매개변수에 영향을 미친다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화(예를 들어, 상이한 산화로 인해 해당 다형체를 포함하는 경우 다른 다형체를 포함하는 경우에 비해 투여형 보다 빨리 변색됨) 또는 기계적 변화(예를 들어, 역학적으로 바람직한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환되기 때문에 정제가 저장시 부스러짐) 또는 둘 다(예를 들어, 하나의 다형체의 정제가 고습도하에서 분해되기 더 쉽다)에 기인할 수 있다. 극심한 경우, 용해도/해리 차이의 결과로서, 몇몇 다형체의 변화는 효능 결핍을 초래할 수 있거나, 다른 극심한 경우 독성을 초래할 수 있다. 또한 결정의 물리적 성질은 가공에서 중요할 수 있는데; 예를 들어, 하나의 다형체가 용매화물을 더 잘 생성시킬 수 있거나, 여과하고 세척하여 불순물을 없애기 어려울 수 있다(예를 들어, 입자 크기 및 크기 분포는 다형체들간에 다를 수 있다).
결정형 및 비정질 형태를 특징화하는 기술은 열중량측정 분석(TGA), 융점, 시차 주사 열량 측정(DSC), X선 분말 회절분석(XRPD), 단결정 X선 회절분석, 진동 분광학, 예를 들어, 적외선(IR) 및 라만(Raman) 분광학, 고상 및 용액 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 광학 현미경관찰(예를 들어, 편광 현미경관찰), 핫 스테이지 광학 현미경관찰, 주사 전자 현미경관찰(SEM), 전자 결정학, 동적 증기 흡착(DVS), 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 해리 연구를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비정질", "비정질 형태" 및 관련 용어들은 해당 물질, 성분 또는 생성물이 X선 회절로 측정한 바 실질적으로 결정성이 아님을 의미한다. 특정 실시양태에서, 비정질 형태의 물질을 포함하는 샘플은 다른 비정질 형태 및/또는 결정형을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
달리 특정되지 않는 한 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 조성물 또는 투여형의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우, 특정된 용량, 양 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 용량, 양 또는 중량%이다. 구체적으로, 이러한 문맥으로 사용되는 경우의 용어 "약" 및 "대략"은 특정된 용량, 양 또는 중량%의 15% 내, 보다 구체적으로는 10% 내, 보다 구체적으로는 5% 내의 용량, 양 또는 중량%를 고려한다.
달리 특정되지 않는 한 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체형을 특징짓기 위해 제공되는 수치값 또는 값의 범위, 예를 들어, 융점, 탈수 온도, 탈용매화 온도 또는 유리전이온도를 기재하는 것과 같은 특정 온도 또는 온도 범위; 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화와 같은 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 %로 표시되는 용매 또는 물의 함량; 또는 예를 들어, IR 또는 라만 분광학 또는 XRPD에 의한 분석에서와 같은 피크 위치와 관련하여 사용되는 경우, 여전히 상기 특정 고체형을 기술하면서 그 값 또는 값의 범위가 당해 기술분야의 통상의 기술자가 타당하다고 여기는 정도로 변할 수 있음을 가리킨다. 구체적으로, 이러한 문맥으로 사용되는 경우의 용어 "약" 및 "대략"은 수치값 또는 값의 범위가 특정 실시양태에서 언급된 값 또는 값의 범위의 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 변할 수 있음을 가리킨다. XRPD에 대해, 제시된 값은 ±0.2˚2θ이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태와 같은 질환의 치료에 치료적 이익을 제공하거나 그 질환과 관련된 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 말한다.
달리 특정되지 않는 한 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본원에서는 영장류(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유류와 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다.
2. 고체형
본원의 특정 실시양태는 아래에 나타낸 화학적 구조를 갖는 화합물(I)을 포함하는 단일 성분 및 다중 성분(예를 들어, 염, 용매화물, 수화물) 고체형을 제공한다.
Figure 112022033162733-pat00012
.
화합물(I)은 하기 실시예에 상세히 기재된 방법들을 포함한 본원의 교시를 기초로 당해 기술분야의 기술자에게 명백한 임의의 방법에 따라 합성하거나 수득할 수 있다. 화합물(I)은 또한 각각의 전문이 본원에 참조로 도입된, 2007년 6월 26일에 출원된 미국 특허 제7,811,595호(그 중에서도 반응도식 I 및 II와 컬럼 15-17 및 25에 있는 합성 절차 참조) 및 2012년 6월 5일에 출원된 미국 공보 제2012-0309977(미국 특허원 제13/488,554호)(그 중에서도 단락 [0254]-[267] 참조)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이어서 이러한 방법으로 제조된 화합물(I)로부터 화합물(I)의 고체형을 제조할 수 있다.
본원의 특정 실시양태는 빈혈(예를 들어, 만성 신장 질환에 따른 또는 이와 관련된 빈혈, 만성 심장 질환에 따른 빈혈, 노화의 특발성 빈혈, 만성 질환, 골수이형성증후군, 골수 섬유증의 빈혈, 기타 재생불량성 또는 형성이상 빈혈, 화학요법에 의한 빈혈(암, C형 간염, 또는 골수 생성을 감소시키는 기타 만성 약물 요법에 대한 화학요법 포함), 혈액 손실로 인한 빈혈, 철 결핍으로 인한 빈혈, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈, 겸상적혈구 질환 또는 지중해빈혈)의 치료 또는 예방에 유용한 화합물(I)의 유리산의 단일 성분 고체형을 제공한다. 따라서, 빈혈을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈의 치료방법이 본원에 제공된다.
화합물(I)의 단일 성분 고체형은 본원의 교시를 기초로 당해 기술분야의 기술자에게 명백한 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(I)의 단일 성분 고체형은 또한 하기 실시예에 상세히 기재된 방법들을 포함한 본원에 기재된 기술에 따라 제조할 수 있다.
2.1 화합물(I)의 형태 A
본원의 특정 실시양태는 화합물(I)의 형태 A 결정형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는, 예를 들어, 2007년 6월 26일에 출원된 미국 특허 제7,811,595호(그 중에서도 반응도식 I 및 II와 컬럼 15-17 및 25에 있는 합성 절차 참조) 및 2012년 6월 5일에 출원된 미국 공보 제2012-0309977(미국 특허원 제13/488,554호)(그 중에서도 단락 [0254]-[267] 참조)에 따른 절차로 제조된 바와 같은 화합물(I)을 아래에 기재된 바와 같은 결정화 절차에 적용시켜 수득할 수 있다.
