CN1976894A - 阿托莫西汀盐酸盐的多形体 - Google Patents

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CN1976894A CNA2005800214828A CN200580021482A CN1976894A CN 1976894 A CN1976894 A CN 1976894A CN A2005800214828 A CNA2005800214828 A CN A2005800214828A CN 200580021482 A CN200580021482 A CN 200580021482A CN 1976894 A CN1976894 A CN 1976894A
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S·比安基
E·卡斯特利
P·达韦里奥
S·曼托瓦尼
A·科瓦奇尼-梅蔡
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    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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Abstract

本发明提供称作形式B和C的阿托莫西汀盐酸盐的新型结晶多形体形式及其制备方法，以及用于制备形式A的方法。本发明提供可用于治疗注意力欠缺/机能亢进病症的包含阿托莫西汀盐酸盐形式B，形式C，或其混合物的药物组合物。

Description

阿托莫西汀盐酸盐的多形体
                相关申请的交叉引用
该申请要求2004年7月22日递交的临时申请系列数60/590,851的权益，在此作为参考并入本发明。
                    技术领域
本发明涉及称作形式B和C的阿托莫西汀盐酸盐的结晶多形体形式以及-方法用于其制备和用途，和涉及用于制备形式A的方法。
                    背景技术
阿托莫西汀HCl是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂。它以名称STRATTERA用于治疗注意力欠缺/机能亢进病症(ADHD)和可以10mg，18mg，25mg，40mg，和60mg剂量形式得到。它是白色-基本上白色的固体，具有水溶解度27.8mg/ml。
化学上称作(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺的阿托莫西汀具有以下结构：
阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)对映异构体，是一种芳基氧基苯基丙基胺。如U.S.专利No.4,018,895，欧洲专利No.0 052 492，和欧洲专利No.0721 777(都是Eli Lilly and Co.)所公开，它的效力是外消旋混合物的约2倍和超过(+)-对映异构体约9倍。
阿托莫西汀HCl可通过本领域已知的任何方法，如用(S)-(+)-扁桃酸结晶而由经历光学拆分的托莫西汀得到，例如公开于EP专利No.0 052492。
EP专利No.0 052 492公开了一种用于制备阿托莫西汀HCl的工艺。在该工艺中，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-杏仁酸盐首先在水中碱化以消除杏仁酸盐，随后在二乙基醚中提取。HCl气体被鼓泡到溶液中以得到阿托莫西汀盐酸盐。
类似地，U.S.专利No.6,541,668公开了一种用于制备阿托莫西汀HCl的方法，包括碱化杏仁酸盐，随后用t-丁基甲基醚提取，通过共沸蒸馏而去除水，和加入氯化氢。
重复公开于EP专利No.0 052 492和U.S.专利No.6,541,668的工艺，得到结晶形式的阿托莫西汀HCl，称作形式A。形式A可表征为具有在约13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ处的峰的粉末x-射线衍射图案，和进一步表征为具有在约8.5，13.3，13.7，14.7，17.9，22.3，25.0，25.4，25.7，26.4，29.8和32.0±0.2度2θ处的峰的粉末x-射线衍射图案，基本上如图1所示。通过这些工艺得到的形式A也可表征为具有在约2701，1600，1492，1248，769，756cm-1处的峰的红外吸收光谱，和进一步表征为具有在约3057，2056，2857，2741，2456，2408，1893，1773，1476，1452，1460，1391，1357，1308，1287，1202，1189，1175，1165，1118，1068，1048，1023，1011，933，884，821，769，705，630，579和546cm-1处的峰的红外吸收光谱，基本上如图4所示。形式A可进一步表征为基本上如图6所示的拉曼吸收光谱。
药物领域的熟练技术人员可以理解，活性药物成分的结晶提供用于控制重要的质量如化学质量，颗粒尺寸，和多形体含量的最佳方法。因此，需要晶体形式的阿托莫西汀盐酸盐和产生这些形式的方法。这些形式应该适用于药物用途。
                    发明概述
本发明提供固体结晶形式的托莫西汀以及其制剂。
本发明提供用于制备结晶阿托莫西汀盐酸盐形式A的工艺。
