CN114432257B - 一种艾氟洛芬缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾氟洛芬缓释片剂及其制备方法，该片剂由含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层制成的缓释微丸和药学上可接受的辅料组成，其中，含药丸芯由艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠制成，隔离衣层由羟丙甲纤维素制成，缓释肠溶包衣层由乙基纤维素水分散体和雅克宜制成，并控制各组分的比例、包衣增重的比例，使得制成的片剂中活性成分可以达到24h缓释，不易突释，保证药物在人体内能24h持续被吸收，减少服药次数，提高患者的顺应性，而且能减少胃肠道的刺激，掩盖艾氟洛芬本身的苦味。本发明提供的艾氟洛芬缓释片剂，解决了现有技术在制备过程中用到有机溶剂，并且长期保存条件下药物容易迁移至表层，产生突释的问题。

Description

一种艾氟洛芬缓释片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种艾氟洛芬缓释片剂及其制备方法。
背景技术
艾氟洛芬是氟比洛芬的S构型，氟比洛芬是一种非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性从而起到消炎镇痛的作用，临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类药相比，它有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。目前临床应用的是它的外消旋体，研究发现S-氟比洛芬的活性来源主要是其S(+)-对映体，而R(-)-对映体缺乏显著的环氧化酶抑制活性，此外消旋体的胃肠毒副作用由于R(-)-对映体的存在而增加。因此与消旋的氟比洛芬相比较，S(+)-对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中的R(-)-对映体带来的副作用，将艾氟洛芬制备成缓释片剂，与普通片剂相比，进一步降低了对胃肠道的刺激，目前含艾氟洛芬的产品只有在日本上市的透皮贴，国内未有艾氟洛芬产品上市。
中国专利CN113350304A公开了一种非甾体抗炎类缓释制，它由活性成分、缓释骨架材料、其他辅料组成，其中，活性组分包括氟比洛芬外消旋体、S-氟比洛芬及其药学上可接受盐中的一种或几种。当活性组分为S-氟比洛芬时，在制备过程中采用湿法制粒后压片；制成的艾氟洛芬缓释片在长期保存条件下容易发生药物的突释，且制备过程中用到了乙醇，需要设备有防爆装置，对设备的要求较高，另外，艾氟洛芬味苦，不能达到掩味的效果，患者的顺应性不高。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种艾氟洛芬缓释片剂，避免了制备过程中使用有机溶剂，且能起到一定的掩味作用，并在长期保存条件下药物释放稳定，不易突释，可以实现24h缓释，减少患者服用次数，降低胃肠道的刺激。
本发明的另一目的是提供上述艾氟洛芬缓释片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种艾氟洛芬缓释片剂，该片剂由缓释微丸和药学上可接受的辅料组成。缓释微丸由内而外依次为含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层；该含药丸芯由艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠制成；隔离衣层由羟丙甲纤维素制成；缓释肠溶包衣层由缓释材料和肠溶包衣材料制成，其中，所选择的缓释材料为乙基纤维素水分散体，所选择的肠溶包衣材料为雅克宜；药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁。
在本发明中，乙基纤维素水分散体为乙基纤维素水分散体雅克宜为
在一种优选方案中，本发明提及的含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖4～10份，微晶纤维素18～30份，羧甲基纤维素钠0.5～1.2份。
在一种更优选方案中，本发明提及的含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖5～7份，微晶纤维素20～28份，羧甲基纤维素钠0.8份。
在本发明中提供的艾氟洛芬缓释片剂，该片剂由缓释微丸和药学上可接受的辅料组成。缓释微丸由内而外依次为含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层；药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁。
本发明在含药丸芯外进行了隔离层包衣，目的是防止活性组分迁移至外层，造成药物突释，实验发现，含药微丸外包裹一定量的羟丙甲纤维素可以有效阻隔活性成分的迁移，但是需要严格控制羟丙甲纤维素的用量，否则效果不佳。在本发明中，活性组分艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.04～0.09，可以但不局限于1:0.04、1:0.045、1:0.05、1:0.052、1:0.06、1:0.063、1:0.07、1:0.08、1:0.081、1:0.085或1:0.09，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.05～0.085，更优选地，艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.063。
