CN1880294A - 右酮洛芬氨丁三醇的多晶型、其制备方法和包含它的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型、其制备方法和包含它的组合物。本发明的多晶型特别适宜于固体口服药物剂型的制备,特别是通过直接压片法获得的片剂。
Description
技术领域
本发明涉及右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型。
右酮洛芬氨丁三醇公开于EP 668851和US 5,554,789中,它是一种止痛和抗炎药,与右酮洛芬或其其它盐相比具有有益的药动学和溶解度性质。
背景技术
根据公开在EP 668851中的制备方法不可能得出任何关于该化合物可能存在多晶型的结论。
已知许多有药用价值的化合物呈现出多晶型现象,并且依据不同的理化性质,一些多晶型或晶形可能是优选的,这些理化性质可影响化合物和它的制剂在药物剂型中的可使用性,它的药动学特性和/或它的稳定性和有效期。
许多不同的多晶型已被公开,例如众所周知并广泛使用的药物,如加巴喷丁、舍曲林、雷尼替丁、西咪替丁、二膦酸盐类、福莫特罗酒石酸盐、卡维地洛、帕罗西汀、利托那韦、阿伐他汀,此处仅仅引用一些最有名的例子。
在原料活性成分和药物制剂、特别是口服制剂的制备中,多晶型可能起到重要的作用,影响各种因素如流动性、粒度、吸湿性、化学和物理稳定性、晶形和溶解速率。每一个上述的性质都可能涉及重要的技术后果,这些后果不得不被药理学家、生产和制剂专家、质量控制人员和注册专家所考虑。
不同的多晶型可通过已知的分析方法进行鉴别,如热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、粉末X射线晶体学、固态13C NMR光谱和红外以及近红外光谱。
发明概述
本发明提供了右酮洛芬氨丁三醇的新的多晶型(在下文中定义为晶形A)、包含所述多晶型作为活性成分的药物制剂以及它的制备方法。
右酮洛芬氨丁三醇晶形A的特征在于X射线粉末衍射图在5.144±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.468±0.02、26.86±0.02度的2θ角处含有峰,并可与一种不同的多晶型(在下文中称为右酮洛芬氨丁三醇晶形B)区别开来,所述晶形B是在不同的结晶条件下获得的并被发现是不稳定的,其随着时间的过去以不可预见的方式部分地转化成更稳定的多晶型A。
多晶型A可通过以在控制的冷却速率下结晶为特征的方法获得。
本发明的多晶型特别适用于固体口服药物剂型的制备,特别是通过与适宜的赋形剂混合的直接压片法制备的片剂。
相反,当使用晶形B或多晶型的混合物时,通过直接压片法制备片剂变成在实际上不可能或非常困难。
附图说明
图1显示右酮洛芬氨丁三醇晶形A的PXRD
图2显示右酮洛芬氨丁三醇晶形B的PXRD
图3显示右酮洛芬氨丁三醇晶形A和B的IR光谱
发明详述
右酮洛芬氨丁三醇晶形A可通过以受控的冷却速率冷却右酮洛芬氨丁三醇在乙醇:二甲苯混合物中的溶液诱导结晶而获得。术语“受控的冷却速率”表示冷却的速率低于约3.5℃/小时-7℃/小时,优选从约4℃/小时-6℃/小时,至18-22℃,随后进一步冷却至0-5℃保持至少6-15小时。
更具体地,本发明的右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制备方法包括:
a)将右酮洛芬酸溶于乙醇;
b)将氨丁三醇加入到a)中获得的溶液中;
c)加热混合物至产生澄清溶液(T=50-55℃);
d)将二甲苯加入到c)中获得的溶液中,并加热直至获得完全的溶解;
e)冷却至40-46℃,然后在4-6小时内进一步冷却至18-22℃;
f)通过进一步冷却至0-5℃并进一步维持该温度6-15小时完成多晶型A的结晶;
g)回收结晶的多晶型A并真空干燥。
当采用较快的冷却速率时,如大于8-10℃每小时,则获得右酮洛芬氨丁三醇的另一个多晶型,在下文中命名为晶形B。
通过X射线粉末衍射图定性,所说的晶形含有在4.44、8.95、10.67、14.76、17.11、27.19度2θ角的峰,其稳定性低于本发明的晶形A并且当通过直接压片法制成片剂时其不能提供溶解性方面的满意结果,参见第8页的表。本发明的方法可以获得基本上纯净晶形的右酮洛芬氨丁三醇。
本文所用的术语“基本上纯净”指的是其中一种化合物的重量百分比含量高于95%,优选高于97%,更优选高于99%并更进一步优选高于99.9%,即几乎完全是多晶型A而不含多晶型B。
在步骤a)中,右酮洛芬酸被溶解在乙醇中,其中任选地含有1至10%的酮类如2-丁酮。该溶液的浓度不是关键,但通常在0.4至0.8kg/l之间,优选从0.5至0.7kg/l。溶解需要在搅拌的条件下在45-55℃下加热约30分钟。
然后加入相对右酮洛芬而言稍微过量(1-5%)的基本上等摩尔量的氨丁三醇。加入过程优选在将右酮洛芬混合物冷却至约30-40℃后进行。为了获得澄清的溶液通常需要进一步加热至50-55℃。
