CN110305131A - 利格列汀新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利格列汀的一种新晶型，也涉及制备该新晶型的方法。本发明的利格列汀新晶型通过常规手段制备，具有良好的结晶纯度及物理化学稳定性，生产操作简单，易于商业化。

Description

利格列汀新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀新晶型，以及该新晶型的制备方法。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)，化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有如式I所示的化学结构，由勃林格殷格翰研发并于2011年5月2日获FDA批准，用于结合饮食和运动改善II型糖尿病人对血糖水平的控制。利格列汀通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)而改善患者的血糖控制。与其他DPP-4抑制剂相比，具有优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白的优势。
现有多个文献报道的利格列汀药用形式为结晶形式的利格列汀。其中，
①化合物专利对应的国际公布号WO2004/018468，制备得到的利格列汀为在环境温度下可以相互转化的晶型A和晶型B，并以混晶的形式存在。这两种晶型彼此转换的温度为25±15℃，因此室温下晶型A、B不稳定。
②晶型专利WO2007128721公开了利格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法。其中，晶型A和晶型B分别由WO2004/018468中的混晶加热、冷却获得，并非新的晶型，晶型C加热至30-100℃得到晶型D，而晶型C在制备过程最后一步70℃烘干得到，存在晶型转化的问题；而晶型E通过晶型D熔融制备，不能适应规模化生产。
③CN105272982A公开了一种疑似水合物的晶型，通过溶剂溶解再用反溶剂析晶而制备。采用反溶剂的结晶过程有不需要温度操作的优势，但获得的结晶的质量控制的技术尚不成熟，有待研究改进。
④WO2013/128379A2公开了两种晶型，通过乙醇/水和乙醇/醚得到，其中未公开获得的结晶的任何稳定性、成药性信息。
⑤US2013/0123282A1公开了通过各种溶剂试验得到了28种利格列汀的晶型。与WO2013/128379A2类似，US2013/0123282A1中未公开获得的结晶的任何稳定性、成药性信息。
⑥CN107013376A公开了通过二甲基亚砜和1,4-二氧六环混合溶剂制备的一种新晶型H，此晶型的DSC热分析图谱显示双吸热峰，是否形成混晶文中未给出说明，且制备方法中用到的二甲基亚砜和1,4-二氧六环安全性差，存在溶剂残留超标的风险。
⑦CN201810987434.3公开了一种新晶型F，此晶型的DSC热分析图谱存在多处吸热峰，是否属于多晶型的混晶，文中未给出解释。
因此，本领域中继续需要可通过常规手段制备、稳定的利格列汀单一晶型。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的一方面在于提供一种利格列汀的稳定的新晶型，另一方面在于提供所述格列汀新晶型的制备方法。本发明的利格列汀新晶型具有良好的物理化学稳定性和纯度，易于大规模生产，操作简单，具有广阔的应用前景。
本发明第一方面提供了一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，11.0±0.2°和14.7±0.2°。
进一步，所述的利格列汀的新晶型，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.3±0.2°，4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.9±0.2°，19.8±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.2±0.2°，24.0±0.2°，26.3±0.2°和26.8±0.2°。
更进一步，所述的利格列汀的新晶型，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.3±0.2°，4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，10.5±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，15.9±0.2°，16.9±0.2°，19.0±0.2°，19.2±0.2°，19.8±0.2°，20.4±0.2°，20.8±0.2°，21.0±0.2°，21.6±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.2±0.2°，24.0±0.2°，24.7±0.2°，25.1±0.2°，25.7±0.2°，26.3±0.2°，26.8±0.2°，27.5±0.2°，28.3±0.2°，28.6±0.2°，29.4±0.2°，30.6±0.2°，31.3±0.2°和33.5±0.2°。
本发明所述的利格列汀新晶型具有如表1的特征X-射线粉末衍射峰数据。
表1利格列汀新晶型的X-射线粉末衍射的特征峰数据
在本发明的一个优选实施例中，所述利格列汀新晶型具有如图1所示的特征X-射线粉末衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，其DSC图谱显示在65～75℃、205～215℃分别有吸热峰。优选的，在69.0±2℃、207.6±2℃有两个吸热峰，其中207.6±2℃为主要吸热峰。在本发明的一个优选实施例中，所述利格列汀新晶型具有如图2所示的DSC图谱。
本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，通过熔点测定仪测量，熔程为197℃～205℃。
本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，经热重分析(TGA)图谱可知，在35～100℃范围内有质量损失，含有非固定比例的通道水，加热失重为0.9％～2.8％，随后在340℃±5℃分解。在本发明的一个优选实施例中，所述利格列汀新晶型具有如图3所示的TGA图谱。
本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，具有如图4所示的1H核磁共振图谱(1H-NMR)。