在一个实施方案中，形式A通过一种包括以下步骤的工艺制备：将阿托莫西汀盐酸盐形式B与丙酮相结合以得到混合物；和保持混合物足够时间以得到阿托莫西汀盐酸盐形式A。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的方法，包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐与水在温度约40-约60摄氏度下相结合以得到混合物；b)冷却混合物至室温以得到沉淀物；和c)回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的方法，包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐与选自水，甲醇和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶剂在从室温至约60摄氏度的温度下相结合以得到混合物；b)去除至少一些溶剂直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的方法，包括：a)将托莫西汀碱在选自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烃的溶剂中合并以得到混合物；b)将该混合物与氢氯酸或氯化氢相结合以得到沉淀物；和c)从沉淀物中回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
优选，溶剂选自：异丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯和其混合物。
本发明提供另一结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，称作形式B，其特征在于选自以下的数据：具有在约11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案；和具有在约2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1处的峰的红外吸收光谱。
本发明也提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式B的方法。该方法包括：a)将阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸盐与甲苯和甲醇相结合以得到反应混合物；b)将该反应混合物加热至温度约60摄氏度；c)将该反应混合物与气态氢相结合；d)将步骤c)的反应混合物冷却至温度约20摄氏度-约25摄氏度达足够时间以形成淤浆；和e)从该淤浆中回收阿托莫西汀盐酸盐形式B。
本发明提供另一用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式B的方法。该方法包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和乙酸的溶液中合并；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除乙酸和水以形成阿托莫西汀盐酸盐形式B。
提供了另一结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，称作形式C.阿托莫西汀盐酸盐形式C特征在于具有在约10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。
本发明还提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式C的方法，包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和丙酮的溶液中合并；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除丙酮和水以形成阿托莫西汀盐酸盐形式C。
还提供了包含治疗有效量阿托莫西汀盐酸盐形式B，和/或形式C和药物可接受载体的药物组合物。也提供是了一种用于治疗注意力欠缺/机能亢进病症的方法，包括向需要这种治疗的人患者给药本发明的药物组合物。
                  附图的简要描述
图1是阿托莫西汀盐酸盐形式A的特征粉末x-射线衍射光谱。
图2是阿托莫西汀盐酸盐形式B的特征粉末x-射线衍射光谱。
图3是阿托莫西汀盐酸盐形式C的特征粉末x-射线衍射光谱。
图4是阿托莫西汀盐酸盐形式A的特征红外(IR)吸收光谱。
图5是阿托莫西汀盐酸盐形式B的特征红外(IR)吸收光谱。
图6是阿托莫西汀盐酸盐形式A的特征拉曼吸收光谱。
图7是阿托莫西汀盐酸盐形式B的特征拉曼吸收光谱。
图8是阿托莫西汀盐酸盐形式C的特征拉曼吸收光谱。
图9是阿托莫西汀盐酸盐形式A的光显微图。
                     发明详述
本文所用的″室温″或″RT″用于表示温度约18-25摄氏度，优选约20-25摄氏度。
″治疗有效量″是指当向用于治疗疾病或其它非所需医学状况的病人给药时足以对该疾病或状况产生有益效果的结晶形式的量。″治疗有效量″取决于结晶形式，疾病或状况和其严重性，和所要治疗的病人的年龄，重量，等。本领域普通技术人员无需过多的常规实验就能够确定给定结晶形式的治疗有效量。
本发明提供用于制备称作形式A的结晶阿托莫西汀盐酸盐的工艺。形式A可表征为如上所述的粉末x-射线衍射图案和红外吸收光谱。形式A具有颗粒尺寸约35μm或更低，可从图9中看出。
一种用于制备形式A的方法包括：将阿托莫西汀盐酸盐形式B与丙酮相结合以得到混合物；和保持混合物足够时间以得到阿托莫西汀盐酸盐形式A。
优选，该混合物保持约20小时，但该混合物也可保持较短时间。优选，反应在室温下进行。
本发明进一步提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的方法，包括将阿托莫西汀盐酸盐与水在温度约40-约60摄氏度下相结合以得到混合物，和沉淀阿托莫西汀盐酸盐形式A。
优选，阿托莫西汀盐酸盐和水被加热至温度约50度。阿托莫西汀盐酸盐形式A可通过将该混合物冷却至室温直至形成沉淀物而沉淀，并随后回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
阿托莫西汀盐酸盐可通过本领域已知的任何方式，如滤出溶剂，洗涤过滤固体，和干燥该固体而回收。
