MXPA06006731A - Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. - Google Patents

Abstract

Se describe una forma polimorfica novedosa de dexcetoprofeno trometamol; el polimorfo de la invencion es particularmente adecuado para la preparacion de formas farmaceuticas orales solidas, particularmente tabletas obtenidas a traves de compresion directa.

Description

FORMA POLIMORFICA DE DEXCETOPROFENO TROMETAMOL, SU PREPARACION Y COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN La presente invención se refiere a un nuevo polimorfo de dexcetoprofeno trometamol. El dexcetoprofeno trometamol, descrito en EP 668851 y US 5,554,789, es un fármaco analgésico y anti-inflamatorio caracterizado por propiedades farmacocinéticas y de solubilidad apropiadas con respecto a dexcetoprofeno u otras sales del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El procedimiento para la preparación descrito en EP 668851 no permite sacar alguna conclusión en cuanto a la existencia de posibles polimorfismos de este compuesto. Se sabe que muchos compuestos de interés farmacéutico exhiben polimorfismos y que parte de las formas polimórficas o cristalinas se pueden preferir en vista de diferentes propiedades químico-físicas que pueden afectar la manejabilidad del compuesto y su formulación en formas de dosificación farmacéuticas, su perfil farmacocinético y/o su estabilidad y vida en almacenamiento. Se han descrito un número de formas polimórficas diferentes, por ejemplo, para fármacos bien conocidos y ampliamente usados, por ejemplo gabapentina, sertralina, ranitidina, cimetidina, biofosfonatos, tartrato de formoterol, carvedilol, paroxetina, ritonavir, atorvastatina, justo por citar algunos de los casos más conocidos. El polimorfismo puede realizar una función importante particularmente en la preparación de un ingrediente activo a granel así como en la preparación de formulaciones farmacéuticas, particularmente para formulaciones orales, donde los factores tales como capacidad de flujo, tamaño de partícula, propiedades higroscópicas, estabilidad química y física, formas del cristal, velocidad de disolución. Cada una de las propiedades anteriores puede involucrar consecuencias técnicas importantes que se deben considerar por los especialistas en farmacología, especialistas de producción y formulación, controles de calidad y expertos en regulación. Las formas polimórficas diferentes se pueden distinguir por medio de métodos analíticos conocidos tales como análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría de exploración diferencial (DSC), cristalografía de polvo de rayos X, espectrometría 3C RMN en estado sólido e infrarrojo y espectrometría casi infrarrojo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee una forma polimórfica novedosa, en adelante referida como forma A de dexcetoprofeno trometamol, formulaciones farmacéuticas que comprenden dicha forma polimórfica como el ingrediente activo así como un procedimiento para su preparación. La forma A de dexcetoprofeno trometamol se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en 5.14 ± 0.02, 8.02 ±0.02, 9.83 ±0.02, 10.06 ±0.02, 10.37 ±0.02, 16.06 ±0.02, 16.29 ±0.02, 17.50 ±0.02, 19.58±0.02, 21.468 ±0.02, 26.86 ±0.02 grados en 2-theta y se puede distinguir de un polimorfo diferente, en adelante referido como forma B de dexcetoprofeno trometamol, que se obtiene bajo diferentes condiciones de cristalización y que se encuentra es inestable, parcialmente convirtiéndose con el tiempo en el polimorfo A más estable de una manera impredecible. El polimorfo A se puede obtener mediante un procedimiento caracterizado por la cristalización bajo una velocidad controlada de enfriamiento. El polimorfo de la invención es particularmente adecuado para la preparación de formas farmacéuticas orales sólidas, particularmente tabletas obtenidas mediante métodos de compresión directa, en mezcla con excipientes adecuados.

