CN111233956B - 索非布韦的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及索非布韦的一种新晶型及其制备方法，具体涉及的索非布韦晶型I，它们的制备方法和含有这种新晶型的药物组合物，以及这种新晶型在用于制造适用于治疗慢性丙肝药物中的应用。这种晶型稳定，易于制备和有利于制剂的制造。

Description

索非布韦的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属药品制备工艺领域，尤其涉及一种索非布韦晶型I的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，根据国家卫生部在 2008 年～ 2010 年公布的传染病疫情信息显示，丙肝的发病率在病 毒性肝炎中有明显上升的趋势，全球丙肝的感染者约为 3%，约有 1.7 亿人感染丙型肝炎， 每年新发丙型肝炎病例约为 3.5 万例。这些感染了丙型肝炎的患者中，80% 会发展成慢性感 染。慢性丙型肝炎中，20% 的患者会发展成肝硬化，有 25% 的可能会发展成肝癌。
索非布韦由美国吉利德科学公司研发，为核苷类似物聚合酶抑制剂，它能够阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质。其分别于 2013 年 12 月和 2014 年 1月获得 FDA 和欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦为首 个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时， 可消除对传统注射药物干扰素的需求，索非布韦已被批准与利巴韦林用于基因型 2 和基因 型 3慢性丙型肝炎成人患者的治疗，与聚乙二醇干扰素和利巴韦林用于基因型 1和基因型 4 慢性丙型肝炎初治成人患者的治疗。索非布韦的化学名为（S）-2-（（（2R，3R，4R,5R）-5-(2， 4- 二氧代 -3,4- 二氢嘧啶 -2H- 基 )-4- 氟代 -3- 羟基 -4- 甲基四氢呋喃 -2- 基）甲氧基） （苯氧基）磷酰基氨基）丙酸异丙酯，结构式为 ：
索非布韦存在多种互变晶型，其中以索非布韦一晶、六晶、八晶常见；而药物晶型多药 物在溶出度、药物吸收等多方面具有较大影响；因此多晶型在药物控制方面至关重要。
现有工艺普遍使用水作为转晶溶剂，该溶剂存在诸多弊端：转晶过程中需要保持高于70度的温度，且体系并非使溶解状态，而是呈熔融形式沉积于容器底部，降温后转化成六晶，并在容器底部聚结。
发明内容
本发明的目的在于提供了索非布韦的新晶型I。这些晶型稳定、适于用于多种制剂、且制备工艺简便、工业实用性强。
本发明的索非布韦晶型I，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为6.367°、10.660°、11.949°、12.596°、15.835°、23.796°、28.299°的位置对应有特征衍射峰。
本发明的索非布韦晶型I具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
 本发明提供的索非布韦晶型I，其含量( 质量含量) 一般大于80％，优选大于90％，最优选大于95％。
本发明提供的索非布韦晶型I的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本发明的晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素( 如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等) 的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本发明的晶型，其X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明提供了索非布韦新晶型的制备方法。
本发明提供了一种索非布韦晶型I的制备方法，该方法包括将索非布韦在加热回流条件下搅拌溶解，然后加入药用炭，过滤或离心，在-10℃～10℃下析晶。该方法具体包括以下步骤：
 将索非布韦( 包括干品或湿品) 在加热回流条件下溶于无水乙醇溶剂中，加入药用炭，过滤或离心，在-10℃～10℃下析晶，过滤或离心，滤饼干燥得白色固体。
在上述方法中所述的结晶溶剂为无水乙醇；所述的析晶可以是在静止条件，也可是搅拌条件下进行； 所述的干燥，其干燥温度一般为20 ～ 100℃，优选30 ～ 70℃ ；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300 ～ 760mmHg，优选600 ～ 760mmHg。
为了考察本发明的索非布韦晶型的稳定性，进行影响因素试验，试验如下表：
在温度25±2℃,湿度RH90%±5%下放置10天 在温度60±2℃下放置10天 在光照4500±500Lx下放置10天
晶型I 放置10天后无明显吸湿，晶型保持不变。 放置10天后有关物质无明显变化，晶型保持不变 放置10天后有关物质无明显变化，晶型保持不变
上述试验表明，本发明的索非布韦晶型I具有稳定的物理化学性质稳定，适于长期贮存和应用于制剂的制造。
本发明的目的之一还提供含有索非布韦晶型I组合物。
为了实现该目的，本发明的药物组合物，包含有效治疗量的索非布韦晶型I和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的索非布韦晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
本发明的又一目的是提供了将索非布韦晶型I用于制造适用于治疗慢性丙肝药物的应用。
优选地，索非布韦晶型I在用于制造适用于治疗降血脂疾病药物的应用。
本发明所述的含有索非布韦晶型I药物组合物或制剂，其剂型包括：片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、胶囊、锭剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂等适于口服、肠道外( 静脉内或皮下) 或经鼻使用的剂型。
