CN106543180B - 苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及苯甲酸利格列汀三水合物，其晶型以及制备方法。本发明采用在一定比例的水和有机溶剂的混合体系中，以苯甲酸利格列汀为原料制备三水合物晶型。本发明的晶型具备强的光稳定性以及良好的溶出度。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及苯甲酸利格列汀三水合物晶型及其制备方法。
背景技术
利格列汀是由勃林格殷格翰开发的降糖药物DPPIV抑制剂，2011年5月在美国上市。其能够升高活性肠促胰岛素浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。结构式如下：
专利WO2007128721公开了利格列汀的五种晶型A、B、C、D、E。WO2010072776公开了利格列汀的有机盐形式，其中包括苯甲酸盐，并公开了苯甲酸盐的X射线粉末衍射数据和图谱。WO2012152837公开了苯甲酸利格列汀的晶型II，其具有较WO2010072776记载的苯甲酸利格列汀(晶型I)更不易吸湿的特点，并且在高的相对湿度条件下更稳定，晶型II从大约3-90％的相对湿度吸取大约2w％的水，而晶型I在该条件下大约吸取9.5w％的水。
药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品，考虑到储存、服用与携带的方便及制造成本等诸多因素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。化合物的晶型形式可以影响药物制剂的稳定性、水溶性、存储稳定性、制剂容易性等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种适合药用的苯甲酸利格列汀的新晶型，在下文称作晶型III，晶型III为三水合物。
本发明提供的苯甲酸利格列汀三水合物晶型，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°处具有特征峰。优选地，2θ值在9.5±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。更优选地，XRPD图谱见图1。
本发明提供的晶型III其差示扫描量热(DSC)曲线在48.2℃、54.7℃、158.5℃处有吸热峰，在48.2℃、54.7℃时失去溶剂水分子，158.5℃为溶化峰。DSC图谱见图2。
本发明提供的晶型III其热重(TG)曲线在加热至130℃时，具有8.771％的失重，由热重数据分析得一分子苯甲酸利格列汀含有3个水分子。热重分析图如图3所示。
本发明的晶型III为菱形结晶，具有良好的流动性，非常适合制剂中使用。
进一步，本发明还提供了苯甲酸利格列汀三水合物的单晶，将晶型III的单个晶体接受单晶X射线衍射分析，X单晶衍射图谱如图4，其为单斜晶系，轴长 晶面夹角α＝90°，β＝109.13°，γ＝90°。
另一方面，本发明还提供了晶型III的制备方法，包括以下步骤：将苯甲酸利格列汀溶解于水和有机溶剂的混合体系中，任选地过滤溶液，室温下缓慢挥发得到晶体，分离，干燥即得。其中，水和有机溶剂的体积比为1：3～1：20，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或任意二者的混合物，优选甲醇。
令人吃惊地，水和有机溶剂的体积比对晶型III的制备是至关重要的，发明人考察了不同的比例，结果见下表：
本发明的有益效果：本发明的晶型III令人惊讶地表现出比WO2012152837公开的晶型II更低的吸湿性，在药物加工过程如湿法制粒下晶型III比晶型II更不易结块，更易操作；而且晶型III还呈现出强的光稳定性，避免利格列汀在光照条件下发生降解，有利于原料药或者制剂的储存；同时，在体外溶出度试验中，晶型III还表现出了优良的溶出效果。
附图说明
图1为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的XRPD图谱
图2为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的DSC图谱
图3为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的TGA图谱
图4为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的单晶空间结构图
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
