JP6028016B2 - リナグリプチンベンゾエートの多形体 - Google Patents
リナグリプチンベンゾエートの多形体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6028016B2 JP6028016B2 JP2014509721A JP2014509721A JP6028016B2 JP 6028016 B2 JP6028016 B2 JP 6028016B2 JP 2014509721 A JP2014509721 A JP 2014509721A JP 2014509721 A JP2014509721 A JP 2014509721A JP 6028016 B2 JP6028016 B2 JP 6028016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- linagliptin benzoate
- linagliptin
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- benzoate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 title claims description 140
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims description 71
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- -1 polyethylene vinyl acetate Polymers 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 4
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 4
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、リナグリプチンベンゾエートの新規な多形体、およびこの調製方法に関する。更に、本発明は薬剤調製用の新規な多形体の使用に関する。加えて、本発明は、有効量のリナグリプチンベンゾエートの新規な多形体を含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、有効量のリナグリプチンベンゾエートおよびメトホルミンの新規な多形体を含む医薬品の組み合わせに関する。
リナグリプチンは、８−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−７−（２−ブチニ−１−イル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチル−２−キナゾリニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとも呼ばれ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として作用し、２型糖尿病治療のため１日１回の経口投与に用いられることを意図している。２０１０年度第３四半期に米国、ＥＵおよび日本において糖尿病治療用リナグリプチンの認可申請を行い、２０１１年度第３四半期にリナグリプチンはＦＤＡの承認を得た。
リナグリプチンの化学構造は、次式Ｉで表される。
ＥＰ１５３２１４９Ｂ１は、化合物リナグリプチン自体、およびその無機酸もしくは有機酸を有する生理的に許容可能な塩を開示している。
ＷＯ２００７／１２８７２１Ａ１は、リナグリプチン遊離塩基の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについて記述している。
ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１は、リナグリプチンの結晶性酸付加塩について記述している。前記特許出願においてリナグリプチンベンゾエートは、Ｘ線粉末ディフラクトグラム、および融解点が約１５５℃（定義済み条件にてＤＳＣに準じて測定された値）であることで特徴づけられる。
多型は、１つの分子に対してそれぞれ異なる結晶形が生ずることに関する現象である。同じ分子に対して結晶構造が異なり、および融解点、ＸＲＰＤスペクトルおよびＩＲスペクトルなどの物性が変動する、幾つかの異なる結晶形も存在する場合もある。これらの多形体は、結晶を構成する化合物の分子式を共有する互いに異なる固体型であるが、互いに異なる有利な物性を有する場合もあり、原薬（流動性など）および製剤（流動性など）を処理しおよび／または製造する能力のほか、製剤安定性、溶解および生物学的利用能に対して直接効果を有し得る。
これらの互いに異なる物性が同一化合物のそれぞれ異なった多形体に備わっているため、いろいろな多形体を、医薬製剤などの特定の目的にいくぶん有効なものにできる。
本発明者らは、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態が非常に吸湿性であることを見出した。しかしながら、湿式造粒法などの一般的な医薬品加工条件下では吸湿性化合物を扱いづらいため、例えば、加工中に化学分解または多型形質転換を回避するためには特殊な技術および機器が要る。更にまた、吸湿性化合物およびこれらを含有している医薬組成物は、特殊なコンテインメントにパッケージングされていない限り、保管中に適切な製品品質を確保できない場合が多い。
リナグリプチンベンゾエートの結晶形は、湿式造粒法などの有利な処方条件において加工性に優れることから、リナグリプチン含有の医薬組成物の製造が容易である。従って、公知のリナグリプチンベンゾエート形態Ｉの問題の１つ以上を回避する目的で、固体型リナグリプチンが必要とされている。
本発明の発明者らは、リナグリプチンベンゾエートの新規な多型形態を発見した。この多型形態は、以降リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと呼ばれるもので、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１に記載の結晶性リナグリプチンベンゾエートに比べて吸湿性が有意に低い。このため、湿式造粒法などの典型的な医薬品加工条件下で、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１に記載のリナグリプチンベンゾエート（以降リナグリプチンベンゾエート形態Ｉと呼ばれる。）よりも扱い易い。特に、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩによって、約０から９０％ＲＨの相対湿度を有する雰囲気中での作動などの標準医薬品処理条件を使用できる。更に、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、保管を行っている間に適切な製品品質が確保されるように特殊なコンテインメントにパッケージングされないようにする必要がある。
従って本発明は、リナグリプチンベンゾエートの新規な多形体に関する。この新規な多形体は、以降リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩとする。リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、８．０±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．９±０．２°、１３．８±０．２°および１７．４±０．２°の２θ角度における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すことにより更に特徴づけることができる。