화합물(I)의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에 제공되어 있다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 다음의 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 9.8, 11.0, 13.3, 14.6, 14.8, 15.0, 16.3, 16.4, 16.9, 18.1, 18.6, 19.7, 20.3, 22.0, 22.9, 23.3, 24.0, 24.2, 25.2, 25.7, 25.9, 26.3, 26.8, 27.6, 28.3, 28.9, 29.6, 29.8, 30.3, 31.3, 32.2, 32.9, 34.1, 34.9, 35.2, 35.7, 36.2, 36.7, 37.2, 37.4, 37.7, 38.3, 38.6 및 38.9˚2θ. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 다음의 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 13개에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 15.0, 18.1, 18.6, 19.7, 20.3, 22.9, 24.0, 24.2, 25.2, 26.3, 26.8, 35.2 및 37.4˚2θ. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0, 26.3, 26.8 및 35.2˚2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대략 18.1, 20.3, 22.9, 24.0 및 26.3˚2θ에서의 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물(I)의 형태 A의 대표적인 열 특성은 도 3 및 도 4에 나타냈다. 도 3에 나타낸 대표적인 TGA/DTA 서모그램은 주변으로부터의 무시할 만한 중량 손실에 이어서, 분해에 일치하는 약 220℃ 초과 온도에서의 상당한 중량 손실을 나타낸다. DTA는 171.5℃에서 개시되는 예리한 흡열을 보여준다.
도 4에 나타낸 대표적인 DSC 서모그램은 약 172.4℃에서 개시되고 약 175.8℃에서 피크를 갖는 단일의 예리한 흡열을 보여준다. 특정 실시양태에서, 약 175.8℃에서의 열 이벤트는 용융 이벤트이다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 약 175.8℃에서 녹는다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 비용매화된 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 무수성이다.
화합물(I)의 형태 A는 화합물(I)을 함유하는 약품의 합성, 가공 및 생산에 바람직한 특성을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 유리한 안정성 프로파일을 갖는데, 이는 가공 및 생산에 중요한 특성이다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 비흡습성으로, 예를 들어, 상대습도(RH) 90%에서의 물 흡착이 약 0.5% 미만이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 수분 흡착 분석을 하면, 형태 A는, RH를 약 0%에서 약 90%로 증가시키는 경우, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 형태 A는, RH를 약 0%에서 약 90%로 증가시키는 경우, 약 0.13%의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 수분 흡착 분석 후, 형태 A 물질의 XRPD 패턴은 실질적으로 변하지 않는다. 화합물(I), 형태 A의 대표적인 동적 증기 흡착(DVS) 등온 플롯을 도 5에 나타냈다. 특정 실시양태에서, 수분 흡착 분석은 20-90-20% 상대습도(RH)로부터 10% 증가되는 램핑(ramping) 프로파일을 사용하고, 샘플을 각 단계에서 안정한 중량을 얻을 때까지(99.5% 단계 완료) 또는 1000분이 경과할 때까지 유지시킴으로써 측정할 수 있다. 흡착 주기의 종료 후, 샘플을 동일한 방법을 사용하여, 그러나 약 0% RH에 이르고 최종적으로 20% RH의 출발점으로 되돌아가는 모든 방법을 사용하여 건조시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 대부분 100㎛ 미만인 작은 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 평균 크기가 100㎛ 미만인 입자를 포함한다. 대표적인 입자 크기 분석을 도 7에 나타냈다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서, 순도는, 예를 들어, HPLC에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00013
특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 화학식(II)의 양을 GC/MS에 의해 검출가능한 양 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 비정질 화합물(I)을 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만 또는 약 5중량% 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는 다른 결정성 화합물(I)을 15중량% 미만, 10중량% 미만 또는 5중량% 미만으로 포함한다.
2.2 화합물(I)의 형태 B
본원의 특정 실시양태는 화합물(I)의 형태 B 결정형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는, 예를 들어, 2007년 6월 26일에 출원된 미국 특허 제7,811,595호(그 중에서도 반응도식 I 및 II와 컬럼 15-17 및 25에 있는 합성 절차 참조) 및 2012년 6월 5일에 출원된 미국 공보 제2012-0309977(미국 특허원 제13/488,554호)(그 중에서도 단락 [0254]-[267] 참조)에 따른 절차로 제조된 바와 같은 화합물(I)을 아래에 기재된 바와 같은 결정화 절차에 적용시켜 수득할 수 있다.
화합물(I)의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 11에 제공되어 있다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 대략 다음의 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 8.6, 15.3, 18.6, 21.3, 22.7, 23.8, 28.1 및 30.0˚2θ. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 대략 다음의 위치 중 1개, 2개, 3개 또는 4개에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 8.6, 15.3, 22.7 및 28.1˚2θ.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서, 상기 순도는, 예를 들어, HPLC에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00014
특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 화학식(II)의 양을 GC/MS에 의해 검출가능한 양 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 비정질 화합물(I)을 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만 또는 약 5중량% 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는 다른 결정성 화합물(I)을 15중량% 미만, 10중량% 미만 또는 5중량% 미만으로 포함한다.
2.3 화합물(I)의 형태 C
본원의 특정 실시양태는 화합물(I)의 형태 C 결정형을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는, 예를 들어, 2007년 6월 26일에 출원된 미국 특허 제7,811,595호(그 중에서도 반응도식 I 및 II와 컬럼 15-17 및 25에 있는 합성 절차 참조) 및 2012년 6월 5일에 출원된 미국 공보 제2012-0309977(미국 특허원 제13/488,554호)(그 중에서도 단락 [0254]-[267] 참조)에 따른 절차로 제조된 바와 같은 화합물(I)을 아래에 기재된 바와 같은 결정화 절차에 적용시켜 수득할 수 있다.
화합물(I)의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 12에 제공되어 있다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 대략 다음의 위치들 중 하나 이상에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.2, 9.2, 11.1, 13.7, 14.3, 16.7, 17.4, 18.4, 19.1, 19.9, 20.1, 21.6, 22.3, 22.4, 22.4, 23.1, 24.8, 25.3, 26.3, 26.6, 27.6, 27.9, 28.3, 28.9, 29.5, 30.3, 31.4, 31.5, 32.5, 33.7, 33.8, 36.0, 37.0, 37.5, 39.1 및 39.5˚2θ. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 대략 다음의 위치들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개에 위치한 XRPD 피크를 특징으로 한다: 7.2, 17.4, 22.3, 22.4, 22.4, 28.9, 33.7 및 33.8˚2θ. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 대략 17.4, 22.3 및 22.4 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 대략 22.4˚2θ에서의 추가 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 대략 7.2, 28.9, 33.7 및 33.8˚2θ에서의 피크를 더 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서, 순도는, 예를 들어, HPLC에 의해 측정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
Figure 112022033162733-pat00015
특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 화학식(II)의 양을 GC/MS에 의해 검출가능한 양 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 비정질 화합물(I)을 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만 또는 약 5중량% 미만으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는 다른 결정성 화합물(I)을 15중량% 미만, 10중량% 미만 또는 5중량% 미만으로 포함한다.