本发明在隔离层包衣外进行了缓释肠溶包衣，所选择的缓释肠溶包衣材料为乙基纤维素水分散体和/>其中，乙基纤维素水分散体为缓释材料，/>为肠溶材料，将两者与水混合制成缓释肠溶包衣液。本发明中选择的/>肠溶材料，使用时无需加入增塑剂、抗黏剂或者中和剂，与乙基纤维素水分散体/>混合，可以增加包衣系统的稳定性，在肠道中肠溶材料溶解，在包衣膜上形成微孔，乙基纤维素水分散体缓释材料则控制丸芯内药物的释放。在缓释肠溶包衣过程中，需要控制乙基纤维素水分散体/>和/>的用量，否则制成的片剂无法在长期保存条件下实现药物释放稳定，不易突释，可以实现24h缓释。
活性组分艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.3～0.6，可以但不局限于1:0.3、1:0.35、1:0.38、1:0.4、1:0.42、1:0.45、1:0.5、1:0.52、1:0.55或1:0.6，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.35～0.55，更优选地，艾氟洛芬与乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.42。
活性组分艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.05～0.18，可以但不局限于1:0.05、1:0.07、1:0.09、1:0.095、1:0.105、1:0.12、1:0.13、1:0.14、1:0.15或1:0.16，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与雅克宜的质量比为1:0.09～0.15，更优选地，艾氟洛芬与雅克宜的质量比为1:0.105。
本发明采用微晶纤维素和乳糖作为制备艾氟洛芬缓释片剂的辅料，微晶纤维素作为一种成球促进剂，能够增强丸的圆整度、硬度和韧性，实验发现，加入一定量的乳糖可以提高艾氟洛芬的溶出速度。但是需要控制微晶纤维素和乳糖的添加量。将缓释肠溶包衣丸(缓释微丸)与微晶纤维素、乳糖混合后进行流化床制粒，然后再进行压片，相较于将缓释肠溶包衣丸与微晶纤维素、乳糖直接混合后进行压片，更好地防止压片过程中由于微丸与辅料的粒径差异，出现物料分层现象，相较于缓释肠溶包衣丸直接压片，由于辅料的缓冲作用，进一步将压片过程中微丸破裂的风险降低。
其中，活性组分艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.4～0.7，可以但不局限于1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.51、1:0.52、1:0.54、1:0.56、1:0.57、1:0.58、1:0.6、1:0.65或1:0.7，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.5～0.6，更优选地，艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.51。
活性组分艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1～2，可以但不局限于1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.51、1:1.52、1:1.53、1:1.55、1:1.6、1:1.67、1:1.68、1:1.69、1:1.7、1:1.71、1:1.75、1:1.8、1:1.9或1:2，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1.5～1.7，更优选地，艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1.53。
活性组分艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.02～0.05，可以但不局限于1:0.02、1:0.025、1:0.03、1:0.035、1:0.036、1:0.038、1:0.04、1:0.045或1:0.05，为了获得更好的效果，艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.03～0.04，更优选地，艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.036。
本发明中提供的艾氟洛芬缓释片剂，由缓释微丸和药学上可接受的辅料组成，缓释微丸由内而外依次为含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层。在一种优选方案中，含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖5份，微晶纤维素20份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.063；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.42；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.105；艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.51；艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1.53；艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.036。
例如，当活性组分的用量为100g时，含药丸芯由以下重量的组分制成：艾氟洛芬100g，乳糖5g，微晶纤维素20g，羧甲基纤维素钠0.8g；隔离衣层中羟丙甲纤维素为6.3g；缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量为42g；缓释肠溶包衣层中/> 的质量为10.5g；辅料中微晶纤维素的质量为51.0g；辅料中乳糖的质量为153.1g；辅料中硬脂酸镁的质量为89.3g。