然后将二甲苯加入到溶液中,体积比率从约1∶1到1∶1.5,优选从1.1至1∶1.4。
在第一步冷却步骤中,将温度冷却至仍远高于室温,一般在40-46℃的范围之内,然后将溶液以3.5℃/小时-7℃/小时、优选约4℃/小时-6℃/小时的速度慢慢冷却至18-22℃。如有需要,最初的从50-55℃至40-46℃的冷却步骤也可同样地以相同或甚至更快的速率进行。
如上所定义的慢速冷却继续进行,直至达到0-5℃的温度。维持该温度至少6小时,优选至少10小时,更优选至少15小时。
沉淀物的回收可通过任何常规的方法如离心或通过用纸、玻璃纤维或其它膜材料或澄清剂如硅藻土过滤来完成。
产品可用二甲苯或盐在其中基本不溶的其它溶剂进行洗涤,并且产品可最后在40-50℃下真空干燥几个小时,直至残留溶剂达到要求的含量。
转变的条件和时间以及其它的方法参数当然可由熟练的技术人员通过常规的实验而优化。
本发明的多晶型可用已知和常规的方法和载体方便地配制成药物组合物。
具体的赋形剂和它们的量的选择可根据经验以及本领域的普通常识和参考书如“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Mack出版公司,纽约,美国,第20版而容易地确定。
尽管本发明的多晶型可被用于通过任何途径、口服、肠胃外、局部、经皮或粘膜内途径施用的组合物,但它的用途对于口服的固体制剂特别有利,特别是通过直接压片法获得的片剂,以避免可能影响多晶型稳定性的湿法制粒步骤。
此外,已知没有制粒的直接压片产生更均一的片剂并通常拥有更快的溶解,这可通过缩短起作用的时间而对止痛药产生治疗上的优点。
已特别地发现本发明的多晶型与现有技术中的多晶型相比提供了令人惊奇的和显著的优点,由后者生产的片剂具有令人不满意的溶解速率,对生物利用度有重要的负面后果。
相反,使用本发明的多晶型,有可能通过直接压片法获得片剂,该片剂显示更高的溶解速率,10分钟后的溶出大于70%,而具有相同组成的多晶型B的片剂,其溶出仅为约50%。而且,在15分钟后,用多晶型A制备的片剂中已经获得几乎完全的溶出,与之相比用多晶型B制备的片剂只观察到低于70%的溶出。
而且,用右酮洛芬氨丁三醇多晶型B直接压片制得的片剂,从它们的机械性质观点来看,结果是粗糙的、在质量大小上是不规则的、很脆并且不能令人满意。
特别适宜于直接压片法的赋形剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖和胶体二氧化硅。
本发明右酮洛芬氨丁三醇多晶型A在制剂中的含量可在较宽的限度之内,并且通常与已经被卫生当局根据其安全性和有效性而批准的含量相同。例如,口服施用的一般单位剂量为10-50mg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型A。
下列的实施例将更详细地公开本发明。
实施例1-右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制备
将320kg的右酮洛芬酸溶解于含有5%的2-丁酮的550l乙醇中。通过将混悬液加热至50-55℃并在此温度搅拌约30分钟得到完全的溶解。
然后将152kg的氨丁三醇加入到冷却至35-40℃的溶液中,再用50l的乙醇洗涤氨丁三醇的容器,并加入到混合物中。
然后再次将反应混合物加热至50-55℃直至完全溶解。
将800l的二甲苯加入到澄清的溶液中并再次将温度升至50-55℃直至得到澄清的溶液。然后将沉淀混合物冷却至44-46℃,然后在4-6小时内冷却至18-22℃。以相同的速率继续冷却至18-22℃并最后至0-5℃。该温度被继续保持至少15小时,过滤沉淀,用200l的二甲苯洗涤并在50℃下真空干燥25小时。获得401kg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型A(收率85%)。
实施例2-右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的定性
a)X射线粉末衍射分析用实施例1的产品在下列的仪器和实验条件下进行:
Debye-Scherrer INEL CPS-120衍射仪。
120℃曲位敏感监测器。4096测量通道。
(1.5406)。
工作功率:40kV-30mA。
入射光反射镜和Ge(111)基本单色仪。
光束高度:5mm;光束宽度:0.3mm。
取数时间:3600秒。
用Na2Ca2AlF13作为外标并通过三次样条函数的方法较准。
线性化至0.029°2θ的步长。
图谱列于附图1中,但最重要的特征峰(以度为单位的2θ值,以为单位的d间距和相对强度)报告如下:
b)IR光谱(列于附图3中)通过反射法和KBr压片法进行了记录。