3. 제조방법
본원의 특정 실시양태는 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 A는, 예를 들어, 미국 특허 제7,811,595호 및/또는 미국 특허원 제13/488,554호에 따라 제조된 바와 같은 화합물(I)을,
Figure 112022033162733-pat00016
a) 유기 용매에서 화합물(I)의 용액을 제조하고;
b) 결정의 생성을 유발하기 위해 상기 용액을 과포화시키고;
c) 상기 결정을 분리하는 것을 포함하는 절차에 적용시켜 수득할 수 있고; 화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 1% 미만으로 포함하는 것과 같이, 화합물(I)의 임의의 다른 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함하는 것과 같이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
Figure 112022033162733-pat00017
화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 1% 미만 포함하는 것과 같이, 비정질 화합물(I)을 실질적으로 함유하지 않는다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물(I)은 HPLC에 의해 측정한 바 99.5% 이상 순수하다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, n-헵탄, 테트라하이드로푸란, 메틸 테트라하이드로푸란(예를 들어, 2-메틸 테트라하이드로푸란) 및 물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤이다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 공정은, 상기 용액을 목탄 필터를 통해 여과시키는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 여과는 유기 용매에서 화합물(I)의 용액을 제조한 후에 수행할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 여과는 상기 용액을 과포화시키기 전에 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 항용매(anti-solvent)의 첨가, 상기 용액의 냉각, 상기 용액의 용적 감소, 용매 교환 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 상기 용액을 과포화시키는 것이 상기 용액의 용적을 감소시키는 것을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 용적 감소는 증발에 의해 수행된다. 상기 용액을 과포화시키는 것이 항용매의 첨가를 포함하는 특정 실시양태에서, 항용매는 물 또는 헵탄-2-프로판올이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 상기 용액의 냉각 및 항용매의 첨가를 포함한다. 이러한 특정한 대체 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 용매 교환 및 상기 용액의 냉각을 포함한다.
상기 용액을 과포화시키는 것이 용매 교환을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 용매 교환은 감압하의 증류 용매 교환을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 아세톤이 메틸 이소부틸 케톤으로 교환된다.
상기 용액을 과포화시키는 것이 상기 용액의 냉각을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 용액을 약 19℃ 내지 약 25℃, 또는 심지어 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 용액에 화합물(I)의 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)을 시딩(seeding)하는 것을 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 결정을 세척하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 세척은 상기 결정을 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, n-헵탄 및 물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 액체로 세척하는 것을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 세척은 아세톤과 물의 조합으로 세척하는 것을 포함한다. 이러한 특정한 대체 실시양태에서, 상기 세척은 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 결정의 분리는 상기 결정을 여과하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 분리된 결정을 감압하에, 임의로 승온에서, 건조시키는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화합물(I)의 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)에 관한 것이고,
Figure 112022033162733-pat00018
이는
a) 유기 용매에서 화합물(I)의 용액을 제조하고;
b) 결정의 생성을 유발하기 위해 상기 용액을 과포화시키고;
c) 상기 결정을 분리하고, 임의로, 상기 결정을 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되고;
화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은 화합물(I)의 임의의 다른 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
Figure 112022033162733-pat00019
화합물(I)의 형태 A와 같은 상기 결정성 화합물(I)은 비정질 화합물(I)을 실질적으로 함유하지 않는다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 결정성 화합물(I)은 HPLC에 의해 측정한 바 99.5% 이상 순수하다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, n-헵탄 및 물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 유기 용매는 아세톤이다.
이러한 특정 실시양태에서, 상기 공정은, 상기 용액을 목탄 필터를 통해 여과시키는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 여과는 유기 용매에서 화합물(I)의 용액을 제조한 후에 수행할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 여과는 상기 용액을 과포화시키기 전에 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 항용매의 첨가, 상기 용액의 냉각, 상기 용액의 용적 감소, 용매 교환 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 상기 용액을 과포화시키는 것이 상기 용액의 용적을 감소시키는 것을 포함하는 이러한 특정 실시양태에서, 상기 용적 감소는 증발에 의해 수행된다. 상기 용액을 과포화시키는 것이 항용매의 첨가를 포함하는 이러한 특정 실시양태에서, 항용매는 물이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 상기 용액의 냉각 및 항용매의 첨가를 포함한다. 이러한 특정한 대체 실시양태에서, 상기 용액을 과포화시키는 것은 용매 교환 및 상기 용액의 냉각을 포함한다.
상기 용액을 과포화시키는 것이 용매 교환을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 용매 교환은 감압하의 증류 용매 교환을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 아세톤이 메틸 이소부틸 케톤으로 교환된다.
상기 용액을 과포화시키는 것이 상기 용액의 냉각을 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 용액을 약 19℃ 내지 약 25℃, 또는 심지어 약 0℃ 내지 약 5℃로 냉각시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 용액을 화합물(I)의 형태 A와 같은 결정성 화합물(I)로 시딩하는 것을 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 결정을 세척하는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 세척은 상기 결정을 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, n-헵탄 및 물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 액체로 세척하는 것을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 세척은 아세톤과 물의 조합으로 세척하는 것을 포함한다. 이러한 특정한 대체 실시양태에서, 상기 세척은 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 결정의 분리는 상기 결정을 여과하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 분리된 결정을 감압하에, 임의로 승온에서, 건조시키는 것을 더 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B는, 예를 들어, 미국 특허 제7,811,595호 및/또는 미국 특허원 제13/488,554호에 따라 제조된 바와 같은 화합물(I)을,
a) 아세토니트릴에서 화합물(I)의 용액을 제조하고;
b) 상기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 절차에 적용시켜 수득할 수 있다.
Figure 112022033162733-pat00020
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 1% 미만 포함하는 것과 같이, 화합물(I)의 임의의 다른 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함하는 것과 같이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
Figure 112022033162733-pat00021
화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 1% 미만으로 포함하는 것과 같이, 비정질 화합물(I)을 실질적으로 함유하지 않는다.
이러한 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 B와 같은 상기 결정성 화합물(I)은 HPLC에 의해 측정한 바 99.5% 이상 순수하다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C는, 예를 들어, 미국 특허 제7,811,595호 및/또는 미국 특허원 제13/488,554호에 따라 제조된 바와 같은 화합물(I)을,
a) 2-메틸테트라하이드로푸란에서 화합물(I)의 용액을 제조하고;
b) n-헵탄을 첨가하고;
c) 상기 현탁액을 (예를 들어, 약 40 내지 50℃로) 가열하고;
d) 상기 현탁액을 (예를 들어, 약 0 내지 10℃로) 냉각시키고;
e) 결정을 분리시키는 것을 포함하는 절차에 적용시켜 수득할 수 있다.
Figure 112022033162733-pat00022
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 1% 미만 포함하는 것과 같이, 화합물(I)의 임의의 다른 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않거나; 또는
화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, GC/MS에 의해 측정한 바, 화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)이 화학식(II)의 화합물을 약 100ppm 미만, 약 75ppm 미만, 약 50ppm 미만, 약 25ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3ppm 미만, 약 2ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 포함하는 것과 같이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 실질적으로 함유하지 않거나,
Figure 112022033162733-pat00023
화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)은, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 1% 미만으로 포함하는 것과 같이, 비정질 화합물(I)을 실질적으로 함유하지 않는다.
이러한 특정 실시양태에서, 화합물(I)의 형태 C와 같은 상기 결정성 화합물(I)은 HPLC에 의해 측정한 바 99.5% 이상 순수하다.