更なる実施態様において、本発明はまた、
ａ）加熱によりリナグリプチンベンゾエートをアセトニトリル中に溶解する段階と、
ｂ）場合によって前記溶液を濾過する段階と、
ｃ）３５℃超で結晶化の開始を誘導するため、前記溶液をゆっくり冷却する段階と、
ｄ）得られた結晶を単離する段階と、
ｅ）場合によって前記結晶を乾燥させる段階
とを含む、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを調製する方法にも関する。
ａ）加熱によりリナグリプチンベンゾエートをアセトニトリル中に溶解する段階と、
ｂ）場合によって前記溶液を濾過する段階と、
ｃ）３５℃超で結晶化の開始を誘導するため、前記溶液をゆっくり冷却する段階と、
ｄ）得られた結晶を単離する段階と、
ｅ）場合によって前記結晶を乾燥させる段階
とを含む、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを調製する方法にも関する。
別の実施形態において、本発明は薬剤調製用リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩの使用に関する。
加えて、本発明は有効量のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含有する医薬組成物に関する。
本発明に関して下記の略語は、別段明言しない限り、示された意味を有する。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外線スペクトル
ｒ．ｈまたはＲＨ：相対湿度
ｒ．ｔ．：室温
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ΔｍＴＲ：サンプルの重量変更（カールフィッシャー滴定によって定量される。）
ＦＴＩＲ：フーリエ変換赤外線スペクトル
ｒ．ｈまたはＲＨ：相対湿度
ｒ．ｔ．：室温
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ΔｍＴＲ：サンプルの重量変更（カールフィッシャー滴定によって定量される。）
第１の態様において本発明は、リナグリプチンベンゾエートの新規および有利な結晶形態（以降、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩとも呼ばれる。）に関する。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、８．０±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．９±０．２°、１３．８±０．２°および１７．４±０．２°の２θ角度における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すことにより更に特徴づけることができる。
好ましくは、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、下表に示すような特性ピークおよび強度を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
より好ましくは、５．２±０．２°、６．７±０．２°、１２．４±０．２°、１５．７±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２２．２±０．２°、２３．３±０．２°および２４．５±０．２°の２θ角度にて更なるピークを見つけることができる。
更により好ましくは、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、下表に示すような特性ピークおよび強度を含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができる。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩの例証的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、１７０１±２ｃｍ−１、１６６３±２ｃｍ−１、１１３４±２ｃｍ−１、７６０±２ｃｍ−１および７２４±２ｃｍ−１における特性ピークを含むＦＴＩＲスペクトルで更に特徴づけることができる。好ましくは、波数２９２５±２ｃｍ−１、２８４１±２ｃｍ−１、１６００±２ｃｍ−１、１５６６±２ｃｍ−１、１４９９±２ｃｍ−１、１４３４±２ｃｍ−１、１３７６±２ｃｍ−１、１３４６±２ｃｍ−１、１２８５±２ｃｍ−１、１２０３±２ｃｍ−１、１１５９±２ｃｍ−１、１０６６±２ｃｍ−１、１０２６±２ｃｍ−１、９８２±２ｃｍ−１、９４２±２ｃｍ−１、９０２±２ｃｍ−１、８５９±２ｃｍ−１、８３５±２ｃｍ−１、６７２±２ｃｍ−１および６０９±２ｃｍ−１の波長において更なるピークを見つけることができる。例証的なＦＴＩＲスペクトルを図２に示す。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、示差走査熱量計分析によって更に詳述できる。ＤＳＣ曲線は、開始温度が約１９３℃の単一の溶融吸熱を示す。例証的なＤＳＣ曲線を図３に示す。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、図４と図５の比較からすぐに理解できる通り、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１の結晶性リナグリプチンベンゾエートよりも吸湿性が有意に低く、そのため、医薬製剤、例えば、リナグリプチンを含む湿式造粒法用途、に極めて適している。そのうえ、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、相対湿度の高い条件で保管した時に、形態Ｉより安定性が高い。
本発明はまた、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを調製するための方法にも関する。リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは
ａ）加熱により例えば５０℃から８２℃でリナグリプチンベンゾエートをアセトニトリル中に溶解する段階と、
ｂ）場合によって前記溶液を濾過する段階と、
ｃ）３５℃超で結晶化を誘導するため、前記溶液をゆっくり冷却する段階と、
ｄ）得られた結晶を単離する段階と、
ｅ）場合によって前記結晶を乾燥させる段階
とを含む方法により調製できる。
ａ）加熱により例えば５０℃から８２℃でリナグリプチンベンゾエートをアセトニトリル中に溶解する段階と、
ｂ）場合によって前記溶液を濾過する段階と、
ｃ）３５℃超で結晶化を誘導するため、前記溶液をゆっくり冷却する段階と、
ｄ）得られた結晶を単離する段階と、
ｅ）場合によって前記結晶を乾燥させる段階
とを含む方法により調製できる。