本发明提供用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的另一方法，包含：a)将阿托莫西汀盐酸盐与选自水，甲醇，和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶剂，在从室温至约60摄氏度的温度下相结合以得到混合物；b)去除至少一些溶剂直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀盐酸盐形式A.优选，将步骤a)中的混合物加热至温度约50度。优选，乙酸∶乙酸乙酯混合物的比率是1∶2。溶剂可通过本领域已知的任何方法，优选通过蒸馏而去除。
阿托莫西汀盐酸盐形式A可如上所述回收。
本发明提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式A的另一方法，包含：a)将托莫西汀碱在选自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烃的溶剂中合并以得到混合物；b)将该混合物与氢氯酸或氯化氢相结合以得到沉淀物；和c)从沉淀物中回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
C1-4醇包括甲醇，乙醇或异丙醇。C2-4烷基酯包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸n-丁酯或乙酸异丁酯。C1-4烷基醚包括甲基t-丁基醚。C1-6取代的或未取代的芳族烃包括甲苯或二甲苯。
优选，溶剂选自：异丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯和其混合物。阿托莫西汀盐酸盐形式A可如上所述而得到。
本发明提供一种结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，称作形式B，其特征在于选自以下的数据：具有在约11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案；和具有在约2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1处的峰的红外吸收光谱。形式B可进一步表征为具有在约7.8，8.9，12.2，14.3，14.9，18.7，26.0，29.4，29.9和31.2±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案，基本上如图2所示。形式B也可表征为具有以下在约3017，2958，2928，2845，2508，2442，1479，1460，1433，1371，1358，1285，1207，1192，1175，1164，1137，1118，1072，1047，1037，1023，1010，963，931，861，755，605，568和535cm-1处的其它峰的红外吸收光谱，基本上如图5所示。形式B可进一步表征为基本上如图7所示的拉曼吸收光谱。
阿托莫西汀盐酸盐形式B可进一步表征为在约163摄氏度处的熔点。阿托莫西汀盐酸盐形式B的DSC热分析图显示尖锐吸热熔化峰和由于在约210摄氏度下分解的放热峰。热重量改变测量显示约2.6％的重量损失。
阿托莫西汀盐酸盐形式B可基本上没有形式A。在某些实施方案中，形式B包含低于约10％，优选低于约5％，和甚至更优选低于约1％(重量)的形式A。
阿托莫西汀盐酸盐形式B可基本上没有形式A。在某些实施方案中，形式B包含低于约10％，优选低于约5％，和甚至更优选低于约1％(重量)的形式C。
本发明也提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式B的方法。该方法包括：
a)将阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸盐与甲苯和甲醇相结合以得到反应混合物；b)将该反应混合物加热至温度约60摄氏度；c)将该反应混合物与气态氢相结合；d)将步骤c)的反应混合物冷却至温度约20摄氏度-约25摄氏度达足够时间以形成淤浆；和e)从该淤浆中回收阿托莫西汀盐酸盐形式B。
优选，阿托莫西汀盐酸盐形式B通过将步骤d)的淤浆进一步冷却至约0摄氏度，并随后通过本领域已知的如上所述的任何方法将固体从溶剂中分离。
本发明提供另一用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式B的方法。该方法包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和乙酸的溶液中合并；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除乙酸和水以形成阿托莫西汀盐酸盐形式B。
优选，将步骤a)中的混合物加热至温度约50度。优选，步骤b)中的混合物保持至少2小时。优选，步骤a)的溶液中的水与乙酸的比率是2∶1.乙酸和水可通过蒸发而从混合物中去除。
本发明提供结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，称作形式C，其特征在于具有在约10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。形式C可进一步表征为具有在约11.1，19.0，20.9，21.4，22.1，23.0，23.6，25.7，26.8，27.3，29.0，30.2，31.1，31.9，和33.4±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案，基本上如图3所示。形式C也可表征为基本上如图8所示的拉曼吸收光谱。
阿托莫西汀盐酸盐形式C可进一步表征为约168摄氏度的熔点。阿托莫西汀盐酸盐形式C的DSC热分析图显示在约210摄氏度下分解之后的尖锐吸热熔化峰。热重量改变测量显示约1.7％的重量损失。
阿托莫西汀盐酸盐形式C可基本上没有形式A。在某些实施方案中，形式C包含低于约10％，优选低于约5％，和甚至更优选低于约1％(重量)的形式A。
阿托莫西汀盐酸盐形式C可基本上没有形式B。在某些实施方案中，形式C包含低于约10％，优选低于约5％，和甚至更优选低于约1％(重量)的形式B。