특정 실시양태에서, n-헵탄의 첨가는 30분 이상(예를 들어, 약 30 내지 약 60분)에 걸쳐 수행한다. 특정 실시양태에서, n-헵탄의 첨가는 약 40 내지 50℃에서 수행한다. 특정 실시양태에서, 상기 현탁액은 약 1시간 이상 동안(예를 들어, 약 1 내지 약 2시간) 교반하면서 약 40 내지 50℃로 가열한다. 특정 실시양태에서, 약 0 내지 10℃로 냉각된 상기 현탁액은 약 1시간 이상 동안(예를 들어, 약 1 내지 약 2시간) 교반한다. 특정 실시양태에서, 상기 결정의 분리는 결정의 여과를 포함한다. 특정 실시양태에서, 여과된 상기 결정은 찬 n-헵탄/2-메틸테트라하이드로푸란(예를 들어, 6:1)으로 세척하고 건조시킨다. 특정 실시양태에서, 상기 건조는 진공 하 약 50℃ 이하의 온도(예를 들어, 약 50℃)에서 수행한다.
4. 사용 방법
특정 실시양태에서, 본 발명은 HIF 프로필 하이드록실라제의 조절에 의해 개선되는 질환을 갖는 환자에게 화합물(I)의 형태 A, 형태 B 또는 형태 C와 같은 화합물(I)의 고체형 또는 본원에 기재된 기타 고체형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIF 프로필 하이드록실라제(예를 들어, PHD1, PHD2 및/또는 PHD3)의 조절에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HIF 프로필 하이드록실라제의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, HIF 프로필 하이드록실라제(예를 들어, PHD1, PHD2 및/또는 PHD3)의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 PHD1의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, PHD1의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 PHD2의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, PHD2의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 PHD3의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, PHD3의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HIFα의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, HIFα(예를 들어, HIF-1α, HIF-2α 및/또는 HIF-3α)의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIF-1α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, HIF-1α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIF-2α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIF-3α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, HIF-3α의 안정화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, EPO의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 빈혈을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 빈혈(예를 들어, 만성 신장 질환에 따른 또는 이와 관련된 빈혈, 만성 심장 질환에 따른 빈혈, 노화의 특발성 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 골수이형성증후군, 골수 섬유증, 기타 재생불량성 또는 형성이상 빈혈, 화학요법에 의한 빈혈(암, C형 간염, 또는 골수 생성을 감소시키는 기타 만성 약물 요법에 대한 화학요법 포함), 혈액 손실로 인한 빈혈, 철 결핍으로 인한 빈혈, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈, 겸상적혈구 질환 또는 지중해빈혈)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 빈혈을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환에 따른 빈혈과 같은 빈혈의 치료방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환(CKD)에 따른 빈혈을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, CKD에 따른 빈혈의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 CDK는 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 3기, 4기 또는 5기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 1기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 2기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 3기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 4기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 CKD는 5기 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 만성 신장 질환은 투석전 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상기 환자는 투석 환자이고 이들 환자는 말기 신장 질환(end stage renal disease; ESRD)을 갖는 환자로 지칭될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, CKD 또는 ESRD에 따른 빈혈과 같은 빈혈은 에포에틴 알파(epoetin alfa), 에포에틴 베타(epoetin beta), 다르베포에틴(darbepoetin) 또는 페기네사타이드(peginesatide)와 같은 rhEPO 제품을 포함하는 적혈구형성 자극제를 사용한 치료에 난치성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 환자는 이전에 빈혈 치료를 받았던 반면, 특정한 대안적 실시양태에서, 상기 환자는 이전에 빈혈 치료를 받지 않았다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈관형성 관련 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성의 조절방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 VEGF 또는 GAPDH 수준에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, VEGF 또는 GAPDH 수준에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상처를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 상처 치유의 촉진방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 손상된 조직을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 손상된 조직의 혈관 재생의 향상 또는 혈관구조의 증가 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 허혈 조직을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 허혈 조직의 혈관 발달방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 피부 이식편을 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 피부 이식편 대체품의 성장 촉진방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 조직유도재생술(guided tissue regeneration: GTR)로 조직 복구를 촉진시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 화합물(I)의 고체형을 연속 용량으로 충분한 횟수로 투여하여, 혈청 EPO의 기준선 수준에 비해 혈청 EPO 수준의 현저한 증가없이, 환자에서의 헤모글로빈 수준을 기준선 헤모글로빈 수준에 비해 증가시키는 것을 포함하는, EPO의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태의 치료방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 화합물(I)의 고체형을 연속 용량으로 충분한 횟수로 투여하여, 혈청 EPO의 기준선 수준에 비해 혈청 EPO 수준의 현저한 증가없이, 환자에서의 헤모글로빈 수준을 기준선 헤모글로빈 수준에 비해 증가시키는 것을 포함하는, EPO의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태의 치료방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 화합물(I)의 고체형을 연속 용량으로 충분한 횟수로 투여하여, 혈청 철의 기준선 수준에 비해 혈청 철 수준의 현저한 증가없이, 환자에서의 총 철 결합능(total iron binding capacity: TIBC)을 기준선 TIBC에 비해 증가시키는 것을 포함하는, EPO의 감소된 내생 생산과 관련된 질환 또는 병태의 치료방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서의 빈혈을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 a) EPO 혈청 수치의 일일 패턴이 회복되거나 유지되고/되거나, b) (총 철 수준이 현저히 증가되지 않고) 총 철의 치료전 수준이 유지되고/되거나, c) 헵시딘 수준이 현저히 감소되지 않는 동안, 대상체에 약제학적 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환에 따른 비중증 빈혈, 울혈성 심부전에 따른 비중증 빈혈 또는 노화의 특발 빈혈을 갖는 환자에게 연속 용량의 화합물(I)의 고체형을 충분한 횟수로 투여하여, 환자에서의 헵시딘 발현이 기준선 헵시딘 발현 수준에 비해 현저히 감소됨 없이, 환자에서의 혈청 헤모글로빈 수준을 기준선 혈청 헤모글로빈 수준에 비해 상승시키는 것을 포함하는, 만성 신장 질환에 따른 비중증 빈혈, 울혈성 심부전에 따른 비중증 빈혈 및 노화의 특발 빈혈로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 당뇨망막병증, 황반 변성, 암, 겸상적혈구 빈혈, 육종, 매독, 탄력 섬유성 가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파제트병(Paget's disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염증, 라임병(Lyme's disease), 전신 홍반성 루프스, 미숙아 망막증, 일스병(Eales' disease), 베체트병(Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염증, 추정 안구 히스토플라즈마증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트병(Best's disease), 근시, 시신경유두소, 스타가르트병(Stargardt's disease), 평면부염, 만성 망막 박리, 고점도 증후군, 톡소플라즈마증(toxoplasmosis), 외상 레이저 치료후 합병증, 피부홍조 관련 질환, 증식성 유리체 망막병증, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드종(sarcoidosis), 류마티스성 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-랑뒤병(Osler-Weber-Rendu disease), 유전성 출혈모세혈관확장증, 고형 종양, 혈액 매개 종양, 후천성면역결핍증, 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상동맥 질환, 말초 동맥 질환 및 관상동맥 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 유효량의 화합물(I)의 고체형을 투여하는 것을 포함하는, 상기한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 화합물(I)의 고체형은 2013년 6월 13일에 출원된 미국 특허원 제61/834,808호에 기재된 것과 같은 투여 섭생에 따라 투여할 수 있다.