本发明另一方面，还提供了一种第一方面所述的利格列汀新晶型的制备方法，其包括以下步骤：
将利格列汀加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，升温溶清至少1h或高温浆洗至少1h，降温保温析晶1h～2h，后降温至25℃～40℃，过滤，干燥，得到所述的利格列汀新晶型。
其中，所述的有机溶剂为可与水互溶的任何一种溶剂，优选但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等中的一种，更优选异丙醇。
优选地，所述混合溶剂中有机溶剂与水的质量体积比为3:1至1:10，更优选1:1至1:3。
优选地，利格列汀与总溶剂混合的质量体积比为1:2至1:12，更优选1:5至1:6。
优选地，升温溶解时，温度在选定有机溶剂的沸点以下10℃至沸点的区间内。
优选地，高温浆洗时，温度在选定有机溶剂的沸点以下10℃至沸点的区间内；
优选地，升温溶清时，溶解时间为1h～2h。
优选地，高温浆洗时，浆洗时间为1h～2h。
优选地，保温析晶时，析晶温度为50℃～65℃。
可选地，本发明第一方面所述的利格列汀新晶型的制备方法，其包括以下步骤：
将利格列汀加入到的有机溶剂与水的混合溶剂中，室温悬浮搅拌2天，过滤，干燥，获得所述的利格列汀新晶型。
其中，所述有机溶剂为可与水互溶的任何一种溶剂，优选但不限于乙腈、四氢呋喃。
优选地，所述混合溶剂中有机溶剂与水的质量体积比为10:1至1:1，更优选为10:1；
优选地，利格列汀与总溶剂混合的质量体积比为1:2至1:10，更优选1:5。
优选地，室温悬浮搅拌时间为2天。
制备本发明所述的利格列汀新晶型，初始投料利格列汀包括但不限于已知的各晶型或无定形，可以为任何形式利格列汀。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所述的制备方法制得的利格列汀新晶型经X-射线粉末衍射、差热分析、热重分析、核磁共振确证，为单一晶型。X-射线粉末衍射表明，与文献WO2004/018468、WO2007128721、CN105272982A、CN104418857A、WO2013/128379A2、US2013/0123282A1、CN107013376A、CN201810987434.3报道的晶型或无定型形式完全不同，为新的晶型。该晶型在常规溶剂中通过常规手段制备，具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于大规模制备，操作简单，具有广阔的应用前景。
本发明所用仪器和测定方法：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～60°(2θ)，扫描速度8°(2θ)/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC同步热分析仪
仪器型号：NETZSCH-Geratebau Gmbh Thermal Analysis。
测试方法：将重5mg的样品置于开口的氧化铝陶瓷坩埚中，在30℃下保持平衡，吹扫5～10min，然后以10℃/min的扫描速率加热至400℃。高纯氮气被用作吹扫气体。
(3)1H-NMR核磁共振仪
仪器型号：Bruker AVANCE-III HD 400MHz NMR
测试方法：取样品约10mg，置核磁管中，加氘代二甲基亚砜0.6ml溶解，并封口，摇匀，放入仪器中测试。
(4)卡氏水分测定仪
仪器型号：METTLER V30S
测试方法：取供试品约0.5g，精密称定，照中国药典2015年版通则0832水分测定法第一法进行操作。
(5)熔点测定仪
仪器型号：天大天发YRT-3
测试方法：《中国药典》2015版通则0612熔点测定法的第1法。
附图说明
图1本发明所述的利格列汀新晶型的XRPD图谱
图2本发明所述的利格列汀新晶型的DSC图谱
图3本发明所述的利格列汀新晶型的TGA图谱
图4本发明所述的利格列汀新晶型的1H-NMR图谱
图5实施例9所述的利格列汀新晶型的XRPD图谱
图6实施例10所述的A、B混晶的XRPD图谱
图7新晶型稳定性加速试验3个月的XRPD图谱
图8WO2004/018468中所报道的A、B混晶的稳定性加速试验的XRPD图谱
具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例。需要说明的是，以下实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入1ml异丙醇/水(3/1)混合溶剂。升温至70℃，溶清1h，降温至55℃，加入10mg晶种，搅拌0.5h，溶剂降温至53℃析出，后在55℃保温。1h后停止加热。降至37℃过滤。干燥得到白色固体，收率44％。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例2利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入1ml乙腈/水(3/1)混合溶剂。升温至70℃，溶清1h，降温至55℃，加入10mg晶种，0.5h内溶解。溶剂降温至50℃析出，加入10mg晶种，析出。50℃保温。1h后停止加热。降至34℃过滤。干燥得到白色固体，收率84％。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例3利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入1ml乙醇/水(3/1)混合溶剂。升温至70℃，溶清1h，降温至55℃，加入10mg晶种，0.5h内溶解。溶剂降温至50℃析出，加入10mg晶种，析出。50℃保温。1h后停止加热。降至35℃过滤。干燥得到白色固体，收率70％。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例4利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入4ml异丙醇/水(1/3)混合溶剂。升温至75℃，溶清1h，降温至60℃，加入10mg晶种，析出固体，保温搅拌。1h后停止加热。降至室温过滤。干燥得到白色固体，收率92％。其XRPD图谱其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例5利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入6ml乙腈/水(1/3)混合溶剂。升温至75℃，未溶清，升温至80℃逐渐成类油状物，1h后降温至65℃，加入10mg晶种，析出固体，保温搅拌。1h后停止加热。降至室温过滤。干燥得到白色固体，收率80％。