原料苯甲酸利格列汀可以使用WO2010072776中的方法制备。
本发明检测药物晶型结构及其性能的仪器如下：
1.单晶结构由X射线单晶衍射仪测定，制造商荷兰Enraf Noius&Enraf Noius公司，仪器型号：CAD4/PC。
2.粉末衍射仪是由制造厂商瑞士ARL公司生产的，仪器型号：X'TRA，Cu-Kα 管电压40KV，管电流30mA，扫描速度8°/min。
3.差示扫描量热曲线和热重曲线由美国PerKinElmer公司生产，仪器型号：Pyris1DSC，采用氮气气氛，升温速率10℃/min。
实施例1晶型III的制备
将1g苯甲酸利格列汀粉末溶于水：乙醇(体积比＝1：3)的混合溶剂中，通过0.45μm的滤纸将未溶解的固体过滤掉，将得到的饱和滤液用扎孔的薄膜封住，缓慢挥发至固体析出，过滤，真空干燥，收集固体即得晶型Ⅲ。用XRPD、DSC、TG对其进行表征，结果如图1～3，对单个晶体进行X射线单晶衍射，结果如图4。
实施例2晶型III的制备
将1g苯甲酸利格列汀粉末溶于水：丙酮(体积比＝1：10)的混合溶剂中，通过0.45μm的滤纸将未溶解的固体过滤掉，将得到的饱和滤液用扎孔的薄膜封住，缓慢挥发至固体析出，过滤，真空干燥，收集固体即得晶型Ⅲ。
实施例3晶型III的制备
将1g苯甲酸利格列汀粉末溶于水：甲醇(体积比＝1：20)的混合溶剂中，通过0.45μm的滤纸将未溶解的固体过滤掉，将得到的饱和滤液用扎孔的薄膜封住，缓慢挥发至固体析出，过滤，真空干燥，收集固体即得晶型Ⅲ。
参考实施例1参考WO2012152837的方法制备苯甲酸利格列汀晶型II
将0.60g苯甲酸利格列汀在40mL乙腈中的混悬液加热至回流，由此得到透明溶液。在大约90min内，将溶液冷却至大约25℃，在大约60℃开始结晶。通过过滤分离晶体之前，将得到的混悬液在大约25℃再搅拌大约13小时。将晶体在80℃下真空干燥大约24小时，以得到0.48g苯甲酸利格列汀多晶型物II。通过XRPD确认其为晶型II。
实施例4片剂的制备
(1)以实施例1样品为API，制备1000片，其中每片含活性成分5mg(以游离碱计)的片剂。
采用直接压片法制备得到。
(2)以参考实施例1的样品为API，制备1000片，其中每片含活性成分5mg(以游离碱计)的片剂。
采用直接压片法制备得到。
实施例5引湿性试验
参照中国药典2015版药物引湿性试验指导原则的方法对实施例1、实施例2、实施例3以及参考实施例1的样品进行引湿性试验，结果如下：
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 参考实施例1 | |
| 增重百分率(％) | 0.18 | 0.20 | 0.19 | 2 |
上述结果表明本发明的晶型III几乎无引湿性，其比晶型II更不易吸水。
实施例6光照试验
将实施例1～3、参考实施例1的样品开口放在装有日光灯的光照箱中，于照度为45001x±5001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，考察外观及有关物质变化。
上述实验结果表明晶型III具备强的光稳定性，有利于原料药及制剂的储存。
实施例7溶出度试验
按照最新版中国药典的方法，对实施例4的两种片剂分别进行溶出度检测，结果表明，以本发明实施例1样品为API制备的片剂在30分钟的平均溶出度为88％，而以参考实施例1样品为API制备的片剂在30分钟平均溶出度为76％。由此可见，本发明的晶型具有良好的溶出效果，有利于药效的发挥。
Claims (6)
1.苯甲酸利格列汀三水合物的晶型，其具有以下结构：
其X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.5±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其具有图2所示的DSC图谱以及具有图3所示的TGA图谱。
4.一种权利要求1所述晶型的单晶，其特征在于，其空间群为单斜晶系，轴长α＝90°，β＝109.13°～111.13°，γ＝90°。
5.权利要求1～3任一项所述晶型的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将苯甲酸利格列汀溶解于水和有机溶剂的混合体系中，室温下缓慢挥发得到晶体，分离，干燥即得，水和有机溶剂的体积比为1：3～1：20，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或任意二者的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇。
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