5. 병용 요법
특정 실시양태에서, 본 발명은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산을 다른 약제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환에 따른 빈혈과 같은 빈혈의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 병용 요법은 각각의 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여 방식으로 달성될 수 있다. 추가로, 이러한 병용 요법의 성분으로서 투여되는 경우, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산과 기타 약제는 상승적일 수 있어서, 각각의 성분 또는 두 성분 모두의 1일 용량이 일반적으로 단일 요법으로 제공되는 각각의 성분의 용량과 비교해 감소될 수 있다. 그렇지 않으면, 이러한 병용 요법의 성분으로서 투여되는 경우, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산과 기타 약제는 첨가적일 수 있어서, 각각의 성분의 1일 용량은 일반적으로 단일 요법으로 제공되는 각각의 성분의 용량과 유사하거나 동일하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산인 화합물을 빈혈을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물(I)은 임의로 황산 제1철, 글루콘산 제1철 또는 푸마르산 제1철과 같은 철 보충제와 조합하여 투여되는, 만성 신부전에 따른 빈혈과 같은 빈혈의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 상기 화합물의 투여 후 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간 또는 심지어 적어도 6시간 후 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 페리틴이 약 50ng/mL 내지 약 300ng/mL의 수준으로 유지되는 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 적어도 약 50mg의 철 원소의 1일 용량으로 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 약 50mg의 철 원소의 1일 용량으로 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 약 50mg의 철 원소의 용량으로 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 연속적으로 및/또는 무기한으로, 예를 들어, 42일을 초과하여 연속해서 투여된다. 대안적 특정 실시양태에서, 상기 철 보충제는 필요시 페리틴이 약 50ng/mL 내지 약 300ng/mL의 수준으로 유지되도록 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 화합물(I)의 1일 용량은 화합물(I)의 고체형 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg 또는 약 750mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 1일 용량은 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg 또는 약 600mg이다. 이러한 1일 용량은 경구로, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산인 화합물을 빈혈을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물(I)은 임의로 적혈구 생성소 모사체와 같은 적혈구형성 자극제(ESA)와 조합하여 투여되는, 만성 신부전에 따른 빈혈과 같은 빈혈의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 특정 실시양태에서, ESA는 rhEPO 생성물이고, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다르베포에틴 또는 페기네사타이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 특정 실시양태에서, ESA는 구조 요법으로서 투여된다. 특정한 대안 실시양태에서, ESA는 연속적으로 및/또는 무기한으로, 예를 들어, 42일을 초과하여 연속해서 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 화합물(I)의 1일 용량은 화합물(I)의 고체형 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg 또는 약 750mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 1일 용량은 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg 또는 약 600mg이다. 이러한 1일 용량은 경구로, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다.
6. 약제학적 조성물
약제학적 조성물을 각각의 단일 단위 투여형의 제조에 사용할 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 및 투여형은 본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다(예를 들어, 모 화합물). 약제학적 조성물 및 투여형은 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 및 투여형은 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 적합한 첨가제는 약학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 적합한 첨가제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함되기에 특정 부형제가 적합한지의 여부는 상기 투여형이 환자에게 투여될 방식을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 당해 기술분야에 널리 공지된 여러 가지 요소에 좌우한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에 사용하기 적합하지 않은 첨가제를 함유할 수 있다. 특정 첨가제의 적합성은 또한 투여형에서의 특정 활성 성분에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 일부 활성 성분의 분해가 락토오스와 같은 일부 첨가제에 의해 또는 물에 노출되었을 때 가속될 수 있다.
락토오스 비함유 조성물은 당해 기술분야에 널리 공지되고, 예를 들어, 미국 약전(USP) 25 NF20 (2002)에 열거된 첨가제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토오스 비함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약제학적으로 적합하고 약제학적으로 허용가능한 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 락토오스 비함유 투여형은 활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 예비젤라틴화된 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 무수 약제학적 조성물 및 투여형이 제공된다. 예를 들면, 품질 수명 또는 시간의 흐름에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 측정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 물의 첨가(예를 들어, 5%)가 약제학적 기술분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, "Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80"을 참조한다. 효과 면에서, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 일반적으로 제조, 처리, 포장, 보관, 이송, 및 제제의 사용 동안 수분 및/또는 습기를 접할 수 있기 때문에, 제제에 대한 물의 효과가 매우 중요할 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은, 한 실시양태에서, 적합한 처방(formulary) 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는, 밀봉된 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예: 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여형이 또한 제공된다. "안정화제"라고 불리는 이러한 화합물은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
첨가제의 양 및 종류와 같이, 투여형에서의 활성 성분의 양 및 특정 종류는 환자에게 투여되는 경로와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 요소들에 따라 달라질 수 있다.
6.1 경구 투여형
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 개별 투여형, 예를 들어, 이에 한정되지는 않지만, 정제(예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐, 현탁액 및 액체(예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, "Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)"를 참조한다.
본원에 제공된 경구 투여형은 통상적인 약제학적 조제 기술에 따라 긴밀한 혼합물로서의 활성 성분을 하나 이상의 첨가제와 조합하여 제조된다. 첨가제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 폭넓은 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액체 또는 에어로졸 투여형에 사용하기에 적합한 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 고체 경구 투여형(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)에 사용하기에 적합한 첨가제의 예는 전분, 당(sugar), 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, 경구 투여형은 정제 또는 캡슐이고, 이 경우 고체 첨가제가 사용된다. 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수용액 또는 비-수용액 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여형은 임의의 조제 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합하고, 그 후 생성물을 필요한 경우 원하는 외형으로 만듦으로써 제조된다.
예를 들면, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계로 활성 성분을 임의로 첨가제와 혼합하여 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태로 압축하여 제조할 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여형에 사용될 수 있는 첨가제의 예는, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제는, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
미세결정성 셀룰로오스의 적합한 형태는, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수가능함)로 판매되는 물질 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 결합제는 미세결정성 셀룰로오스와 AVICEL RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 첨가제 또는 첨가물은 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500LM을 포함한다. 다른 적합한 형태의 미세결정성 셀룰로오스는 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 예를 들어, PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90LM 및 이들의 혼합물로 판매되는 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 약제학적 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는, 활석, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물에서의 결합제 또는 충전제는, 한 실시양태에서, 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99중량%의 양으로 존재한다. 약제학적 조성물에서의 결합제 또는 충전제는, 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 20 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 약제학적 조성물에서의 결합제 또는 충전제는, 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 24중량%의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 충전제는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 블록 공중합체는 폴록사머(POLOXAMER) 또는 플루로닉(PLURONIC)으로 판매될 수 있고, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 또는 플루로닉은 계면활성제로서, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, 충전제는, 아이소말트(isomalt), 락토오스, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출되었을 때 붕해되는 정제를 제공하기 위한 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 원하는 속도 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많거나 너무 적어서 활성 성분의 방출을 불리하게 변경하지 않는 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여형에 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 종류에 따라 달라지고, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 인식될 수 있다. 한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량%의 붕해제, 약 5 내지 약 9중량%의 붕해제, 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제, 약 1 내지 약 7중량%의 붕해제, 또는 약 7중량%의 붕해제를 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제는 한천(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 활탁제 및/또는 윤활제는, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경(light) 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 활탁제는, 예를 들어, 실로이드 실리카 겔(메릴랜드주 발티모어의 W.R. Grace Co.에 의해 제조된 AEROSIL200), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(텍사스주 플라노의 Degussa Co.에 의해 판매됨), CAB-O-SIL(매사추세츠주 보스턴의 Cabot Co.에 의해 판매된 발열성 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 제품) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용되는 경우, 활탁제 및/또는 윤활제는 혼입되는 약제학적 조성물 또는 투여형의 약 1중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구 투여형은 상기 화합물, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여형은 경구 투여형의 약 5중량% 내지 약 75중량%의 양으로 화합물(I)을, 약 15중량% 내지 약 85중량%의 양으로 규화된 미세결정성 셀룰로오스를, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 나트륨 전분 글리콜레이트를, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체를, 0.2중량% 내지 약 2중량%의 양으로 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를, 약 0.2중량% 내지 약 2중량%의 양으로 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 경구 투여형은 상기 화합물, 미세결정성 셀룰로오스, 아이소말트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여형은, 경구 투여형의 약 40중량% 내지 약 50중량%의 양으로 화합물(I)을, 약 40중량% 내지 약 50중량%의 양으로 미세결정성 셀룰로오스를, 0중량% 내지 약 5중량%의 양으로 아이소말트를, 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 나트륨 전분 글리콜레이트를, 0.2중량% 내지 약 2중량%의 양으로 나트륨 라우릴 설페이트를, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 포비돈을, 0.1 중량% 내지 약 1중량%의 콜로이드성 이산화규소를, 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 양으로 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약 100mg 내지 약 1,200mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 약 400mg 내지 약 800mg, 또는 약 450mg 내지 약 600mg의 화합물(I)을 포함하는 단위 투여형에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg, 950mg, 1,000mg, 1,050mg, 1,100mg, 1,150mg, 또는 심지어 약 1,200mg의 화합물(I)의 고체형을 포함하는 단위 투여형에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 40mg, 약 120mg, 약 185mg, 약 200mg, 약 250mg, 또는 심지어 약 300mg의 화합물(I)의 고체형을 포함하는 캡슐이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 150mg의 화합물(I)의 고체형을 포함하는 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 315mg의 화합물(I)의 고체형을 포함하는 정제이다.
경구 투여용 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여형은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제, 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특별히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 미생물(germ)유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 억제제(들) 이외에, 현탁화제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 설명하기 위함이지 제한하려는 것이 아니다. 하기 약어가 설명 및 실시예에 사용된다.
Figure 112022033162733-pat00024
하기 비제한적 실시예는 화합물(II)를 제거함으로써 고순도의 화합물(I)을 생성시키는 방법을 보여준다.
Figure 112022033162733-pat00025
화학적 구조에 대한 명칭을 만드는데 ChemDraw Ultra(Cambridgesoft, Cambridge, MA)를 사용하였다.
1. 화합물(I)의 형태 A
화합물(I)의 형태 A의 전구체(10.01g, 0.033mol)를 기계식 진탕기, 온도 프로브 및 질소 라인이 장착된 500ml 환저 플라스크에 충전하였다. 500ml의 THF를 상기 500ml 환저 플라스크에 충전하고 생성된 혼합물을 고체가 모두 용해될 때까지 실온에서 진탕하였다. 50g의 탈이온수를 상기 500ml 환저 플라스크에 충전하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다.
50중량%의 수산화나트륨 수용액 6.65g을 50g의 물과 혼합하여 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 제조된 수산화나트륨 용액을, 상기 혼합물의 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서, 상기 500ml 환저 플라스크에 서서히 충전하였다. 제조된 수산화나트륨 용액을 첨가한 후 상기 혼합물의 pH는 13이었다. 상기 혼합물을 19 내지 25℃로 가온하고 1 내지 2시간 동안 진탕하였다(상기 혼합물을 더 오래 진탕할 수 있다).
37중량%의 진한 HCl 수용액을, 상기 반응 혼합물의 pH가 5에 달할 때까지 상기 혼합물의 온도를 25℃ 아래로 유지시키면서, 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 37중량%의 진한 HCl 수용액 약 8.5g을 사용하였다.
이어서 상기 혼합물을 약 60ml(55 내지 65ml가 권장됨)로 농축시켰다. 추가의 탈이온수 50g을 첨가하고 이 혼합물을 약 2시간 동안 진탕하였다.
상기 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고 탈이온수 20g으로 세척하였다. 고체 재료를 이동가능할 때까지 공기로 건조시켰다. 건조된 고체의 중량은 13.4g이었다. HPLC 분석은 상기 고체의 순도가 99.46%(면적%)임을 나타냈다.
1.1 화합물(I)의 형태 A의 열수 분쇄(hot water trituration)
섹션 "1. 화합물(I)의 형태 A"에서 수득된 고체 재료를 기계식 진탕기, 온도 프로브 및 질소 라인이 장착된 500ml 환저 플라스크에 충전하였다. 상기 500ml 환저 플라스크에 탈이온수 70g을 충전하고 생성된 혼합물을 70 내지 80℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고 탈이온수 20g으로 세척하였다. 고체 재료를 이동시킬 때까지 공기로 건조시켰다.
1.2 화합물(I)의 형태 A의 목탄 처리 및 재결정화
섹션 "1. 화합물(I)의 형태 A"에서 수득된 고체 재료를 기계식 진탕기, 온도 프로브 및 질소 라인이 장착된 500ml 환저 플라스크에 충전하였다. 상기 500ml 환저 플라스크에 130g의 아세톤을 충전하고 생성된 혼합물을 고체가 모두 용해될 때까지 실온에서 진탕하였다(약 30분). 고체가 완전히 용해되지 않으면, 아세톤을 좀 더 첨가하였다. 생성된 용액을 활성화 탄소로 처리하였다. 이어서, 상기 활성화 탄소를 여과하여 제거하고 생성된 아세톤 용액을 약 73ml(70 내지 75ml가 권장됨)로 농축시켰다. 농축된 아세톤 용액을 환류로 가열하였다. 상기 용액을 50℃ 아래로 유지시키면서, 65g의 물을 서서히 첨가하였다. 밝은 색상의 고체가 침전되는 것이 관찰되었다. 상기 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 22℃ 아래(19 내지 25℃)로 냉각시키고 22℃에서 약 2 내지 3시간 동안 진탕시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고 아세톤 11.5g과 탈이온수 15g의 혼합물로 세척하였다. 고체 재료를 6시간 이상 동안 공기로 건조시켰다. 건조된 고체 재료의 중량은 9.2g이었다. HPLC 분석은 상기 고체의 순도가 99.71%(면적%)임을 나타냈다.