段階ａ）においては、いかなる形態のリナグリプチンベンゾエートも、開始材料、例えば、アモルファスリナグリプチンベンゾエート、結晶性リナグリプチンベンゾエート、またはアモルファスと結晶性リナグリプチンベンゾエートとの混合物として使用できる。開始材料として適したリナグリプチンベンゾエートの結晶形態は、例えば、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１に記載されている。開始材料であるリナグリプチンベンゾエートは、アセトニトリルに可溶化できる。概して、段階ａ）後に約１０ｇ／ｌから２０ｇ／ｌの範囲に及ぶリナグリプチンベンゾエート濃度を達成することを目標とする。溶解温度は、アセトニトリルに添加されたリナグリプチンベンゾエートの初期量、ひいては溶解後に達成された濃度に影響されて変化し、約６３℃（例えば、アセトニトリル１リットルあたり１０ｇの固体リナグリプチンベンゾエートを添加した場合、溶解後に達成される濃度は約１０ｇ／Ｌ）から約８２℃（例えば、アセトニトリル１リットルあたり２０ｇの固体リナグリプチンベンゾエートを添加した場合、溶解後に達成される濃度は約２０ｇ／Ｌ）の範囲となることもあり得る。得られた溶液を、場合によって、段階ｂ）として濾過することにより、未溶解の粒子を除去し得る。
段階ｃ）において、得られた溶液を約−７０から５０℃まで、好ましくは約−４０から約４０℃まで、より好ましくは約−２０から約２５℃まで、最も好ましくは２５℃までゆっくり冷却することによって、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩの晶出が開始され得る。ここにおいて、ゆっくり冷却するとは、冷却速度が≦−１℃／ｍｉｎ、好ましくは−１℃／ｍｉｎから−０．１℃／ｍｉｎ、より好ましくは−０．８℃／ｍｉｎから−０．４℃／ｍｉｎであることを意味する。
冷却段階の後、得られた懸濁液を約６から７２時間、より好ましくは約６から４８時間、最も好ましくは約６から２４時間、更に撹拌してもよい。
この後、溶媒の濾過、遠心分離または蒸発などの任意の従来の方法で結晶を単離してもよい。
最後に、得られたリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、減圧下にて好ましくは約２５から１００℃、より好ましくは約４０から９０℃の温度範囲で乾燥してもよく、最も好ましくは約６０から８０℃の温度範囲で、乾燥させるのに充分な時間、例えば好ましくは約１から７２時間、より好ましくは約６から４８時間、最も好ましくは約１２から２４時間の範囲で材料を乾燥させることが好ましい。
本方法によれば、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、球顆状の粒子として得られる。このような粒子は、光学顕微鏡で約１００ｘの拡大倍率にて中央から放射するニードルで球状塊の外観を示す。球顆状粒子の外径は典型的に、約１０から１００μｍ、より好ましくは約３０から８０μｍ、最も好ましくは約４０から６０μｍの範囲である。
驚くべきことに、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、一貫して３５℃を超える結晶化温度においてのみ得られる。つまり、この温度がゆっくり低下するにつれて溶液中の固体粒子の第１の可視的な外観に基づいて検出できるように、３５℃を超える温度で結晶化が始まる。典型的に、いつ結晶化が始まるかは当業者に極めて明らかであり、従って、結晶化温度は容易に定量できる。結晶化の開始温度が低い場合は、一貫してリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩにはならない。
結晶化が約３５℃超で最適に行われるようにするには、リナグリプチンベンゾエート濃度が１０ｇ／ｌの溶液を適用し、冷却速度を≦−１℃／ｍｉｎとする必要がある。いったん結晶化が約３５℃超で開始された後は、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩが得られ、更なる冷却時にも安定した状態に維持される。
驚くべきことに、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩはＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１のリナグリプチンベンゾエートよりも吸湿性が低い。形態ＩＩは、約２５℃および約３から９０％の相対湿度にて水分含有率が約２．０重量％だけであるのに対して、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１のリナグリプチンベンゾエートは約２５℃および約３から９０％の相対湿度にて水分含有率が約９．５重量％である。ここにおける重量％は、総重量に対する水の重量％を意味する。
そのうえ、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、湿式造粒法などの医薬品加工条件下で形態Ｉよりも扱い易い。例えば、粒状化液体が、例えば水中のコプロビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの結合剤溶液、およびリナグリプチンベンゾエートと希釈剤の予備混合物（マンニトールなど）である場合、アルファ化スターチなどの崩壊剤を湿らせ、続いて粒状化液体によって粒状化されると、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは形態Ｉよりも有利になる。更にまた、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、加工時に乾式造粒法などの特殊な技術および／または特殊な機器適用する必要がないだけでなく、保管時に形態ＩＩまたは形態ＩＩを含む医薬組成物の特殊なパッケージングの必要性も呈さない。
上述した本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩは、本発明に従い、２型糖尿病および関連する疾病治療用の様々な医薬品処方に有利に使用できる。従って、本発明はまた、上述したリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む医薬組成物、および医薬上許容される担体に関する。
本発明は好ましくは、リナグリプチンベンゾエートの９５％超がリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩとして安定して存在し、より好ましくはリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩがリナグリプチンベンゾエートの結晶形態のみ検知できる医薬組成物に関する。形態Ｉなどのリナグリプチンベンゾエートの他の多型形態の欠如は、任意の結晶性リナグリプチンベンゾエートの取得済みＸＲＰＤを、例えば、実施例１から得られる形態ＩＩおよび図１に示す形態ＩＩのＸＲＰＤ（この比較で１００％形態のＸＲＰＤとみなされるもの）と比較することによって試験できる。
本明細書で定義されている「安定して存在する」とは、医薬組成物を１８０日間保管した後でも、また好ましくは３年間保管した後でも、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩとして指定されたリナグリプチンベンゾエートの結晶形態が、当初に医薬組成物に含まれており、指示された期間にわたって保管した後も依然としてリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩとして存在することを意味する。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物は、１つ以上の医薬上許容される賦形剤を更に含み得る。このような賦形剤は、好ましくは充填剤、甘味料、緩衝剤、滑走剤、流れ剤、香料、潤滑性、保存料、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤および濃化剤からなる群から選択される。医薬組成物の分野において公知の他の賦形剤も使用できる。更にまた、医薬組成物は、上述の群のメンバーのいずれか１つにも入る賦形剤２種以上の組み合わせから構成され得る。
リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に係る好適な賦形剤の例は、例えば、本明細書において参照により組み込まれるＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［０００５］から［００１１］に記載されている。
ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［０００５］および［０００６］には、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に好適な希釈液の例が開示されている。本発明の医薬組成物にも使用できる好ましい希釈液は、例えば、セルロース粉末、第二リン酸カルシウム無水物、第二リン酸カルシウム二水和物、エリスリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化スターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはキシリトールであるが、好ましくはマンニトールおよびアルファ化スターチである。
ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［０００７］には、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に係る潤滑剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物にも使用できる好ましい潤滑剤は、例えば、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムであるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［０００８］には、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に係る結合剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物のためにも使用できる好ましい結合剤は、例えば、コプロビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、グレゼラチナイズド（ｇｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであるが、好ましくはコプロビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびアルファ化スターチである。
ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［００１０］には、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に係る崩壊剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物にも使用できる好ましい崩壊剤は、例えば、トウモロコシスターチ、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはアルファ化スターチであるが、好ましくはトウモロコシスターチである。
ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［００１１］には、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む本発明の医薬組成物に係る任意選択の滑走剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物にも使用できる任意選択の滑走剤は、シリコンジオキシドである。
本発明の医薬組成物に係る好適な方法の例は、例えば、本明細書において参照により組み込まれるＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［００１９］から［００２６］に記載されている。この明細書において、ＥＰ２０２３９０２Ｂ１において活性成分またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤という用語が用いられる場合は常に、本発明に係る等量（リナグリプチン遊離塩基に関連する量）のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩが使用されることを理解されたい。
本発明の処方物の製造の具体例は、例えば、ＥＰ２０２３９０２Ｂ１の段落［００２７］から［００４０］に記載されている。これらの例は、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを使用して再現できる。
本発明の処方物は典型的には０．１から１００ｍｇのリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含むのに対して、好ましい用量は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである（遊離塩基として計算される。）。
上述したように、本発明の形態ＩＩの利益の１つは、形態Ｉよりも吸湿性が低いことである。このため、当業者は本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを用いて、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む医薬組成物を廉価なコンテナまたはブリスタにパッケージングまたは充填できる。
従って、本発明はまた、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩ含有の医薬組成物を含むコンテナにも関する。特に、ＤＩＮ５３ １２２に準じて測定された水蒸気の浸透性がフォイル厚５０μｍにて１．０ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１から５０００ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１、より好ましくは５ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１から２０００ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１の材料から調製されるコンテナに関する。水蒸気に対する浸透性が比較的高いこの種の廉価なパッケージング材料の好ましい例は、ポリ塩化ビニル、ポリスチロール、ポリアミド、ポリエチレンビニルアセテート、セロハンおよびセルロースアセテートである。これらの材料を、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む医薬組成物のブリスタリングを目的に使用することが可能である理由は、本発明の形態ＩＩの吸湿性が低いためである。これにより、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩが経済上の利点となることは明白である。
