CN105801645B - 制备索非布韦晶型6的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备索非布韦晶型6的方法。所述方法操作简单、工艺条件稳定、重现性好、收率高、纯度高，而且中间过程不会形成粘稠胶状物，解决了出料口堵塞的问题，适于工业化大生产，具有很高的经济价值。

Description

制备索非布韦晶型6的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及制备索非布韦晶型6的方法。
背景技术
索非布韦(Sofosbuvir)是由美国吉利德科学公司开发的新一代抗丙肝病毒药物，于2013年12月获得美国FDA批准上市销售，商品名Sovaldi。索非布韦具有CAS登记号：1190307-88-0，其化学名称为：(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，分子式为：C22H29FN3O9P，具有以下结构：
美国专利US8618076公开了至少六种索非布韦的晶型：索非布韦晶型1-6，并且使用X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、差示扫描量热仪(DSC)等对它们进行了分析。其中索非布韦晶型6是通过下面的X射线粉末衍射2θ特征峰来表征的：6.1°，8.2°，10.4°，12.7°，17.2°，17.7°，18.0°，18.8°，19.4°，19.8°，20.1°，20.8°，21.8°，23.3°。专利US8618076还公开了制备索非布韦晶型6的方法，但该方法将索非布韦在水中结晶，结晶过程时间长、工艺条件难以控制、重现性差，不能稳定地制得晶型6，而且中间过程形成大量粘稠胶状物，容易堵塞出料口，不适合进行放大生产。因此，在本领域需要寻找一种更加实用的方法制备索非布韦晶型6。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有索非布韦晶型6制备方法中的缺点，提供一种索非布韦晶型6的制备方法。该方法操作简单、工艺条件稳定、重现性好、收率高、纯度好，具有很高的经济价值。
本发明的技术方案如下：
一种制备索非布韦晶型6的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)、将索非布韦溶解于有机溶剂中，得到索非布韦溶液；
(b)、将步骤(a)所得溶液加入到预热至一定温度的纯水中；
(c)、将步骤(b)所得混合液降温至-15～25℃，优选为0～10℃，得到索非布韦晶型6。
其中，在步骤(c)之前，还包括将步骤(b)所得混合液保温搅拌析晶的步骤。
其中，步骤(a)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及它们的混合物，优选自甲醇、乙醇、丙酮及其混合物。
其中，步骤(a)所述的有机溶剂与索非布韦的体积/质量比(ml/g)为1∶1～10∶1，优选为2∶1～4∶1。
其中，步骤(b)所述的纯水预热温度为30～80℃，优选为40～60℃。
其中，纯水与有机溶剂的体积比为3∶1～100∶1，优选为4∶1～20∶1。
其中，该制备方法还包括，在步骤(b)所得混合液中加入晶型6的晶种的步骤。其中，加入晶种与索非布韦的质量比为1∶1000～1∶10，优选为1∶200～1∶50。
上述方法制备得到的索非布韦晶型6的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ在6.1°，8.2°，10.4°，12.7°，17.2°，17.7°，18.0°，18.8°，19.4°，19.8°，20.1°，20.8°，21.8°，23.3°±0.2处具有特征峰。
本发明所用索非布韦原料可以使用现有技术，例如US8633309B公开的方法制备。
本发明所述索非布韦晶型6的制备方法不仅操作简单、易于实施、重现性好、收率高、纯度高，而且中间过程不会形成粘稠胶状物，有效解决了出料口堵塞的问题，非常适于工业化大生产。
附图说明
附图1：实施例1制得的索非布韦晶型6的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例详细说明本发明，但不应理解为以任何形式限制本发明。
实施例1
将10克索非布韦溶解于100毫升甲醇中，将该溶液加入到预热至45℃的300毫升纯水中，滴加完成后降温至-15℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.1克，收率为91％，纯度为99.7％。所制备产品的X-射线粉末衍射图的2θ角在6.1°，8.2°，10.4°，12.7°，17.1°，17.6°，18.0°，18.8°，19.4°，19.8°，20.1°，20.8°，21.8°，23.3°处具有特征峰，确认为索非布韦晶型6。
实施例2
将10克索非布韦溶解于80毫升乙醇中，将该溶液缓慢滴加到预热至60℃的480毫升纯水中，并加入0.05克索非布韦晶型6作为晶种。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至0℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.6克，收率为96％，纯度为99.6％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例3
将10克索非布韦溶解于60毫升丙酮中，将该溶液缓慢滴加到预热至60℃的480毫升纯水中，并加入0.2克索非布韦晶型6作为晶种。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至0℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.4克，收率为94％，纯度为99.5％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例4
将10克索非布韦溶解于10毫升四氢呋喃中，将该溶液缓慢滴加到预热至50℃的1000毫升纯水中，并加入1.0克索非布韦晶型6作为晶种。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至5℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.6克，纯度为99.6％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例5
将10克索非布韦溶解于20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，将该溶液缓慢滴加到预热至30℃的400毫升纯水中，滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至0℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.5克，收率为95％，纯度为99.5％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例6
将10克索非布韦溶解于20毫升二甲亚砜中，将该溶液缓慢滴加到预热至80℃的400毫升纯水中。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至25℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.5克，收率为95％，纯度为99.4％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例7
将10克索非布韦溶解于60毫升乙腈中，将该溶液缓慢滴加到预热至60℃的480毫升纯水中，并加入0.2克索非布韦晶型6作为晶种。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至0℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体9.4克，收率为94％，纯度为99.7％。所制备产品的X-射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。
实施例8
将1.0千克索非布韦溶解于4.0升甲醇中，将该溶液缓慢滴加到预热至50℃的32升纯水中，并加入1.0克索非布韦晶型6作为晶种。滴加完成后保温搅拌约3～4小时析晶，然后降温至0℃搅拌2～3小时，过滤，滤饼在60℃真空干燥至恒重，得白色固体970克，收率为97％，纯度为99.6％。所制备产品的X射线粉末衍射图谱与索非布韦晶型6一致。

Claims (13)

1.一种制备索非布韦晶型6的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)、将索非布韦溶解于有机溶剂中，得到索非布韦溶液；
(b)、将步骤(a)所得溶液加入到预热至一定温度的纯水中；
(c)、将步骤(b)所得混合液降温至-15～25℃，得到索非布韦晶型6；
步骤(a)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，将步骤(b)所得混合液降温至0～10℃，得到索非布韦晶型6。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(c)之前，还包括将步骤(b)所得混合液保温搅拌析晶的步骤。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮及其混合物。
5.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂与索非布韦的体积/质量比ml/g为1:1～10:1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂与索非布韦的体积/质量比ml/g为2:1～4:1。
7.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述的纯水预热温度为30～80℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的纯水预热温度为40～60℃。
9.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述纯水与有机溶剂的体积比为3:1～100:1。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述纯水与有机溶剂的体积比为4:1～20:1。
11.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤(b)所得混合液中加入晶型6的晶种的步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，加入晶种的质量与索非布韦的质量比为1:1000～1:10。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，加入晶种的质量与索非布韦的质量比为1:200～1:50。
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