本发明还提供了一种用于制造阿托莫西汀盐酸盐形式C的方法，包括：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和丙酮的溶液中合并；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除丙酮和水以形成阿托莫西汀盐酸盐形式C。
优选，将步骤b)中的混合物加热至温度约50度。优选，步骤b)中的混合物保持至少2小时。优选，步骤a)的溶液中的水与丙酮的比率是2∶1.乙酸和水可通过蒸发而从混合物中去除。
包含阿托莫西汀盐酸盐多形体的药物组合物
本发明的另一实施方案是一种包含治疗有效量选自形式B，形式C，和其混合物的阿托莫西汀盐酸盐形式，和相结合的药物可接受赋形剂或载体的药物配方。
本发明的另一实施方案是一种用于治疗患注意力欠缺/机能亢进病症的病人的方法，包括步骤向患者供给包含治疗有效量选自形式B，形式C，和其混合物的阿托莫西汀盐酸盐的药物配方。
另外，本发明药物配方也可包含本文所公开的阿托莫西汀盐酸盐的结晶多形体的混合物。
除了活性成分，本发明药物配方可包含一种或多种赋形剂。赋形剂因为各种用途而被加入配方。
稀释剂可被加入本发明配方。稀释剂增加固体药物组合物的体积，和可制成一种包含使患者和护理者容易使用的组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(如，AVICEL)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，右旋糖酶，糊精，葡萄糖，二水合二碱式磷酸钙，三碱式磷酸钙，白陶土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，甘露醇，聚甲基丙烯酸酯(如，EUDRAGIT)，氯化钾，粉状纤维素，氯化钠，山梨醇，和滑石。
被压实成剂型，如片剂的固体药物组合物可包括赋形剂，其功能包括帮助在压缩之前将活性成分和其它赋形剂粘结在一起。用于固体药物组合物的粘结剂包括阿拉伯胶，藻酸，卡波姆(如，carbopol)，羧甲纤维素钠，糊精，乙基纤维素，明胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素(如，KLUCEL)，羟基丙基甲基纤维素(如，METHOCEL)，液体葡萄糖，镁硅酸铝，麦芽糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚维酮(如，KOLLIDON，PLASDONE)，预胶凝淀粉，藻酸钠，和淀粉。
压实固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可通过向组合物中加入崩解剂而增加。崩解剂包括藻酸，羧甲纤维素钙，羧甲纤维素钠(如，AC-DI-SOL，PRBVIELLOSE)，胶体二氧化硅，交羧甲纤维素钠，交聚维酮(如，KOLLIDON，POLYPLASDONE)，瓜尔胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，微晶纤维素，钾离子交换树脂，粉状纤维素，预胶凝淀粉，藻酸钠，淀粉羟乙酸钠(如，EXPLOT AB)，和淀粉。
可以加入滑剂以提高非压实固体组合物的流动能力和提高加药精度。可用作滑剂的赋形剂包括胶体二氧化硅，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，滑石，和三碱式磷酸钙。
如果剂型如片剂通过压实粉状组合物而制成，将该组合物经受来自冲压器和染料的压力。一些赋形剂和活性成分倾向粘附到冲压器和染料的表面上，可造成产品具有凹陷和其它表面不匀度。可将润滑剂加入组合物以降低粘附性和使产品容易从染料中释放。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，甘油单硬脂酸酯，甘油基棕榈酸硬脂酸酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，滑石，和硬脂酸锌。
香味剂和香味增强剂使得剂型对患者更可口。可被包括在本发明组合物中的常用于药物产物的香味剂和香味增强剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷脑，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽酚，和酒石酸。
固体和液体组合物也可使用任何药物可接受着色剂染色以提高其外观和/或有助于患者识别该产品和单位剂量水平。
本发明无意于包括阿托莫西汀盐酸盐的真溶液，这样会丧失该新型结晶形式的晶体结构和表征本发明阿托莫西汀盐酸盐的新型结晶形式的性能。但该新型形式用于制备这些溶液(如，用于传送在液体药物配方中的阿托莫西汀盐酸盐)被认为在发明的考虑之内。
在使用本发明结晶形式制成的液体药物组合物中，阿托莫西汀盐酸盐和任何其它固体赋形剂被溶解或悬浮在液体载体如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇，或甘油中。
液体药物组合物可包含乳化剂以使活性成分或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀地分散在整个组合物中可用于本发明液体组合物的乳化剂包括，例如，明胶，卵黄，酪蛋白，胆固醇，阿拉伯胶，黄茋胶，角叉菜，果胶，甲基纤维素，卡波姆，鲸蜡硬脂基醇，和鲸蜡基醇。
液体药物组合物也可包含粘度增加剂以提高产物的口感和/或包上胃肠道的内层。这些试剂包括阿拉伯胶，藻酸膨润土，卡波姆，羧甲纤维素钙或钠，鲸蜡硬脂基醇，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶瓜尔胶，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，麦芽糊精，聚乙烯醇，聚维酮，碳酸亚丙基酯，丙二醇藻酸酯，藻酸钠，淀粉羟乙酸钠，淀粉黄茋胶，和黄原胶。