本発明はまた、ケッペン−ガイガー気候分類によるＡｆまたはＡｍ気候の地域を有する熱帯国において販売されるように意図された医薬組成物を調製するためのリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩの使用に関する。更なる実施態様において本発明は、ＤＩＮ５３ １２２に準じて測定された水蒸気の浸透性がフォイル厚５０μｍにて１．０ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１から５０００ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１、より好ましくは５ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１から２０００ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１の材料から調製されるコンテナに関する。医薬組成物は、ケッペン−ガイガー気候分類によるＡｆまたはＡｍ気候の地域を有する熱帯国に販売するように意図されている。この種のコンテナの水蒸気に対する浸透性が比較的高い廉価なパッケージング材料の好ましい例は、ポリ塩化ビニル、ポリスチロール、ポリアミド、ポリエチレンビニルアセテート、セロハンおよびセルロースアセテートである。
これらの材料を、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩを含む医薬組成物のブリスタリングを目的に使用することが可能である理由は、多湿および湿性の気候条件の国での使用を目的とする場合でも、本発明の形態ＩＩの吸湿性が低いためである。これにより、本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩが経済上の利点となることは明白である。
更なる実施態様において、本発明は有効量の本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと、メトホルミンまたはその医薬上許容される塩と、更に、本発明は有効量の本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと、ピオグリタゾンまたはその医薬上許容される塩と、を含む、医薬品の組み合わせにも関する。加えて、有効量の本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと、スルホニル尿素またはその医薬上許容される塩と、を含む、医薬品の組み合わせに関する。
更に、本発明は有効量の
−本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと、
−スルホニル尿素またはその医薬上許容される塩と、
−メトホルミンまたはその医薬上許容される塩
とを含む、医薬品の組み合わせに関する。
−本発明のリナグリプチンベンゾエート形態ＩＩと、
−スルホニル尿素またはその医薬上許容される塩と、
−メトホルミンまたはその医薬上許容される塩
とを含む、医薬品の組み合わせに関する。
本発明はまた、リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩおよびメトホルミンまたはその医薬上許容される塩と；リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩおよびピオグリタゾンまたはその医薬上許容される塩と；リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩおよびスルホニル尿素またはその医薬上許容される塩と；リナグリプチンベンゾエート形態ＩＩおよびメトホルミンまたはその医薬上許容される塩と；スルホニル尿素またはその医薬上許容される塩と、の組み合わせを含む医薬組成物を含有する上記のコンテナにも関する。それぞれは特に、上述した水蒸気に対する浸透性が高い材料から調製され、および／または医薬組成物は、上述したケッペン−ガイガー気候分類によるＡｆまたはＡｍ気候の地域を有する熱帯国で販売することを意図したコンテナに関する。
本発明に係る他の目的、特徴、利益および態様は、下記説明から当業者に明らかになろう。しかしながら、説明および下記具体例は、本発明の好ましい実施形態を示すと同時に、例としてのみの記載であることを理解すべきである。開示された本発明の趣旨および範囲内での様々な変更および修正は、本開示の説明および他の部分を読むことによって当業者に容易に明らかになろう。
集束鏡および固体状態ＰＩＸｃｅｌ検出器を使用し、トランスミッションジオメトリ、Ｃｕ−Ｋα１，２放射線（波長０．１５４１９ｎｍ）のθ／θ結合型角度計搭載のＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を用い、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得た。周囲条件にて２°から４０°２−θの角範囲で１ステップ（２５５チャネル）につき８０ｓ、ステップサイズ０．０１３°２θを適用して、管電圧４５ｋＶおよび管電流４０ｍＡでパターンを記録した。典型的な精度２−θ値は、約±０．２°２θの範囲である。よって、５．０°２−θにて出現する回折ピークは、標準の条件下でほとんどのＸ線回折計にて４．８°から５．２°２θの間で出現し得る。
周囲条件にて解像度４ｃｍ−１のＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を用い、ＭＫＩＩ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（登録商標）Ｓｉｎｇｌｅ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲ（減衰全反射）セル上で赤外線スペクトル（ＩＲ）を記録した。スペクトルを記録するため、サンプルのスパチュラ先端を粉末形態のダイヤモンドの表面に当てた。この後、サファイアのアンビルでサンプルをダイヤモンドに押圧し、スペクトルを記録した。汚れのないダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の典型的精度は約±２ｃｍ−１の範囲である。よって、１７１６ｃｍ−１にて出現する赤外線ピークは１７１４から１７１８ｃｍ−１の間で出現し得る。
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ ＤＳＣ Ｒ計器で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実行した。貫通アルミニウム蓋付きの４０μｌのアルミニウムパンにサンプルを５．３ｍｇ入れ、２５から２５０℃にて１０℃／ｍｉｎの速度で加熱した。窒素（パージ速度５０ｍｌ／ｍｉｎ）をパージガスとして使用した。
動的な水蒸気収着／脱着によって、リナグリプチンベンゾエートの結晶形の水分捕集を定量した。これ故、両方の形態を約２８％の相対湿度（ＲＨ）で調製し、カール−フィッシャー滴定で初期含水率を定量した。続いて、ＳＰＳｘ−１μ湿気収着アナライザ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ，Ｕｌｍ）を用い、２５±０．１℃で約２．５日間以内Ｒｈを約３％ＲＨから約９０％ＲＨの範囲で漸増させて、湿気収着実験を行った。
［実施例１］
リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを４０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させ、約６０℃で晶出させた。得られた懸濁液を約２５℃で約１３時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約２４時間乾燥させ、リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩが０．４８ｇ得られた。ＸＲＰＤ、Ｉｒ、ＤＳＣおよび水蒸気収着によるリナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの特性評価にて、図１から４に示す結果が得られる。
リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを４０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させ、約６０℃で晶出させた。得られた懸濁液を約２５℃で約１３時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約２４時間乾燥させ、リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩが０．４８ｇ得られた。ＸＲＰＤ、Ｉｒ、ＤＳＣおよび水蒸気収着によるリナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの特性評価にて、図１から４に示す結果が得られる。
［実施例２］
リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを３０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させ、約７５℃で晶出させた。得られた懸濁液を約２５℃で約５時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１５時間乾燥させ、リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩが０．４７ｇ得られた。
リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを３０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させ、約７５℃で晶出させた。得られた懸濁液を約２５℃で約５時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１５時間乾燥させ、リナグリプチンベンゾエートの多形体ＩＩが０．４７ｇ得られた。
［比較例１］
リナグリプチンベンゾエートの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを４０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。反応槽を氷浴に入れて溶液を速やかに冷却し、約０℃の温度で約５分後に晶出させた。得られた懸濁液を氷浴中にて約２時間更に撹拌し、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１３時間乾燥させ、アモルファスと形態ＩＩでない結晶性リナグリプチンベンゾエートとの混合物としてのリナグリプチンベンゾエート０．４４ｇが得られた。
リナグリプチンベンゾエートの調製
０．６０ｇのリナグリプチンベンゾエートを４０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。反応槽を氷浴に入れて溶液を速やかに冷却し、約０℃の温度で約５分後に晶出させた。得られた懸濁液を氷浴中にて約２時間更に撹拌し、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１３時間乾燥させ、アモルファスと形態ＩＩでない結晶性リナグリプチンベンゾエートとの混合物としてのリナグリプチンベンゾエート０．４４ｇが得られた。
［比較例２］
リナグリプチンベンゾエートの調製
０．３０ｇのリナグリプチンベンゾエートを６０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させたが、結晶化は起こらなかった。このようにして溶液を氷浴中にて更に撹拌し、約０℃で晶出させた。得られた懸濁液を氷浴中で約３．５時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１５時間乾燥させ、アモルファスと形態ＩＩでない結晶性リナグリプチンベンゾエートとの混合物としてのリナグリプチンベンゾエート０．１４ｇが得られた。
リナグリプチンベンゾエートの調製
０．３０ｇのリナグリプチンベンゾエートを６０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁したものを加熱して還流させ（Ｔｂａｔｈ＝８２℃）、これによって透明な溶液を得た。約９０分以内に溶液を約２５℃まで冷却させたが、結晶化は起こらなかった。このようにして溶液を氷浴中にて更に撹拌し、約０℃で晶出させた。得られた懸濁液を氷浴中で約３．５時間更に撹拌した後、濾過して結晶を単離した。結晶を減圧下にて８０℃で約１５時間乾燥させ、アモルファスと形態ＩＩでない結晶性リナグリプチンベンゾエートとの混合物としてのリナグリプチンベンゾエート０．１４ｇが得られた。
［参考例１］
ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１の結晶性リナグリプチンベンゾエートの調製
２．５０ｇのリナグリプチン遊離塩基を２０ｍｌのイソプロパノール中に混合したものを加熱して還流させた。安息香酸６４６ｍｇを５ｍｌのイソプロパノール中に溶解したものを、この高温懸濁液に添加した。混合物を約２５℃まで冷却させ、同じ温度で更に約７．５時間撹拌した。固体を濾過して単離させ、４０℃で約１３時間乾燥させ、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１の結晶性リナグリプチンベンゾエート２．９４ｇが得られ、ＸＲＰＤによりリナグリプチンベンゾエート形態Ｉであることが確認された。
ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１の結晶性リナグリプチンベンゾエートの調製
２．５０ｇのリナグリプチン遊離塩基を２０ｍｌのイソプロパノール中に混合したものを加熱して還流させた。安息香酸６４６ｍｇを５ｍｌのイソプロパノール中に溶解したものを、この高温懸濁液に添加した。混合物を約２５℃まで冷却させ、同じ温度で更に約７．５時間撹拌した。固体を濾過して単離させ、４０℃で約１３時間乾燥させ、ＷＯ２０１０／０７２７７６Ａ１の結晶性リナグリプチンベンゾエート２．９４ｇが得られ、ＸＲＰＤによりリナグリプチンベンゾエート形態Ｉであることが確認された。
Claims (15)
- リナグリプチンベンゾエートの結晶形態であって、８．０±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．９±０．２°、１３．８±０．２°および１７．４±０．２°の２θ角度におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態。
- 請求項１に記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態であって、赤外線スペクトルが１７０１±２ｃｍ−１、１６６３±２ｃｍ−１、１１３４±２ｃｍ−１、７６０±２ｃｍ−１および７２４±２ｃｍ−１の波数におけるピークを含むことを特徴とする、結晶形態。
- 請求項１または請求項２に記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態であって、ＤＳＣ曲線が１９３℃の開始温度で吸熱ピークを示すことを特徴とする、結晶形態。
- 請求項１から請求項３のいずれかに記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態であって、含水率が相対湿度３％にて０重量％、相対湿度９０％にて２．０重量％であることを特徴とする、結晶形態。