Por el contrario, la preparación de tabletas a través de compresión directa llega a ser prácticamente imposible o muy difícil cuando o bien se usa la forma B o una mezcla de polimorfos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el patrón PXRD para la forma A de dexcetoprofeno trometamol. La figura 2 muestra el patrón PXRD para la forma B de dexcetoprofeno trometamol. Las figuras 3A y 3B muestran espectros de IR de las formas A y B de dexcetoprofeno trometamol.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La forma A de dexcetoprofeno trometamol se puede obtener a través de cristalización inducida mediante velocidad controlada de enfriamiento de soluciones de dexcetoprofeno trometamol en mezclas etanol: xileno. El término "velocidad controlada de enfriamiento" se refiere a una velocidad de enfriamiento menor de aproximadamente 3.5°C/h, - 7°C/h, preferiblemente de aproximadamente 4°C/h a 6°C/h, a 18-22°C, seguido por enfriamiento adicional a 0-5°C durante un periodo de por lo menos 6 a 15 horas.

Más particularmente, el procedimiento para la preparación de la forma A de dexcetoprofeno trometamol de la invención comprende: a) disolver el ácido de dexcetoprofeno en etanol; b) añadir trometamina a la solución obtenida en a); c) calentar la mezcla para proporcionar una solución clara (T = 50 - 55°C); d) agregar xileno a la solución obtenida en c), y calentar hasta que se obtenga una solución completa; e) enfriar a 40-46°C y después enfriar adicionalmente a 18-22°C durante 4 a 6 horas; f) completar la cristalización del polimorfo A mediante enfriamiento adicional a la temperatura de 0-5°C que se mantiene por 6-15 horas adicionales; g) recuperar el polimorfo A cristalizado y secar bajo vacío. Cuando una velocidad más rápida de enfriamiento se aplica, por ejemplo más de 8-10°C por hora, otra forma polimórfica de dexcetoprofeno trometamol se obtiene, es decir en adelante mencionada como forma B. Dicha forma, caracterizada por el patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos en 4.44, 8.95, 10.67, 14.76, 17.11 , 27.19 grados en 2-theta, es menos estable que la forma A de acuerdo a la invención y no provee resultados satisfactorios en términos de solubilidad cuando se formula en tabletas obtenidas mediante comprensión directa como se observa en el cuadro de la página 11. El procedimiento en cuestión de la presente invención permite obtener dexcetoprofeno trometamol en forma sustancialmente pura. El término "sustancialmente pura" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto en donde el contenido en porcentaje en peso es mayor del 95%, preferiblemente más del 97%, más preferiblemente más del 99% y aún más preferiblemente más del 99.9%, es decir, prácticamente un polimorfo A completamente libre del polimorfo B. En la etapa a), el ácido de dexcetoprofeno se disuelve en etanol, opcionalmente conteniendo de 1 a 0% de cetonas tales como 2-butanona. La concentración de esta solución no es crítica pero normalmente está comprendida entre 0.4 a 0.8 kg/l, preferiblemente de 0.5 a 0.7 kg/l. La disolución requiere calentamiento por aproximadamente 30 minutos a 45-55°C con agitación. Entonces se añade la trometamina en cantidad sustancialmente equimolar con un exceso ligero (1-5%) con respecto a dexcetoprofeno. La adición preferiblemente se realiza después del enfriamiento de la mezcla de dexcetoprofeno a aproximadamente una temperatura de 30-40°C.

Normalmente se requiere un calentamiento adicional de 50-55°C con el fin de obtener una solución clara. Entonces se añade xileno a esta solución, con relaciones volumétricas que varían de aproximadamente 1 :1 a 1 :1.5, preferiblemente de 1.1 a 1 :1.4.

Después de una primera etapa de enfriamiento a una temperatura siendo aún adecuada arriba de la temperatura ambiente, normalmente en la escala de 40 a 46°C, la solución lentamente se enfría a 18-22°C a una velocidad de 3.5°C/h-7°C/h, preferiblemente de aproximadamente 4°C/h a 6°C/h. La etapa de enfriamiento inicial de 50-55°C a 40-46°C puede asimismo realizarse a la misma velocidad o aún más rápido, si así se desea. La velocidad lenta de enfriamiento definida anteriormente continua hasta que se alcanza una temperatura de 0-5°C. Esta temperatura se mantiene por al menos 6 horas, preferiblemente por al menos 10 horas, preferiblemente por al menos 15 horas. La recuperación del precipitado entonces se puede realizar a través de cualquier método convencional tal como centrifugación o filtración a través de papel, fibra de vidrio u otros materiales de membrana, o un agente de clarificación tal como la celita. El producto se puede lavar con xileno u otro solvente en donde la sal es sustancialmente insoluble y el producto se puede secar finalmente bajo vacío durante varias horas a 40-50°C, hasta que se alcance el contenido deseado de solvente residual. Las condiciones y tiempo para la transformación y otros parámetros de procedimiento por supuesto se pueden optimizar por aquellos profesionales con experiencia a través de experimentación de rutina.

El polimorfo de acuerdo a la invención se puede formular convenientemente en composiciones farmacéuticas por medio de métodos y portadores conocidos y convencionales. La selección de excipientes específicos y sus cantidades se pueden determinar fácilmente de acuerdo a la experiencia y consideración del conocimiento general común y trabajos de referencia en el campo, por ejemplo, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Co., NY, USA, 20a Ed. Aunque se puede usar el polimorfo de la invención para composiciones para administrarse por cualquier vía, oral, parenteral, tópica, transdérmica o intramuscosal, su uso es particularmente conveniente para la formulación de formas sólidas orales, particularmente tabletas obtenidas a través de métodos de comprensión directa, evitando por lo tanto una etapa de granulación en húmedo la cual puede afectar la estabilidad de la forma polimórfica. Además se sabe que la compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos y normalmente tiene una disolución más rápida, lo cual puede conferir una ventaja terapéutica a un fármaco analgésico, ya que reduce el tiempo de comienzo de la acción. Particularmente se ha encontrado que el polimorfo de la invención provee ventajas sorprendentes y notables en comparación al polimorfo de la técnica anterior, este último proporcionando tabletas que tienen una velocidad de disolución insatisfactoria con consecuencias negativas importantes en la biodisponibilidad. Por el contrario, al usar el polimorfo de la invención, es posible obtener mediante compresión directa tabletas que muestran una velocidad de disolución mucho más alta, con una disolución de más del 70% después de 10 minutos mientras que las tabletas con el polimorfo B que tienen la misma composición, tienen un porcentaje disuelto únicamente de aproximadamente el 50%. Además, después de 15 minutos, una disolución casi completa es obtenida ya en las tabletas con el polimorfo A, en comparación a menos del 70% de la disolución observada para las tabletas del polimorfo B. También, las tabletas de compresión directa preparadas usando el polimorfo B de dexcetoprofeno trometamol llegan a ser ásperas, irregulares en cuanto a la masa, altamente friables e insatisfactorias desde el punto de vista de sus propiedades mecánicas. Excipientes que son particularmente adecuados para métodos de compresión directa comprenden almidón de maíz, celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión y sílice coloidal. El contenido del polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol en las formaciones de acuerdo a la invención se puede comprimir dentro de amplios límites y normalmente serán los mismos a los ya aprobados por las Autoridades de Salud, en vista de su seguridad y efectividad. Por ejemplo, una dosificación unitaria típica para la administración oral es de 10-50 mg de polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol.

Los siguientes ejemplos describirán la invención con un mayor detalle.

EJEMPLO 1 Preparación de forma A de dexcetoprofeno trometamol Se disuelven 320 kg de ácido de dexcetoprofeno en 550 I de etanol que contiene 5% de 2-butanona. La disolución completa se obtiene a través del calentamiento de la suspensión a 50-55°C y una agitación a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se añaden 152 kg de trometamina a la solución enfriada a 35-40°C, lavando el contenedor de trometamina con 50 I adicionales de etanol que se añaden a la mezcla. La mezcla de reacción entonces se calienta nuevamente a 50-55°C hasta completar la disolución. Se añaden 800 I de xileno a la solución clara y la temperatura se eleva nuevamente a 50-55°C hasta que se obtiene una solución clara. La mezcla de precipitación entonces se enfría a 44-46°C y después se enfría en un tiempo de 4 a 6 horas a 18 - 22°C. El enfriamiento se continúa a la misma velocidad a 18-22°C y finalmente a 0-5°C. Esta temperatura se mantiene por al menos 15 horas, se filtra el precipitado, se lava con 200 I de xileno y se seca a 50°C bajo vacío durante 25 horas. Se obtienen 401 kg de polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol (rendimiento del 85%).