可以加入增甜剂如山梨醇，糖精，钠糖精，蔗糖，阿司帕坦，果糖，甘露醇，和转化糖以改善味觉。
可以加入摄入安全量的防腐剂和螯合剂如醇，苯甲酸钠，丁基化羟基甲苯，丁羟茴醚，和乙二胺四乙酸以提高储存稳定性。
液体组合物也可包含缓冲剂如葡萄酸，乳酸，柠檬酸或乙酸，葡糖酸钠，乳酸钠，枸橼酸钠，或乙酸钠。配制科学工作者可根据本领域标准步骤和参考文献的经验和因素而容易地确定对赋形剂和用量的选择。
本发明固体组合物包括粉末，造粒，聚集体和压实组合物。剂量包括适用于口服，口腔，直肠，不经肠道(包括皮下，肌内，和静脉内)，吸入剂和眼睛给药的剂量。尽管在任何给定情况下最合适的给药取决于所治疗的状况的性质和严重性，但本发明最优选的路径是口服。剂量可适宜地以单元剂型提供和通过药物领域熟知的任何方法而制成。
剂量形式包括固体剂量形式如片剂，粉末，胶囊，栓剂，香囊，药片和锭剂，以及液体糖浆，悬浮液和酏剂。
STRATTERA的剂量可用作指导。本发明的口服剂型优选为具有剂量约5mg-约160mg，更优选约20mg-约80mg，和最优选胶囊或片剂10，18，20，25，40，60和80mg的口服胶囊或片剂的形式。每日剂量可包括每天1，2，或多个胶囊。
本发明剂型可以是包含在硬或软壳内的本发明组合物，优选粉状或造粒固体组合物的胶囊。壳可由明胶制成和视需要包含增塑剂如甘油和山梨醇，和不透明化剂或着色剂。
用于片剂或胶囊填充的组合物可通过湿造粒而制成。在湿造粒中，将粉末形式的一些或所有的活性成分和赋形剂共混并随后在液体，通常水的存在下进一步混合，使得粉末结成粒剂。将造粒筛选和/或碾碎，干燥并随后筛选和/或碾碎成所需颗粒尺寸。造粒可随后被压片，或其它赋形剂可在片剂之前被加入，如滑剂和/或润滑剂。
片剂组合物可常规地通过干共混而制成。例如，活性和赋形剂的共混组合物可被压实成铁心或片材并随后粉碎成压实粒剂。压实粒剂可随后被压缩成片剂。
作为干造粒的一种可选方案，共混组合物可使用直接压缩技术直接被压缩成压实剂量形式。直接压缩得到没有粒剂的更均匀片剂。尤其适用于直接压缩片剂的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥乳糖，二水合二磷酸钙和胶体硅石。本领域技术人员根据尤其在直接压缩片剂的配方工作的经验和技术而得知这些和其它赋形剂在直接压缩片剂中的合适应用。
本发明的胶囊填充物可包含任何在片剂时描述的前述共混物和造粒，但它们不进行最终片剂步骤。
活性成分和赋形剂可根据本领域已知的方法被配制成组合物和剂量形式。
本发明配方不必仅仅一种结晶形式阿托莫西汀盐酸盐。本发明的结晶形式可作为单个组分或与其它阿托莫西汀盐酸盐的结晶形式或与无定形阿托莫西汀盐酸盐的混合物而用于药物配方或组合物。但优选的是，本发明的药物配方或组合物包含25-100％重量，尤其50-100％重量的至少一种新型形式，基于阿托莫西汀盐酸盐在配方或组合物中的总量。优选，这种量的新型结晶形式阿托莫西汀盐酸盐是75-100％重量，尤其90-100％重量。高度优选的是95-100％重量的量。
                        实验
粉末x-射线衍射数据通过XTRA-030型ARL X-射线粉末衍射计而得到，使用Peltier检测器，圆形标准铝样品夹具和圆形零背景石英板。扫描参数：范围：2-40度2θ，连续扫描，速率：3度/min。峰位的精度由于如仪器化，样品制备等的实验差异而被规定为+/-0.2度。使用配有xyz转换台(其中x，y，z行进分别为100mm，150mm和100mm)的Bruker D8 Discover。x-射线检测器是高性能HI-STAR二维检测器，被设定为距离测角计的中心15cm。在该距离下，检测器具有0.15-0.2度(2θ)的典型FWHM。x-射线生成剂通常被设定为40KV和40mA。使用3分钟的典型数据获取时间在一个帧中收集数据。HI-STAR检测器所覆盖的2θ范围是4.5-39.5度。样品通常在y方向(垂直于x-射线行进方向)在振动幅度±2-3mm下振荡。还偶而使用ω-扫描(同步地摆动x-射线源和检测器)以减少正产生多斑点衍射图案的样品的择优取向。将在通用底物上生长的晶体在未粉碎或粉碎的情况下分析。结晶样品使用具有96个其直径是0.25英寸(足以包括样品区域)的针的气夯而粉碎。每个针上的力是约12lb。Epoch软件用于帮助将载物台转换至所研究的元件并使用用于控制转换的操纵杆和用于调节Z高度的把手使光束聚焦到所研究的样品上。Epoch随后将图像和每一使用者特定位置的坐标储存到数据库中。Epoch还用于控制数据获取并将该获取数据，面积图，和2θ图作为一个实验储存到数据库。
示差扫描热分析图(DSC)使用DSC 822e/700，Mettler Toledo得到。典型的样品重量是约3-5mg。样品在速率10摄氏度/min下加热至30-350摄氏度和并用氮气在流速40ml/min下清洗。所用的标准坩埚具有3个小孔。
热重量改变测量在TGA 2950热重量分析分析器(TA仪器)上进行。将0.1-2mg样品放在铝盘中和放在设备中。在速率10摄氏度/min下收集从约50-约350摄氏度的数据。
红外(IR)拉曼光谱实验使用JY/Horiba LabRam光谱计进行。激发激光器是在632.8nm下操作的HeNe激光器。将光束通过Olympus BX显微镜的物镜聚焦到样品上。该显微镜配有十字偏振滤光片使得双折射图像可用于帮助识别结晶材料。通常，激光斑点足够窄，能够获取各个晶体的拉曼光谱。Epoch软件用于帮助将载物台转换至所研究的元件并使用用于控制转换的操纵杆和用于调节Z高度的把手使光束聚焦到所研究的样品上。Epoch随后将图像和每一使用者特定位置(包括每个像素的多个位置)的坐标作为作图实验储存到数据库中。该软件随后执行一个程序，这样在作图实验中定义的每组坐标得到拉曼光谱。散射光子在180度(相对入射光束)下收集，使用全息阶式滤波器去除激光谱线，并随后使用光栅分离光并成像到CCD上。光谱在单个光栅位置上收集或将光栅扫描以收集在较大喇曼位移上的信号。数据收集时间从10秒至几分钟，取决于样品的散射横截面。光谱和获取参数随后储存到数据库中用于分析。
FT-IR光谱在Perkin-Elmer光谱-一种分光光度计上进行。样品使用扩散反射比技术(DRIFT)分析。将样品用溴化钾细粉碎并使用使用溴化钾作为背景在扩散反射比附件中记录。扫描参数是：范围：4000-400cm-1，16次扫描，拆分：4.0cm-1.z。
阿托莫西汀盐酸盐形式A的光显微图使用Zeiss Axiolab Pol偏振显微镜拍摄。放大是200-1刻度单位，对应于10微米。
已根据某些优选的实施方案对本发明进行描述，本领域熟练技术人员根据说明书容易得出其它实施方案。发明根据以下实施例进一步明确，这些实施例详细描述了本发明的组合物的制备和使用方法。本领域熟练技术人员显而易见，对材料和方法的许多改变可在不背离发明范围的情况下进行。
                    实施例
制备阿托莫西汀盐酸盐形式A
实施例1
阿托莫西汀HCl形式B(0.2g，0.0006854mol)与2ml丙酮混合和在20-25摄氏度下搅拌20小时。将固体过滤并随后用几毫升二烷洗涤和在室温下干燥，得到多形体A。
实施例2
将10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl与混合物180ml乙酸/乙酸乙酯(比率1∶2)在室温下混合。大多数溶剂通过在T＜30摄氏度下真空蒸馏而馏出。将溶液静置并在4天之后收集两批固体并在真空下在室温下干燥。
实施例3
将10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl与33ml水在50摄氏度下混合。将溶液在20-25摄氏度下冷却和使固体沉淀。固体通过过滤而收集和在真空下在室温下干燥。
实施例4
将10克(0.03427mol)阿托莫西汀HCl与33ml水在50摄氏度下混合。少量溶剂通过在50摄氏度下真空蒸馏而馏出。固体沉淀，并在室温下搅拌。固体通过过滤而收集和在真空下在室温下干燥。
实施例5
将5克(0.01713mol)阿托莫西汀HCl与30ml甲醇在50摄氏度下混合。将溶剂通过在50摄氏度下真空蒸馏而馏出，直至溶液变得浑浊。在室温下固体沉淀，并通过过滤而收集和在真空下在室温下干燥，得到多形体A。
实施例6
将10克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml异丙醇/甲基-t-丁基醚(比率1∶2)混合物混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将0.81g含水(37％)氯化氢滴入所得溶液。如果固体结晶，将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体是随后通过过滤而收集，用甲基-t-丁基醚洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例7
将10克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml异丙醇/甲基-t-丁基醚(比率1∶2)混合物混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将气态氯化氢鼓入所得溶液。固体结晶并将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体通过过滤而收集，用甲基-t-丁基醚洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例8
将2克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml乙酸乙酯混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将0.81g含水(37％)氯化氢滴入所得溶液。固体结晶并将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体通过过滤而收集，用乙酸乙酯洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例9
将2克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml乙酸乙酯混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将气态氯化氢鼓入所得溶液。固体结晶并将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体是随后通过过滤而收集，用乙酸乙酯洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例10
将2克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml异丙醇混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将0.81g含水(37％)氯化氢滴入所得溶液。固体结晶并将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体通过过滤而收集，用异丙醇洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例11
将2克(0.00741mol)阿托莫西汀游离碱在室温下与18ml异丙醇混合。温度利用水冰浴冷却而保持在20-25摄氏度下，同时将气态氯化氢鼓入所得溶液。固体结晶并将淤浆在20-25摄氏度下搅拌1小时。固体通过过滤而收集，用异丙醇洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥2小时。
实施例12
将阿托莫西汀游离碱(32.9g，0.1169mol)在室温下与376.3ml乙酸乙酯混合。温度利用水冰浴冷却而保持在15-20摄氏度下，将12.7g含水(37％)氯化氢滴入所得溶液。固体结晶并将淤浆在50摄氏度下搅拌1小时。固体通过过滤而收集，用乙酸乙酯洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥18小时。