- 球顆状粒子の形態の請求項１から請求項４のいずれかに記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態であって、球顆状粒子の外径が１０から１００μｍである、結晶形態。
- 請求項１から５のいずれか一項に記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態の調製方法であって、
ａ）加熱によりリナグリプチンベンゾエートを１０ｇ／ｌから２０ｇ／ｌの濃度範囲でアセトニトリル中に溶解する段階と、
ｂ）場合によって溶液を濾過する段階と、
ｃ）３５℃超の温度で結晶化を誘導するため、溶液を≦−１℃／ｍｉｎの冷却速度で冷却する段階と、
ｄ）得られた結晶を単離する段階と、
ｅ）場合によって結晶を乾燥させる段階
とを含む、調製方法。 - 請求項１から５のいずれか一項に記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態を含む医薬組成物であって、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を更に含む、医薬組成物。
- 請求項７に記載の医薬組成物であって、特にカプセルまたは錠剤の経口投与形態である、医薬組成物。
- 請求項７または８に記載の医薬組成物であって、メトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニル尿素、またはその医薬上許容される塩を更に含む、医薬組成物。
- 請求項７または８に記載の医薬組成物であって、
−メトホルミンまたはその医薬上許容される塩と、
−スルホニル尿素またはその医薬上許容される塩
とを更に含む、医薬組成物。 - ケッペン−ガイガー気候分類によるＡｆまたはＡｍ気候地域を有する国における販売を意図した医薬組成物を調製することを目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態の使用。
- 請求項１から５のいずれかに記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態を含む医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から５のいずれかに記載のリナグリプチンベンゾエートの結晶形態を少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と混合する段階を含む、方法。
- 湿式造粒法により混合が行われる、請求項１２に記載の方法。
- ＤＩＮ５３１２２に従って測定した水蒸気の浸透率が１．０ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１から５０００ｇ＊ｍ−２＊ｄ−１である材料から調製される、請求項７から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、コンテナ。
- 経口投与剤形を含むブリスタパッケージである請求項１４に記載のコンテナであって、ブリスタが、ポリ塩化ビニル、ポリスチロール、ポリアミド、ポリエチレンビニルアセテート、セロハン、および／またはセルロースアセテートからできている、コンテナ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11165597.3 | 2011-05-10 | ||
| EP11165597 | 2011-05-10 | ||
| PCT/EP2012/058556 WO2012152837A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-05-09 | Polymorph of linagliptin benzoate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014513143A JP2014513143A (ja) | 2014-05-29 |
| JP2014513143A5 JP2014513143A5 (ja) | 2016-06-30 |
| JP6028016B2 true JP6028016B2 (ja) | 2016-11-16 |
Family
ID=44227877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014509721A Expired - Fee Related JP6028016B2 (ja) | 2011-05-10 | 2012-05-09 | リナグリプチンベンゾエートの多形体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8785455B2 (ja) |
| EP (1) | EP2707368B1 (ja) |
| JP (1) | JP6028016B2 (ja) |
| CN (1) | CN103596954B (ja) |
| AU (1) | AU2012252380B2 (ja) |
| CA (1) | CA2835332C (ja) |
| EA (1) | EA023330B1 (ja) |
| SI (1) | SI2707368T1 (ja) |
| WO (1) | WO2012152837A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| CN105712995B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-11-03 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种利格列汀的纯化方法 |
| KR102442536B1 (ko) * | 2015-09-17 | 2022-09-13 | 한미정밀화학주식회사 | 리나글립틴 결정형 및 이의 제조방법 |
| EP3359136A1 (en) | 2015-10-09 | 2018-08-15 | Hexal AG | Pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| CN106543180B (zh) * | 2016-10-28 | 2018-03-30 | 南京正大天晴制药有限公司 | 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法 |
| WO2020040233A1 (ja) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | 東和薬品株式会社 | 化合物の特定形状の結晶及びその製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1532149T1 (sl) | 2002-08-21 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| US8865729B2 (en) * | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| US8835472B2 (en) * | 2010-09-02 | 2014-09-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
2012