2. 화합물(I)의 고체형 A
2.1 화합물(I)의 형태 A의 특징화
도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 분석은 상당히 평평한 기준선 위에 40˚2θ까지 예리하고 뚜렷한 피크로 형태 A가 대부분 결정임을 보여준다. 약 8˚2θ부터 16˚2θ까지의 높은 백그라운드(raised background)는 샘플 홀더로 인한 알려진 인공결함(artifact)이다. 화합물(I)의 형태 A에 대한 X선 회절 피크 리스트를 아래 표 1에 나타낸다.
Figure 112022033162733-pat00026
도 2에 도시된 바와 같은 PLM 분석은 편광된 광 하에서의 몇몇 복굴절을 보여주는 것이나; 결정이 명확하게 정의된 형태없이 매우 작다.
도 3에 도시된 바와 같은 TGA 분석은 주위 온도로부터의 무시할 만한 중량 손실에 이어서, 분해에 일치하는 약 220℃ 초과 온도에서의 상당한 중량 손실을 보여준다. 도 3에 도시된 바와 같은 DTA 분석은 171.5℃에서 개시되는 단일의 예리한 흡열을 보여준다.
도 4에 도시된 바와 같은 DSC 분석은 약 172.4℃에서 개시되고 약 175.8℃에서 피크를 갖는 단일의 예리한 흡열을 보여준다.
도 5에 도시된 바와 같은 DVS 분석은 RH 90%에서의 물 흡착이 0.13%임을 보여주고, 이는 해당 물질이 비흡습성임을 가리킨다. 도 5에 도시된 바와 같은 DVS 후의 XRPD 분석은 형태상 변화가 없음을 보여준다.
도 7에 도시된 바와 같은 FBRM 데이터는 비가중 분포(non-weighted distribution)로 설명되는 바와 같이 대부분 100㎛ 미만의 작은 입자로 이루어진 물질을 보여준다.
도 8에 도시된 바와 같은 용액 NMR 스펙트럼은 화합물(I)의 구조와 일치한다. IR 흡수 스펙트럼은 도 9에 있다.
도 10에 도시된 바와 같은 HPLC 분석은 표 2에 나타낸 바와 같은 해당 샘플의 순도를 가리킨다.
Figure 112022033162733-pat00027
2.2 용해도 실험
대략 20mg의 화합물(I)의 형태 A를 48개의 바이알 각각에 넣고 5용적 분취량의 적합한 용매계를 적합한 바이알에 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 상기 혼합물의 용해를 체크하고, 용해된 것이 명확하지 않으면, 상기 혼합물을 약 50℃로 가온한 다음 다시 체크하였다. 용해가 관찰될 때까지 또는 100용적의 용매가 첨가될 때까지 이 절차를 계속하였다. 대략적인 용해도를 표 3에 나타냈다.
Figure 112022033162733-pat00028
Figure 112022033162733-pat00029
2.3 분석 방법
3˚2θ 내지 50˚2θ 사이의 샘플을 스캔하는 XRPD 분석을 지멘스(Siemens) D5000으로 수행하였다. XRPD 샘플 홀더에 삽입되어 있는 유리 디스크 위에 대략 5mg 이하(재료에 좌우됨)의 샘플을 약하게 압축시킨다. 이어서 상기 샘플을 반사 모드로 작동하는 지멘스 D5000 회절계에 부하하고, 다음 표 4의 실험 조건을 사용하여 분석하였다. 알루미나 분말 표준 기준물질 676a를 사용하여 지멘스 D5000 XRPD로 매월 단위로 교정 점검을 수행하였다.
Figure 112022033162733-pat00030
X선 분말 회절 패턴 피크의 수치값이 기계마다 또는 샘플마다 약간 다를 수 있고, 인용된 값들은 절대적인 것이 아니며 ±0.2˚2θ와 같이 허용되는 변동성을 갖는 것으로 이해해야 한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012); The United States Pharmacopoeia, 30th ed., (2011) 참조).
모틱(Motic) 카메라 및 이미지 캡쳐 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 올림푸스(Olympus) BX50 편광 현미경으로 편광된 광 현미경관찰(PLM)을 수행하였다. 달리 언급된 것이 없는 한, 20배 대물 렌즈를 사용하여 모든 이미지를 기록하였다.
열 중량측정/시차 열분석(TG/DTA)을 동시 열 중량측정/시차 열 분석기로 수행하였다. 대략 5mg 이하(재료에 좌우됨)의 샘플을 개방 알루미늄 팬에 정확히 칭량하여 넣고, 분석기에 부하한 다음 실온에서 유지시켰다. 이어서, 상기 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고 이 시점에서 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 분석(DTA)에 따라 기록하였다. 질소를 퍼징 기체로서 100㎤/분의 유속으로 사용하였다. 인듐 참조 표준을 사용하여 온도를 체크하기 전에 매월 단위로TGA 노를 태워서 청소하였다. 중량 체크를 또한 매월 단위로 수행하였다. DSC 데이터는 스캔 속도 및 샘플 팬 구조에 따라 달라질 수 있다.
냉각기가 장착된 세이코(Seiko) DSC6200으로 시차 주사 열량측정(DSC)을 수행하였다. 대략 5mg 이하(재료에 좌우됨)의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 정확히 칭량하여 넣고 천공된 알루미늄 뚜껑으로 밀폐되지 않게 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 냉각된 세이코 DSC6200에 부하하고 25℃에서 유지시켰다. 안정한 열 흐름 반응이 수득되면, 상기 샘플 및 참조용을 약 220℃로 10℃/분의 스캔 속도로 가열하고 생성된 열 흐름 반응을 모니터링하였다. 인듐 참조 표준을 사용하여 매월 단위로 온도 체크를 수행하였다.
표면 측정 시스템에 의한 DVS-1 동적 증기 흡착 저울로 동적 증기 흡착(DVS)을 수행하였다. 대략 10 내지 20mg의 샘플을 상기 저울의 철망으로 된 증기 흡착 저울 팬에 부하하였다. 상기 샘플에 20-90% 상대습도(RH)로부터 10% 증가되는 램핑(ramping) 프로파일을 적용하고, 안정한 중량을 얻을 때까지(99.5% 단계 완료) 또는 1000분이 경과할 때까지 상기 샘플을 각 단계에서 유지시켰다. 흡착 주기의 종료 후, 상기 샘플을 동일한 방법을 사용하여, 그러나 약 0% RH에 이르고 최종적으로 20% RH의 출발점으로 되돌아가는 방법을 사용하여 건조시켰다. 측정할 샘플의 흡습성을 고려하여 흡착/탈착 주기 동안의 중량 변화를 플로팅(plotting)하였다. DVS 분석 후, 물리적 형태에 어떠한 변화가 있었는지를 측정하기 위해 고체를 XRPD로 재분석하였다.
입자 크기 분석을 위한 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) D600 프로브를 사용하여 집속 빔 반사율 측정(FBRM)을 수행하였다. 상기 프로브를 약 200ml의 아세토니트릴 중의 상기 물질의 현탁액에 넣고, 상기 샘플을 교반하면서 다양한 계산 통계치의 코드 길이 분포를 잠시 모니터링하였다. PVC 참조 표준 및 고정된 비이커 스탠드를 사용하여 분기별 성능 검사를 FBRM으로 수행하였다. FBRM 테이터는 사용된 용매계의 용해도에 따라 달라질 수 있다.