在一种优选方案中，含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖6份，微晶纤维素24份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.052；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.38；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.095；艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.51；艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1.53；艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.036。
例如，当活性组分的用量为100g时，含药丸芯由以下重量的组分制成：艾氟洛芬100g，乳糖6g，微晶纤维素24g，羧甲基纤维素钠0.8g；隔离衣层中羟丙甲纤维素为5.2g；缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量为38.0g；缓释肠溶包衣层中 的质量为9.5g；辅料中微晶纤维素的质量为50.9g；辅料中乳糖的质量为152.7g；辅料中硬脂酸镁的质量为89.1g。
在一种优选方案中，含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖7份，微晶纤维素28份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，艾氟洛芬与隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.081；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.52；艾氟洛芬与缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.13；艾氟洛芬与辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.57；艾氟洛芬与辅料中乳糖的质量比为1:1.7；艾氟洛芬与辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.04。
例如，当活性组分的用量为100g时，含药丸芯由以下重量的组分制成：艾氟洛芬100g，乳糖7g，微晶纤维素28g，羧甲基纤维素钠0.8g；隔离衣层中羟丙甲纤维素为8.1g；缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量为52.0g；缓释肠溶包衣层中 的质量为13.0g；辅料中微晶纤维素的质量为56.6g；辅料中乳糖的质量为169.9g；辅料中硬脂酸镁的质量为99.1g。
本发明还提供了上述艾氟洛芬缓释片剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖和微晶纤维素过筛后混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液制成软材，再采用挤出滚圆法制成含药丸芯；
(2)制备隔离衣层：将羟丙甲纤维素溶于水中，制成隔离包衣液；再将步骤(1)中所得含药丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述隔离包衣液喷雾到所得含药丸芯上，制成隔离包衣丸芯；
(3)制备缓释肠溶包衣层：将乙基纤维素水分散体、雅克宜和水混合均匀，制成缓释肠溶包衣液；再将步骤(2)中所得隔离包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述缓释肠溶包衣液喷雾到所得隔离包衣丸芯上，制成缓释微丸；
(4)流化床制粒：将步骤(3)中所得缓释微丸与辅料中乳糖和微晶纤维素加入流化床中，采用顶喷方式加入纯化水进行制粒，干燥后整粒；
(5)收集步骤(4)中所得颗粒，与辅料中硬脂酸镁混合后进行压片，即得。
本发明在制备含药丸芯的过程中，在步骤(1)中，将艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素分别过筛，可以但不局限于40目～80目筛，优选地，过60目筛。
在步骤(1)中，在制软材时，羧甲基纤维素钠水溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为1～3％，可以但不局限于1％、1.5％、2％、2.5％或3％，优选地，羧甲基纤维素钠水溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为2％。
在步骤(2)中，本发明在隔离层包衣的过程中，将羟丙甲纤维素溶解在纯化水中制成羟丙甲纤维素溶液作为隔离包衣液，在隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为2～5％，可以但不局限于2％、3％、4％、5％；优选地，隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量分数为3％。在隔离包衣的过程中，相对于含药丸芯而言，控制隔离衣层增重3％-8％。
进一步地，将步骤(1)中所得含药丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述隔离包衣液喷雾到所得含药丸芯上，制成隔离包衣丸芯，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～20rpm。
在步骤(3)中，在一种优选方案中，将乙基纤维素水分散体、雅克宜和水混合均匀，制成缓释肠溶包衣液，在缓释肠溶包衣液中，水的质量与乙基纤维素水分散体的质量相同。在缓释肠溶包衣的过程中，相对于隔离包衣丸芯而言，控制缓释肠溶包衣层增重12％-20％。
进一步地，将步骤(2)中所得隔离包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述缓释肠溶包衣液喷雾到所得隔离包衣丸芯上，制成缓释微丸，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度35～45℃，风量110～130，物料温度30～40℃，蠕动泵速度20～40rpm。
在步骤(4)中，将步骤(3)中所得缓释微丸与辅料中乳糖和微晶纤维素加入流化床中，采用顶喷方式加入纯化水进行制粒，流化床制粒时的参数条件如下：进风温度40～50℃，风量120～140，物料温度30～40℃，蠕动泵速度40～60rpm。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的艾氟洛芬缓释片剂，该片剂由含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层制成的缓释微丸和药学上可接受的辅料组成，控制各组分的比例、包衣增重的比例，使得制成的片剂中活性成分可以达到24h缓释，不易突释，保证药物在人体内能24h持续被吸收，减少服药次数，提高患者的顺应性，而且能减少胃肠道的刺激，掩盖艾氟洛芬本身的苦味。本发明提供的艾氟洛芬缓释片剂，解决了现有技术在制备过程中用到有机溶剂，并且长期保存条件下药物容易迁移至表层，产生突释的问题。
附图说明
图1是实施例中片剂在pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质时的溶出曲线；
图2是对比例中片剂在pH6.8磷酸盐溶液作为溶出介质时的溶出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的艾氟洛芬缓释片剂作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
一种艾氟洛芬缓释片剂，其片剂配方(1000制剂单位量)如下：
制备方法如下：
1、含药丸芯的制备：
1.1前处理：按配方量称取艾氟洛芬原料；辅料：乳糖、微晶纤维素，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羧甲基纤维素钠加入至39.2g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为2.0％。
1.3制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，采用挤出滚圆法制备微丸，将制得的微丸于60℃烘箱中干燥，至水分＜3％后整粒，选取40目～120目(0.125mm～0.425mm)的微丸备用。
2、制备隔离衣层
2.1隔离包衣液的配制：取配方量羟丙甲纤维素加入至203.7g纯化水中，搅拌溶解后，备用。隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为3.0％。
2.2隔离层包衣：将得到的含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式缓慢喷入隔离包衣液，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～20rpm，包衣增重3～8％。
3、制备缓释肠溶包衣层
3.1缓释肠溶包衣液的配制：将配方量的乙基纤维素水分散体 和纯化水进行混合，其中，纯化水的用量与乙基纤维素水分散体/>的用量相同。
3.2缓释肠溶层包衣：采用底喷方式缓慢喷入缓释肠溶包衣液，对隔离包衣丸芯进行包衣，制成缓释微丸，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度35～45℃，风量110～130，物料温度30～40℃，蠕动泵速度20～40rpm，包衣增重5～10％。
4、制粒
4.1将过60目筛的乳糖、微晶纤维素加入流化床中，与所得缓释微丸混合均匀后，采用顶喷方式缓慢喷入纯化水进行制粒，干燥至水分＜3％时用粉碎整粒机1.5mm孔径筛网整粒。
5、总混
取收集的颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
6、压片
根据中间体检测结果确定片重，硬度：30N～60N，片重差异：±5.0％。
实施例2
一种艾氟洛芬缓释片剂，其片剂配方(1000制剂单位量)如下：
制备方法如下：
1、含药丸芯的制备：
1.1前处理：按配方量称取艾氟洛芬原料；辅料：乳糖、微晶纤维素，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羧甲基纤维素钠加入39.2g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为2.0％。
1.3制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，采用挤出滚圆法制备微丸，将制得的微丸于60℃烘箱中干燥，至水分＜3％后整粒，选取40目～120目(0.125mm～0.425mm)的微丸备用。
2、制备隔离衣层
2.1隔离包衣液的配制：取配方量羟丙甲纤维素加入至168.1g纯化水中，搅拌溶解后，备用。隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为3.0％。
2.2隔离层包衣：将得到的含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式缓慢喷入隔离包衣液，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～20rpm，包衣增重3～8％。
3、制备缓释肠溶包衣层
3.1缓释肠溶包衣液的配制：将配方量的乙基纤维素水分散体 和纯化水进行混合，其中，纯化水的用量与乙基纤维素水分散体/>的用量相同。