制备阿托莫西汀盐酸盐形式B
实施例13
将10克(0.00491)托莫西汀(S)-(+)-杏仁酸盐在室温下与10ml甲苯和1ml MeOH混合和在搅拌下加热至约60摄氏度。利用油浴加热将温度保持在60摄氏度，将气态氯化氢鼓入所得溶液。将溶液在20-25摄氏度下冷却和使固体结晶。将淤浆在0摄氏度下搅拌1小时，并随后将固体通过过滤而收集，用甲苯洗涤，和在真空下在45摄氏度下干燥5小时。
实施例14
将50mg阿托莫西汀HCl与4ml水和2ml乙酸混合。将混合物在50摄氏度下加热2小时直至它变得澄清。将溶液蒸发并收集所得形式B晶体。
制备阿托莫西汀盐酸盐形式C
实施例15
将50mg阿托莫西汀HCl与4ml水和2ml丙酮混合。将混合物在50摄氏度下加热2小时直至它变得澄清。将溶液蒸发并收集所得托莫西汀形式C。
表1显示由以上实施例得到的托莫西汀多形体的DSC数据：
                  表1
  实验   结晶形式   DSCmp
  实施例1   A   169.4
  实施例2   A   169.3
  实施例2   A   168.9
  实施例3   A   169.6
  实施例4   A   169.6
  实施例5   A   169.8
  实施例6   A   168.1
  实施例7   A   167.3
  实施例8   A   168.5
  实施例9   A   167.3
  实施例10   A   168.7
  实施例11   A   168.5
  实施例12   A   164.0+169.8
  实施例13   B   163.2
  实施例14   B   168.3
  实施例15   C   168.2
在熔化之前具有小的其它峰(DSC)的样品可包含少量形式B或少量中间体。
应该理解，本领域熟练技术人员在不背离本发明教导的情况下可预期和要求进行一些改进，改变，和替代。因此，以下权利要求要被宽泛地和按照与本发明范围和主旨一致的方式进行合理理解。

Claims (42)

1.一种用于制备其特征在于在约13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ处具有峰的粉末x-射线衍射图案的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀盐酸盐形式B与丙酮相结合以得到混合物；和b)保持该混合物足够时间以得到该结晶形式阿托莫西汀盐酸盐。
2.权利要求1的方法，其中混合物保持约20小时。
3.一种用于制备其特征在于在约13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ处具有峰的粉末x-射线衍射图案的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀盐酸盐与水在温度约40摄氏度-约60摄氏度下相结合以得到混合物；b)将该混合物冷却至室温以得到沉淀物；和c)回收该结晶阿托莫西汀盐酸盐。
4.权利要求3的方法，其中步骤a)中的阿托莫西汀盐酸盐和水被加热至温度约50度。
5.一种用于制备其特征在于在约13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ处具有峰的粉末x-射线衍射图案的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀盐酸盐与选自水，甲醇，和乙酸和乙酸乙酯的混合物的溶剂，在从室温至约60摄氏度的温度下相结合以得到混合物；b)去除至少一些溶剂直至形成沉淀物；和c)回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
6.权利要求5的方法，其中乙酸∶乙酸乙酯混合物的比率是1∶2。
7.权利要求5或6的方法，其中溶剂通过蒸馏而去除。
8.一种用于制备其特征在于在约13.7，17.3，18.7，21.1，22.6，24.0，27.3，28.4和29.3±0.2度2θ处具有峰的粉末x-射线衍射图案的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将托莫西汀碱在选自C1-4醇，C2-4烷基酯，C1-4烷基醚，其混合物，和C1-6取代的或未取代的芳族烃的溶剂中合并以得到混合物；b)将该混合物与氢氯酸或氯化氢相结合以得到沉淀物；和c)从沉淀物中回收阿托莫西汀盐酸盐形式A。
9.权利要求8的方法，其中溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸n-丁酯，乙酸异丁酯，甲基t-丁基醚，和其混合物，甲苯和二甲苯。
10.权利要求8的方法，其中溶剂选自：异丙醇，甲基-t-丁基醚，乙酸乙酯，和其混合物。
11.一种结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于选自以下的数据：具有在约11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ的处的峰的x-射线粉末衍射图案；和具有在约2761，1596，1493，1234，768，和711cm-1处的峰的红外吸收光谱。
12.权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于具有在约11.5，17.1，19.8，21.3，22.5，23.6，24.6，27.5和28.5±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。
13.权利要求12的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，进一步特征在于具有在约7.8，8.9，12.2，14.3，14.9，18.7，26.0，29.4，29.9和31.2±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。