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例6利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀500mg，置于10ml圆底烧瓶中，加入6ml乙醇/水(1/3)混合溶剂。升温至75℃，未溶清，升温至80℃溶清，1h后降温至59℃，加入10mg晶种，析出固体，保温搅拌。1h后停止加热。降至室温过滤。干燥得到白色固体，收率72％。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例7利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀100mg，置于10毫升的离心管中，加入0.5ml的乙腈/水(10/1)，室温悬浮搅拌2天，过滤，干燥，得白色固体。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例8利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀100mg，置于10毫升的离心管中，加入0.5ml的四氢呋喃/水(10/1)，室温悬浮搅拌2天，过滤，干燥，得白色固体。其XRPD图谱与图1基本一致。
实施例9利格列汀新晶型的制备方法
取利格列汀115g，加入的异丙醇/水(1:3)溶剂量为690ml，置于2000ml三口圆底烧瓶中。升温至70℃后溶清，1h后自然降温至62℃。此时溶液澄清，加入1.15g(1％)晶种，维持1小时，大量固体析出。自然缓慢降温，控制外温每半小时降温3℃，最后降温至25℃，开始快速滴加1380ml水，后过滤(过滤时程1h)，得到的产品50℃鼓风干燥。得到白色固体112.6g，收率97.9％。其XRPD图谱如图5所示，为本发明所述的新晶型。
实施例10利格列汀晶型A、B混晶(WO2004/018468中所报道的)的制备
取利格列汀156g，无水乙醇780ml，置于2000ml三口圆底烧瓶中，并升温。升温至78℃后溶清，降温至52℃，析出固体。后缓慢降温至10℃，滴加甲基叔丁基醚1560ml，滴加完毕后保温搅拌2h。过滤，干燥，得到白色固体129.4g，收率82.9％。其XRPD图谱如图6所示。
利格列汀新晶型的稳定性考察
分别取实施例9制备得到的新晶型样品和实施例10制备得到的A、B混晶样品，放置于40℃±2℃，RH75％±5％的条件下，考察放置1个月、2个月、3个月的稳定性，试验结果见表2和表3。
具体的稳定性考察参照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》和中国药典2015年版通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中的加速试验方法进行。
表2实施例9的利格列汀新晶型的加速稳定性试验结果
表3实施例10的利格列汀A、B混晶的加速稳定性试验结果
由上述实验结果可以看出，相比于WO2004/018468制备工艺中产品稳定性加速试验中转晶的现象，本发明制备得到的利格列汀新晶型经过3个月高温、高湿试验纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的利格列汀新晶型稳定，且具有良好的物理化学稳定性。

Claims (10)

1.一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，11.0±0.2°和14.7±0.2°。
2.如权利要求1所述的利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.3±0.2°，4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.9±0.2°，19.8±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.2±0.2°，24.0±0.2°，26.3±0.2°和26.8±0.2°。
3.如权利要求1所述的利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：4.3±0.2°，4.8±0.2°，6.4±0.2°，8.4±0.2°，8.7±0.2°，9.6±0.2°，10.5±0.2°，11.0±0.2°，12.6±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，15.9±0.2°，16.9±0.2°，19.0±0.2°，19.2±0.2°，19.8±0.2°，20.4±0.2°，20.8±0.2°，21.0±0.2°，21.6±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，23.2±0.2°，24.0±0.2°，24.7±0.2°，25.1±0.2°，25.7±0.2°，26.3±0.2°，26.8±0.2°，27.5±0.2°，28.3±0.2°，28.6±0.2°，29.4±0.2°，30.6±0.2°，31.3±0.2°和33.5±0.2°。
4.根据权利要求1所述的利格列汀新晶型，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的利格列汀新晶型，其特征在于，差示扫描量热分析(DSC)图谱在65～75℃、205～215℃分别有吸热峰。
6.根据权利要求1所述的利格列汀新晶型，其特征在于，所述利格列汀新晶型具有如图2所示的DSC图谱。
7.根据权利要求1所述的利格列汀新晶型，其特征在于，热重分析(TGA)图谱在35～100℃范围内出现质量损失。
8.根据权利要求1所述的利格列汀新晶型，其特征在于，所述利格列汀新晶型具有如图3所示的TGA图谱。
9.一种制备权利要求1-8任一权利要求所述的利格列汀新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将利格列汀加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，升温溶清至少1h或高温浆洗至少1h，50℃～65℃保温析晶1h～2h，后降温至25℃～40℃，过滤，干燥，得到所述利格列汀新晶型。
10.一种制备权利要求1-8任一权利要求所述的利格列汀新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将利格列汀加入到的有机溶剂与水的混合溶剂中，室温悬浮搅拌2天，过滤，干燥，获得所述的利格列汀新晶型。
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