EJEMPLO 2 Caracterización de la forma A de dexcetoprofeno trometamol a) El análisis de difracción de polvo de rayos X se realiza en el producto del ejemplo 1 usando el siguiente instrumento así como las siguientes condiciones experimentales: Difractómetro Deby-Scherrer INEL CPS-120. Detector sensible a la posición con curva a 120°C. Canales de medición 4096. (?=1.5406 Á). Potencia de trabajo: 40 KV-30 mA. Espejo de reflejo del haz incidente y monocromatizador primario Ge (1 1 ). Altura del haz: 5 mm; anchura del haz: 0.3 mm. Tiempo de adquisición: 3600 segundos. Calibración por medio de Na2Ca2AIFi3 como el estándar externo y función de interpolación "spline" cúbica. Linearización a un tamaño escalonado de 0.029° 2T. El espectro se refiere en la figura 1 adjuntada mientras que los picos característicos más importantes (valores 2T en °, espacíamientos d en Á e intensidades relativas) se describen a continuación: 2T (°) d (') l/lo 5.14 17.2 43 8.02 11.0 16 9.83 9.0 6 10.06 8.8 16 10.37 8.5 22 16.06 5.52 8 16.29 5.44 16 17.50 5.06 100 19.58 4.53 9 21.47 4.14 7 26.86 3.32 18 b) Los espectros IR (incluidos en las figuras 3A y 3B) se han registrado por reflexión y en la tableta KBr. La banda intensa en 1020 cm" es la más característica para la forma A. Otras diferencias entre las formas A y B se observan en los subintervalos 1600-1500, 1100-1000 y 750-650 cm"1. c) La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se ha registrado entre el 80 y 120°C con una velocidad de calentamiento de 1 °C /min. El polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol muestra una fusión pico a 105.5-105.7°C, iniciando en 104.6- 04.7°C y valores J/g de 125-135.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 Preparación de la forma B de dexcetoprofeno trometamol Se disuelven 7.5 kg de ácido de dexcetoprofeno en 13 I de etanol que contienen 5% de 2-butanona. La disolución completa se obtiene mediante el calentamiento de la suspensión a 50-55°C con agitación a una temperatura de aproximadamente 30 minutos. Entonces se añaden 3.6 kg de trometamina a la solución enfriada a 35-40°C, y se lava el contenedor con trometamol con 1 I de etanol el cual se añade a la mezcla. La mezcla de reacción entonces se calienta nuevamente a 50-55°C hasta completar la disolución. Se añaden 19.2 I de xileno a la solución clara y la temperatura se eleva nuevamente a 50-55°C hasta que se obtiene una solución translúcida. La mezcla de precipitación entonces se enfría a 40-45°C y después se enfría rápidamente a 0-5°C. Se mantiene esta temperatura por no más de 3 horas, se filtra el precipitado, se lava con 3.5 I de xileno y se seca a 45°C bajo vacío por no más de 25 horas. Se obtienen 9.3 kg de polimorfo B de dexcetoprofeno trometamol (rendimiento del 84%).

EJEMPLO COMPARATIVO 4 Caracterización de la forma B de dexcetoprofeno trometamol a) El análisis de difracción de polvo de rayos X se lleva a cabo en el producto del ejemplo 3 usando las mismas condiciones del ejemplo 2. El espectro es mostrado en la figura 2 adjunta mientras que los picos característicos más importantes (valores 2T en °, espaciamientos d en A e intensidades relativas) se muestran a continuación: 2T (°) d (') l/lo 4.44 19.9 73 8.95 9.9 6 10.67 8.3 19 14.76 6.00 27 17.11 5.18 74 27.19 3.28 58 b) los espectros IR (incluidos en la figura 3) se han registrado ambos mediante reflexión y en la tableta KBr.