上述组合物或制剂的有用剂量根据紊乱的性质和严重性、给药途径和患者的年龄、体重等进行调解，在每天0.1mg 至1g 之间变化，一次或多次给药。
本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的辅料，诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，必要时可对片剂进行包衣。
所述的填充剂一般包括微晶纤维素、淀粉、二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选微晶纤维素、淀粉、二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇。
所述的崩解剂一般包括淀粉羟乙酸钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮。
所述的粘合剂一般包括聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。
所述的润滑剂一般包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、镁硬脂酸钙。
如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂等。
可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话) 以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。所说的片剂包括常规片，缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片等。
本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。
经实验证明，本发明提供的索非布韦晶型I制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。
综上所述，本发明提供的索非布韦晶型I是索非布韦的固有晶体形态。它们具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。
附图说明：
图1 是索非布韦晶型I 的X-射线衍射图。
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1。
索非布韦晶型I 的制备。
在100ml烧瓶中，加入索非布韦5g，50ml乙醇，80℃水浴加热，搅拌至固体溶解，加入0.1g药用炭，搅拌15分钟，趁热过滤，冷却析晶（0℃～5℃），过滤，滤饼在60℃干燥得索非布韦晶型I 。将得到的晶型做X-射线粉末衍射，其衍射图谱见图1，其2θ 值如下表。
2θ角 面间距 相对强度
6.367 13.870 84.3
10.660 8.293 23.8
11.949 7.401 32.8
12.596 7.022 51.7
15.357 5.765 100.0
15.835 5.592 33.5
16.086 5.505 71.3
17.100 5.181 20.8
18.374 4.825 82.2
18.579 4.772 64.2
20.157 4.402 36.8
20.456 4.338 25.8
23.796 3.736 65.5
24.495 3.631 79.9
24.962 3.564 26.7
25.411 3.502 33.5
26.699 3.336 55.4
27.199 3.276 51.4
27.803 3.206 97.8
28.299 3.151 30.3
30.678 2.912 18.2
32.289 2.770 50.7
32.882 2.722 22.7
33.388 2.682 37.0
35.190 2.548 27.7
35.451 2.530 20.5
36.956 2.430 24.9
实施例2。
制备1000片片剂的处方，每片含有400mg的剂量。
索非布韦晶型I                              400g
微晶纤维素                                 30g
交联聚维酮                                 3.0g
聚维酮K30                                  5.0g
硬脂酸镁                                   0.36g
70%乙醇                                    适量
工艺：
1、将索非布韦粉碎过100目筛，备用；微晶纤维素和交联聚维酮粉碎过80目筛，备用。
2、将索非布韦、交联聚维酮、聚维酮K30和微晶纤维素按照等量递增法混合均匀。
3、将混合后粉末用适量70%乙醇制成软材。
4、将软材用24目筛制成湿颗粒。
5、将湿颗粒置于75℃下烘干，得干颗粒。
6、将干颗粒过24目筛进行整粒。
7、加入硬脂酸镁
7、检测干颗粒的颗粒含量，计算片重。
8、称取片重的颗粒用直径为6mm的冲模压制片剂。

Claims (5)

1.索非布韦晶型I，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为：6.367°、10.660°、11.949°、12.596°、15.835°、23.796°、28.299°的位置对应有特征衍射峰。
2.权利要求1的索非布韦晶型I的制备方法，该方法包括将索非布韦在加热回流条件下搅拌溶解，然后加入活性炭，过滤或离心，在-10℃～10℃下析晶。
3.如权利要求2所述的方法，所说的适宜的溶剂为乙醇。
4.一种药物组合物，包含权利要求1所述的索非布韦晶型I和药用辅料。
5.权利要求1所述的索非布韦晶型I作为活性成分用于制造治疗慢性丙肝药物中的应用。
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