- 2012-05-09 EA EA201301240A patent/EA023330B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-09 CN CN201280028478.4A patent/CN103596954B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-09 EP EP12721484.9A patent/EP2707368B1/en not_active Not-in-force
- 2012-05-09 CA CA2835332A patent/CA2835332C/en active Active
- 2012-05-09 US US14/115,880 patent/US8785455B2/en active Active
- 2012-05-09 JP JP2014509721A patent/JP6028016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-09 AU AU2012252380A patent/AU2012252380B2/en not_active Ceased
- 2012-05-09 SI SI201230481T patent/SI2707368T1/sl unknown
- 2012-05-09 WO PCT/EP2012/058556 patent/WO2012152837A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012252380B2 (en) | 2016-09-08 |
| AU2012252380A1 (en) | 2013-11-28 |
| CN103596954A (zh) | 2014-02-19 |
| CA2835332C (en) | 2019-03-26 |
| EP2707368A1 (en) | 2014-03-19 |
| SI2707368T1 (sl) | 2016-04-29 |
| JP2014513143A (ja) | 2014-05-29 |
| WO2012152837A1 (en) | 2012-11-15 |
| EA201301240A1 (ru) | 2014-04-30 |
| CN103596954B (zh) | 2016-10-26 |
| EA023330B1 (ru) | 2016-05-31 |
| US8785455B2 (en) | 2014-07-22 |
| EP2707368B1 (en) | 2016-02-03 |
| CA2835332A1 (en) | 2012-11-15 |
| US20140121225A1 (en) | 2014-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6028016B2 (ja) | リナグリプチンベンゾエートの多形体 | |
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| CA2752319C (en) | Tosylate salt of a 5-pyrazolyl-2-pyridone derivative, useful in the treatment of copd | |
| JP2010505906A (ja) | ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステルの生理学的に許容される塩 | |
| TW200944508A (en) | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride | |
| TWI518088B (zh) | 結晶性那羅索酚－聚乙二醇（ｎａｌｏｘｏｌ－ｐｅｇ）共軛物 | |
| ES2949662T3 (es) | Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo | |
| EP3891151A1 (en) | Crystalline phosphate salt of selective jak1 inhibitor upadacitinib | |
| US20220267334A1 (en) | Crystalline forms of an orally available, selective kit and pdgfr kinase inhibitor | |
| JP2016512518A (ja) | ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態 | |
| JP7303821B2 (ja) | ピリミジニルアミノ－ピラゾール化合物の多形体及び固体形態、ならびに製造方法 | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| WO2020115213A1 (en) | Solvate of a selective jak1 inhibitor | |
| KR100878698B1 (ko) | 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물 | |
| US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
| JP2013528213A (ja) | エザチオスタットの錠剤製剤 | |
| JP2024523518A (ja) | ソトラシブの結晶形態 | |
| EP3181565A1 (en) | Crystalline omarigliptin salts | |
| WO2021259732A1 (en) | Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative | |
| WO2020182978A1 (en) | Crystalline salt of a 5-ht2a receptor antagonist | |
| KR20140022851A (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
| EP3587421A1 (en) | Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| CA3080657A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
| EP4126237B1 (en) | Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea | |
| US20240327379A1 (en) | Mandelate form of 1-(4-(((6-amino-5-(4-phenoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150508 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160216 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20160513 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161004 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161017 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6028016 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |