JP6378844B2 - 第6結晶形ソホスブビルの調製方法 - Google Patents
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Description
(a)有機溶媒にソホスブビルを溶解してソホスブビルの溶液を得るステップ、
(b)特定の温度に予備加熱した純水にステップ(a)で得られた溶液を添加するステップ、
(c)ステップ(b)で得られた混合溶液を−15℃〜25℃まで冷却して第6結晶形ソホスブビルを得るステップ
を含む第6結晶形ソホスブビルの調製方法を提供する。
10gのソホスブビルを100mlのメタノールに溶解し、その溶液を45℃に予備加熱した300mlの純水に添加し、添加の完了後に混合溶液を−15℃まで冷却し、2〜3時間撹拌して、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.1gの白色の固形物を得た。収率は91%であり、純度は99.7%であった。調製産物の粉末X線回折パターンの角度2θは、6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.1°、17.6°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°、21.8°、23.3°に特徴的なピークを有し、第6結晶形ソホスブビルとして確認される。
10gのソホスブビルを80mlのエタノールに溶解し、その溶液を60℃に予備加熱した480mlの純水にゆっくりと滴下し、0.05gの第6結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、0℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.6gの白色の固形物を得た。収率は96%であり、純度は99.6%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
10gのソホスブビルを60mlのアセトンに溶解し、その溶液を60℃に予備加熱した480mlの純水にゆっくりと滴下し、0.2gの第6結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、0℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.4gの白色の固形物を得た。収率は94%であり、純度は99.5%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
10gのソホスブビルを10mlのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を50℃に予備加熱した1000mlの純水にゆっくりと滴下し、1.0gの第6結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、5℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.6gの白色の固形物を得た。純度は99.6%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
10gのソホスブビルを20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液を30℃に予備加熱した400mlの純水にゆっくりと滴下した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、0℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.5gの白色の固形物を得た。収率は95%であり、純度は99.5%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
10gのソホスブビルを20mlのジメチルスルホキシドに溶解し、その溶液を80℃に予備加熱した400mlの純水にゆっくりと滴下した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、25℃まで冷却して2〜3時間撹拌した。濾過ケークを60℃で一定重量になるまで真空乾燥して9.5gの白色の固形物を得た。収率は95%であり、純度は99.4%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
10gのソホスブビルを60mlのアセトニトリルに溶解し、その溶液を60℃に予備加熱した480mlの純水にゆっくり滴下し、0.2gの第6結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、0℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量まで真空乾燥して9.4gの白色の固形物を得た。収率は94%であり、純度は99.7%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルと合致した。
1.0kgのソホスブビルを4.0リットルのメタノールに溶解し、その溶液を50℃に予備加熱した32リットルの純水にゆっくりと滴下し、1.0gの第6結晶形ソホスブビルを種として添加した。添加の完了後に混合溶液を結晶化のために約3〜4時間撹拌しながらインキュベートした後、0℃まで冷却して2〜3時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを60℃で一定重量まで真空乾燥して970gの白色の固形物を得た。収率は97%であり、純度は99.6%であった。得られた産物の粉末X線回折パターンは、第6結晶形ソホスブビルのパターンと合致した。調製産物の融点は124℃であった。
Claims (12)
- (a)有機溶媒にソホスブビルを溶解してソホスブビルの溶液を得ること、
(b)30℃〜80℃に予備加熱した純水にステップ(a)で得られた前記溶液を添加すること、
(c)ステップ(b)で得られた混合溶液を−15℃〜25℃まで冷却して第6結晶形ソホスブビルを得ること
を含む、第6結晶形ソホスブビルの調製方法であって、
前記方法によって調製された第6結晶形ソホスブビルの粉末X線回折パターンの回折角2θは、6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°、21.8°、23.3°±0.2°に特徴的なピークを有し、
ステップ(a)における前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群から選択される、
前記方法。 - ステップ(c)の前に、ステップ(b)で得られた前記混合溶液をインキュベート、撹拌、および結晶化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)における前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- ステップ(a)における前記有機溶媒と前記ソホスブビルとの体積/質量比(ml/g)が、1:1〜10:1である、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)における前記純水の予熱温度が、40℃〜60℃である、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記純水と前記有機溶媒との体積比が、3:1〜100:1である、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)で得られた前記混合溶液に前記第6結晶形の種を添加するステップをさらに含む、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加された種と前記ソホスブビルとの質量比が、1:1000〜1:10である、請求項7に記載の方法。
- ステップ(c)において、ステップ(b)で得られた混合溶液を0℃〜10℃まで冷却して第6結晶形ソホスブビルを得る、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)における前記有機溶媒と前記ソホスブビルとの体積/質量比(ml/g)が、2:1〜4:1である、請求項4に記載の方法。
- 前記純水と前記有機溶媒との体積比が、4:1〜20:1である、請求項6に記載の方法。
- 前記添加された種と前記ソホスブビルとの質量比が、1:200〜1:50である、請求項8に記載の方法。
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