对于晶形A,在1020cm-1的强带是最具特征的。晶形A和B之间的其它差别在1600-1500、1100-1000和750-650cm-1的区域被观察到。
c)在80和120℃之间以1℃/分钟的加热速度记录差示扫描量热测定(DSC)。右酮洛芬氨丁三醇多晶型A显示熔化峰在105.5-105.7℃,在104.6-104.7℃开始并且J/g值为125-135。
比较实施例3-右酮洛芬氨丁三醇晶形B的制备
将7.5kg的右酮洛芬酸溶解于含有5%的2-丁酮的13l乙醇中。通过将混悬液加热至50-55℃并在此温度搅拌约30分钟得到完全的溶解。
然后将3.6kg的氨丁三醇加入到冷却至35-40℃的溶液中,再用1l的乙醇洗涤氨丁三醇的容器,并加入到混合物中。
然后再次将反应混合物加热至50-55℃直至完全溶解。将19.2l的二甲苯加入到澄清的溶液中并再次将温度升至50-55℃直至得到澄清的溶液。然后将沉淀混合物冷却至40-45℃,然后快速冷却至0-5℃。该温度被继续保持不超过3小时,过滤沉淀,用3.5l的二甲苯洗涤并在45℃下真空干燥不超过25小时。获得9.3kg的右酮洛芬氨丁三醇多晶型B(收率84%)。
比较实施例4-右酮洛芬氨丁三醇多晶型B的定性
a)X射线粉末衍射分析用实施例3的产品在与实施例2相同的条件下进行。图谱列于附图2中,但最重要的特征峰(以度为单位的2θ值,以为单位的d间距和相对强度)报告如下:
b)IR光谱(列于附图3中)通过反射法和KBr压片法进行了记录。
在晶形B的光谱中没有观察到1020cm-1的特征带。其它的晶形B和A之间的差别在1600-1500、1100-1000和750-650cm-1的区域被观察到。
c)在80和120℃之间以1℃/分钟的加热速度记录差示扫描量热测定(DSC)。右酮洛芬氨丁三醇晶形B显示熔化峰在103.1-103.3℃,在102.1-102.5℃开始并且J/g值为110-120。
实施例5-通过直接压片法制备右酮洛芬氨丁三醇晶形A片剂
将右酮洛芬氨丁三醇(71g)、乳糖(377g)、玉米淀粉(13g)和微晶纤维素(19g)在常规的混合器中混合30分钟。然后将硬脂酸镁(20g)加入到混合物中进一步混合5分钟。
获得的混合物用带有9.75mm冲的旋转压片机进行直接压片。
获得具有下列单一组成的片剂:
右酮洛芬氨丁三醇 36.9mg
玉米淀粉 6.7mg
微晶纤维素 10.0mg
乳糖 196.0mg
硬脂酸镁 10.4mg
实施例6-右酮洛芬氨丁三醇晶形A和晶形B通过直接压片法获得的片剂的溶出速率比较
将实施例5中制备的片剂的溶出速率与具有相同组成但从已知的右酮洛芬氨丁三醇晶形B起始而制备的片剂进行比较。
在下表中报告的结果清楚地表明了用本发明的多晶型获得的片剂具有显著的、有统计学意义的优点。
表
时间(分钟) | 多晶型B溶解百分数 | 多晶型A溶解百分数A | t学生检验* |
051015202530 | 0.030.152.469.380.386.890.2 | 0.043.274.296.097.597.697.5 | 11.914.416.712.07.95.5 |
*t表(n=6,α=0.05和10degres)=2.23
Claims (8)
1.右酮洛芬氨丁三醇晶形A,其特征在于X射线粉末衍射图在5.14±0.02、8.02±0.02、9.83±0.02、10.06±0.02、10.37±0.02、16.06±0.02、16.29±0.02、17.50±0.02、19.58±0.02、21.47±0.02、26.86±0.02度的2θ角处含有峰。
2.权利要求1的右酮洛芬氨丁三醇晶形A的制备方法,包括:
a)将右酮洛芬酸溶于乙醇;
b)将氨丁三醇加入到a)中获得的溶液中;
c)加热混合物至产生澄清溶液;
d)将二甲苯加入到c)中获得的溶液中,并加热直至获得完全的溶解;
e)冷却至40-46℃,然后在4-6小时内进一步冷却至18-22℃;
f)通过进一步冷却至0-5℃并进一步维持该温度6-15小时完成多晶型A的结晶;
g)回收结晶的多晶型A并真空干燥。
3.包含根据权利要求1的化合物右酮洛芬氨丁三醇晶形A作为活性成分以及适宜的载体和/或赋形剂的药物组合物。
4.根据权利要求3的药物组合物,其中右酮洛芬氨丁三醇晶形A是不含多晶型B的基本上纯净的物质,在其中多晶型A的重量百分比含量高于95%。
5.根据权利要求4的药物组合物,其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于97%。
6.根据权利要求5的药物组合物,其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于99%。
7.根据权利要求6的药物组合物,其中右酮洛芬氨丁三醇多晶型A的重量百分比含量高于99.9%。
8.根据权利要求4的药物组合物,其为通过直接压片法获得的片剂形式。
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