Una banda característica en 1020 cnrf1 no se observa en los espectros de la forma B. Otras diferencias entre las formas B y A se observan en los subintervalos 1600-1500, 100-1000 y 750-650 cm"1. c) La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se ha registrado entre 80 y 120°C con una velocidad de calentamiento de 1 °C/min. El polimorfo B de dexcetoprofeno trometamol muestra un pico de fusión en 103.1-103.3°C, iniciando en 102.1-102.5°C y valores J/g de 110-120.

EJEMPLO 5 Preparación de tabletas de la forma A de dexcetoprofeno trometamol a través de compresión directa Se mezclan dexcetoprofeno trometamol (71 g), lactosa (377 g.), almidón de maíz (13 g) y celulosa microcristalina (19 g) durante 20 minutos en una mezcladora de mezclado convencional. Entonces se añade el estearato de magnesio (20 g) a la mezcla que además se mezcla durante 5 minutos. La mezcla obtenida se somete a compresión directa por medio de una máquina formadora de tabletas giratoria con punzones de 9.75 mm. Las tabletas que tienen las siguientes composiciones unitarias se obtienen: Dexcetoprofeno trometamol 36.9 mg Almidón de maíz 6.7 mg Celulosa microcristalina 10.0 mg Lactosa 196.0 mg Estearato de magnesio 10.4 mg EJEMPLO 6 Comparación de velocidades de disolución de las tabletas obtenidas a través de compresión directa de la forma A y forma B de dexcetoprofeno trometamol Las velocidades de disolución de las tabletas preparadas en el ejemplo 5 se comparan con las tabletas que tienen la misma composición pero que se preparan iniciando con la forma B de dexcetoprofeno trometamol conocida. Los resultados, referidos en el siguiente cuadro, muestran claramente una ventaja distinta y estadísticamente significativa para las tabletas obtenidas usando el polimorfo de la invención.

CUADRO Tiempo (min) % disuelto del % disuelto del t de estudiante* polimorfo B polimorfo A 0 0.0 0.0 5 30.1 43.2 11.9 10 52.4 74.2 14.4 15 69.3 96.0 16.7 20 80.3 97.5 12.0 25 86.3 97.6 7.9 30 90.2 97.5 5.5 * cuadros t (n=6, alfa=0.05 y 10 grados)

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REINVIDICACIONES

1.- Forma A de dexcetoprofeno trometamol caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en 5.14±0.02, 8.02±0.02, 9.83+0.02, 10.06±0.02, 10.37±0.02, 16.06±0.02, 16.69±0.02, 17.50±0.02, 19.58±0.02, 21.47+0.02, 26.86±0.02 grados en 2-theta.

2. - Un procedimiento para la preparación de la forma A de dexcetoprofeno trometamol que comprende: a) disolver el ácido de dexcetoprofeno en etanol; b) añadir trometamina a la solución obtenida en a); c) calentar la mezcla para proporcionar una solución clara; d) agregar xileno a la solución obtenida en c) y calentar hasta que se obtenga una solución completa; e) enfriar a 40-46°C y después enfriar adicionalmente a 18-22°C durante 4 a 6 horas; f) completar la cristalización del polimorfo A mediante enfriamiento adicional a una temperatura de 0-5°C que se mantiene por 6-15 horas adicionales; g) recuperar el polimorfo A cristalizado y secar bajo vacío.

3. - Composiciones farmacéuticas que comprenden como el ingrediente activo el compuesto que se define en la reivindicación 1 , el polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol, y portadores y/o excipientes adecuados.

4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol es substancialmente puro del polimorfo B, ya que el porcentaje en peso del contenido del polimorfo A es mucho mayor del 95%.

5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el contenido en porcentaje en peso del polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol es mayor del 97%.

6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el contenido en porcentaje en peso del polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol es mayor del 99%.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el contenido en porcentaje en peso del polimorfo A de dexcetoprofeno trometamol es mayor del 99.9%.

8. - Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque se encuentran en la forma de tabletas obtenidas mediante compresión directa.