적외선 분광(IR)을 브루커 알파(Bruker ALPHA) P 분광계를 사용하여 수행하였다. 샘플 물질을 분광계 상의 플레이트 중앙에 놓고 다음 표 5의 매개변수를 사용하여 상기 물질(즉, KBr 디스크는 아님)로부터 직접 스펙트럼을 수득하였다. IR 분광계에 대한 내부 성능 품질 체크를 매월 단위로 수행하였다.
Figure 112022033162733-pat00031
브루커(Bruker) AV400 (1H 주파수: 400 MHz)로 1H 핵 자기 공명(1H NMR) 실험을 수행하였다. 각 샘플에 대한 1H NMR 실험은 DMSO-d6로 수행하고 샘플을 약 1mg/mL 농도로 제조하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 표 6의 조건 및 표 7의 구배 프로그램에 따라 수행하였다.
Figure 112022033162733-pat00032
Figure 112022033162733-pat00033
3. 화합물(I)의 고체형 B
대략 600mg의 화합물(I)을 칭량하여 100mL 듀란(Duran) 플라스크에 넣고 대략 40mL의 아세토니트릴에 용해시켜 화합물(I)의 고체형 B를 제조하였다. 이어서 상기 용액을 투명한 100mL 유리 비이커 속으로 여과하고 용매가 모두 제거될 때까지 진공 하에 데시케이터 속에 두었다. 도 11에 도시된 바와 같은 XRPD 분석은 상당히 평평한 기준선에 대해 40˚2θ까지 예리하고 뚜렷한 피크로 형태 B가 대부분 결정임을 보여준다. 약 8˚2θ부터 16˚2θ까지의 높은 백그라운드는 샘플 홀더로 인한 알려진 인공결함이다.
형태 B의 TGA 분석은 100℃ 내지 130℃에서의 1.2%의 약간의 중량 손실에 이어서, 약 220℃ 초과 온도에서의 상당한 중량 손실이 있음을 보여준다. DTA는 120℃ 내지 135℃에서의 사건(TGA에 의한 중량 손실에 상응)을 보여주나, 또렷하지가 않다. 171.5℃에서 개시되고 175.5℃에서 피크를 갖는 주된 예리한 흡열이 있다.
DSC 분석은 109.2℃에서 개시되고 113.7℃에서 피크를 갖는 작은 발열, 직후에 173.4℃에서 개시되고 176.2℃에서 피크를 갖는 주된 에리한 흡열을 보여준다.
DVS 분석은 90% RH에서의 수분 흡착이 0.33%인 것을 보여주며, 이는 해당 물질이 비흡습성임을 가리킨다. DVS 후의 XRPD 분석은 형태상의 변화가 없음을 나타낸다.
형태 B는 무수성 및 비흡습성인 것과 함께 결정도 및 고융점과 같은 양호한 품질을 나타낸다. 그러나, 형태 B는 준안정성이고 고온의 슬러리 중에서 형태 A로 전환될 수 있다.
4. 화합물(I)의 고체형 C
2-메틸테트라하이드로푸란 중의 화합물(I)의 대략 22%(g/ml) 용액을, 40 내지 50℃에서 적어도 30분 내에 n-헵탄을 첨가하여 2-메틸테트라하이드로푸란 중의 화합물(I)의 대략 7%(g/ml) 용액으로 조절하였다. 상기 현탁액을 40 내지 50℃에서 적어도 1시간 동안 교반한 다음, 0 내지 10℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 현탁액을 0 내지 10℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 n-헵탄/2-메틸테트라하이드로푸란(6:1)로 세척하고 진공하에 50℃ 이하에서 건조시켜 형태 C를 백색 결정으로서 수득하였다. 도 12에 도시된 바와 같은 XRPD 분석은 상당히 평평한 기준선 위에 40˚2θ까지 예리하고 뚜렷한 피크로 형태 C가 대부분 결정임을 보여준다.
5. 약제학적 조성물
5.1 40mg, 200mg 및 300mg 캡슐 제제
캡슐 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00034
5.2 120mg, 185mg, 250mg 및 315mg 캡슐 제제
캡슐 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00035
5.3 150mg 정제 제제
정제 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00036
5.4 315mg 정제 제제
315mg 정제 제제를 습윤 과립화 공정을 사용하여 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00037
5.5 대안적 315mg 정제 제제
315mg 정제 제제를 습윤 과립화 공정을 사용하여 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00038
5.6 100mg 정제 제제
100mg 정제 제제를 습윤 과립화 공정을 사용하여 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00039
5.7 250mg 정제 제제
250mg 정제 제제를 습윤 과립화 공정을 사용하여 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112022033162733-pat00040

Claims (21)

  1. 결정성 화합물(I)로서, 8.6, 15.3, 22.7 및 28.1 ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 화합물(I).
    Figure 112022033162733-pat00041
  2. 제1항에 있어서, 8.6, 15.3, 18.6, 21.3, 22.7, 23.8, 28.1 및 30.0 ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 화합물(I).
  3. 제1항에 있어서, 176.2℃에서 시차 주사 열량측정(DSC) 흡열을 갖는, 결정성 화합물(I).
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 10중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  5. 제4항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 5중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  6. 제1항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 10중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  7. 제6항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 5중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 100 ppm 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
    Figure 112022033162733-pat00042
  9. 제8항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 50 ppm 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  10. 제1항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, HPLC에 의해 측정한 바, 99.5% 이상 순수한, 결정성 화합물(I).
  11. 제1항의 결정성 화합물(I)을 포함하는, 빈혈을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 결정성 화합물(I)로서, 7.2, 17.4, 22.3, 22.4, 28.9, 33.7 및 33.8 ± 0.2˚ 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 화합물(I).
    Figure 112022033162733-pat00043
  13. 제12항에 있어서, 7.2, 9.2, 11.1, 13.7, 14.3, 16.7, 17.4, 18.4, 19.1, 19.9, 20.1, 21.6, 22.3, 22.4, 23.1, 24.8, 25.3, 26.3, 26.6, 27.6, 27.9, 28.3, 28.9, 29.5, 30.3, 31.4, 31.5, 32.5, 33.7, 33.8, 36.0, 37.0, 37.5, 39.1 및 39.5 ± 0.2˚ 2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 화합물(I).
  14. 제12항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 10중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  15. 제14항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 임의의 다른 결정성 화합물(I)을 5중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  16. 제12항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 10중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  17. 제16항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이 비정질 화합물(I)을 5중량% 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  18. 제12항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 100 ppm 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
    Figure 112022033162733-pat00044
  19. 제18항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, GC/MS에 의해 측정한 바, 화학식(II)의 화합물을 50 ppm 미만 포함하는, 결정성 화합물(I).
  20. 제12항에 있어서, 상기 결정성 화합물(I)이, HPLC에 의해 측정한 바, 99.5% 이상 순수한, 결정성 화합물(I).
  21. 제12항의 결정성 화합물(I)을 포함하는, 빈혈을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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