14.权利要求13的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于基本上如图2所示的x-射线粉末衍射图案。
15.权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于具有在约2761，1596，1493，1234，768，711cm-1处的峰的红外吸收光谱。
16.权利要求15的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，进一步特征在于具有在约3017，2958，2928，2845，2508，2442，1479，1460，1433，1371，1358，1285，1207，1192，1175，1164，1137，1118，1072，1047，1037，1023，1010，963，931，861，755，605，568，和535cm-1处的峰的红外吸收光谱。
17.权利要求16的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于基本上如图5所示的红外吸收光谱。
18.权利要求11-17的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于基本上如图7所示的拉曼吸收光谱。
19.权利要求11-18的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约10％(重量)形式A。
20.权利要求19的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约5％(重量)形式A。
21.权利要求20的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约1％(重量)形式A。
22.一种用于制备权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀-(S)-(+)-杏仁酸盐与甲苯和甲醇相结合以得到反应混合物；b)将反应混合物加热至温度约60摄氏度；c)将该反应混合物与气态氯化氢相结合；d)将步骤c)的反应混合物冷却至温度约20摄氏度-约25摄氏度达足够时间以形成淤浆；和e)从淤浆中回收权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐。
23.权利要求22的方法，其中步骤e)中的结晶形式的回收包括进一步将步骤d)的淤浆冷却至约0摄氏度。
24.一种用于制备权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和乙酸的溶液相结合；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除乙酸和水以形成权利要求11的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐。
25.权利要求24的方法，其中将混合物在步骤b)中加热至温度约50摄氏度。
26.权利要求24的方法，或25的方法，其中步骤b)中的混合物保持至少2小时。
27.权利要求24-26的方法，其中步骤a)的溶液中的水和乙酸的比率是2∶1。
28.权利要求24-27的方法，其中乙酸和水通过蒸发而去除。
29.一种结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于具有在约10.1，16.4，18.2和25.1±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。
30.权利要求29的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，进一步特征在于具有在约11.1，19.0，20.9，21.4，22.1，23.0，23.6，25.7，26.8，27.3，29.0，30.2，31.1，，31.9，和33.4±0.2度2θ处的峰的x-射线粉末衍射图案。
31.权利要求30的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于基本上如图3所示的x-射线粉末衍射图案。
32.权利要求29-31的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，其特征在于基本上如图8所示的拉曼吸收光谱。
33.权利要求29-32的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约10％(重量)形式A。
34.权利要求33的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约5％(重量)形式A。
35.权利要求34的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐，具有低于约1％(重量)形式A。
36.一种用于制备权利要求29的结晶形式阿托莫西汀盐酸盐的方法，包括步骤：a)将阿托莫西汀盐酸盐在水和丙酮的溶液中相结合；b)将该混合物加热至温度约40摄氏度-约60摄氏度达足够时间以溶解阿托莫西汀盐酸盐；和c)去除丙酮和水以形成结晶形式阿托莫西汀盐酸盐。
37.权利要求36的方法，其中混合物在步骤b)中加热至温度约50摄氏度。
38.权利要求36或37的方法，其中混合物在步骤b)中保持至少2小时。
39.权利要求36-38的方法，其中步骤a)的溶液中的水和丙酮的比率是2∶1。
40.权利要求36-39的方法，其中丙酮和水通过蒸发而去除。
41.一种通过将至少一种药物可接受赋形剂与任何一项权利要求11-21，和29-35的至少一种结晶形式阿托莫西汀盐酸盐相结合而制成的药物组合物。
42.一种治疗注意力欠缺/机能亢进病症的方法，包括向需要的病人供给权利要求41的药物组合物。
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