3.2缓释肠溶层包衣：采用底喷方式缓慢喷入缓释肠溶包衣液，对隔离包衣丸芯进行包衣，制成缓释微丸，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度35～45℃，风量110～130，物料温度30～40℃，蠕动泵速度20～40rpm，包衣增重5～10％。
4、制粒
4.1将过60目筛的乳糖、微晶纤维素加入流化床中，与所得缓释微丸混合均匀后，采用顶喷方式缓慢喷入纯化水进行制粒，干燥至水分＜3％时用粉碎整粒机1.5mm孔径筛网整粒。
5、总混
取收集的颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
6、压片
根据中间体检测结果确定片重，硬度：30N～60N，片重差异：±5.0％。
实施例3
一种艾氟洛芬缓释片剂，其片剂配方(1000制剂单位量)如下：
制备方法如下：
1、含药丸芯的制备：
1.1前处理：按配方量称取艾氟洛芬原料；辅料：乳糖、微晶纤维素，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量羧甲基纤维素钠加入39.2g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为2.0％。
1.3制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，采用挤出滚圆法制备微丸，将制得的微丸于60℃烘箱中干燥，至水分＜3％后整粒，选取40目～120目(0.125mm～0.425mm)的微丸备用。
2、制备隔离衣层
2.1隔离包衣液的配制：取配方量羟丙甲纤维素加入至261.9g纯化水中，搅拌溶解后，备用。隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为3.0％。
2.2隔离层包衣：将得到的含药丸芯置于流化床中，采用底喷方式缓慢喷入隔离包衣液，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度50～60℃，风量100～120m3/h，物料温度30～40℃，蠕动泵速度5～20rpm，包衣增重3～8％。
3、制备缓释肠溶包衣层
3.1缓释肠溶包衣液的配制：将配方量的乙基纤维素水分散体 和纯化水进行混合，其中，纯化水的用量与乙基纤维素水分散体/>的用量相同。
3.2缓释肠溶层包衣：采用底喷方式缓慢喷入缓释肠溶包衣液，对隔离包衣丸芯进行包衣，制成缓释微丸，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度35～45℃，风量110～130，物料温度30～40℃，蠕动泵速度20～40rpm，包衣增重5～10％。
4、制粒
4.1将过60目筛的乳糖、微晶纤维素加入流化床中，与所得缓释微丸混合均匀后，采用顶喷方式缓慢喷入纯化水进行制粒，干燥至水分＜3％时用粉碎整粒机1.5mm孔径筛网整粒。
5、总混
取收集的颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
6、压片
根据中间体检测结果确定片重，硬度：30N～60N，片重差异：±5.0％。
为了考察片剂中重要组分对片剂性能的影响，在本申请中多个对比例，具体配方如下：
对比例1
在对比例1中，在制备含药丸芯时，区别在于将实施例1中微晶纤维素、乳糖换成了单一的微晶纤维素，其中组分和制备方法同实施例1。
对比例2
片剂的配方与实施例1相同，区别在于实施例1中在制粒步骤中是将缓释微丸与微晶纤维素、乳糖共同混合后制粒；而本对比例中直接将缓释微丸与微晶纤维素、乳糖共同混合，但不进行制粒，其他步骤与实施例1相同。
对比例3
与实施例1相比，区别在于直接将缓释微丸与硬脂酸镁混合后进行压片，不进行制粒，其他步骤与实施例1相同。
对比例4
与实施例1相比，区别在于将缓释肠溶包衣层中肠溶材料的用量降低，其他步骤与实施例1相同。
对比例5
与实施例1相比，区别在于含药丸芯不进行隔离包衣，其他步骤与实施例1相同。
对比例6
与实施例1相比，区别在于调节含药丸芯中微晶纤维素和乳糖的用量，其他步骤与实施例1相同。
对比例7
与实施例1相比，区别在于采用Eudragit L30D-55替换作为肠溶包衣材料，其他步骤与实施例1相同。
效果验证
1、实施例和对比例中片剂的含量均匀度如下：
表1实施例和对比例含量均匀度数据
由表1中含量均匀度数据可知，实施例1～3的含量均匀度均符合规定，对比例中除了对比例2外，其余均符合规定，分析原因可能是对比例2中缓释微丸直接与微晶纤维素、乳糖混合后压片，由于缓释微丸与微晶纤维素和乳糖的粒径差异较大，在压片过程中物料出现了分层现象，从而导致片剂含量均匀度不合格。
2、实施例和对比例中片剂在体外溶出介质中的释放曲线对比研究
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)分别以pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐溶液为溶出介质，体积为900ml，转速为每分钟75转，依法操作，在pH1.2盐酸溶液于1、2小时，取样检测，在pH6.8磷酸盐溶液中，于1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时，取样检测。结果如表2-3和图1-2所示。
实施例1、对比例3和对比例5中片剂在加速条件(40℃，75％RH)释放曲线对比研究，具体结果见表4、表5。
表2实施例1～3释放曲线溶出数据
表3对比例1～5释放曲线实验数据
注：对比例2的片剂含量均匀度不合格，未进行溶出检测。
表4加速条件pH1.2盐酸溶液释放曲线实验数据
表5加速条件pH6.8磷酸盐溶液释放曲线实验数据
本发明实施例1～3中的片剂在pH1.2盐酸溶液中基本不溶出，在pH6.8磷酸盐溶液中24h缓慢释放，既减少了艾氟洛芬对胃肠道的刺激作用，又能保证药物在人体内能24h持续被吸收，且在加速条件下仍能保持24个月的释放稳定性。
对比例1的片剂释放过慢且24h未释放完全，说明在含药丸芯中加入一定量的乳糖可以促进药物的释放。
对比例3的片剂释放较快，说明单独的微丸进行压片时，由于受到压力的作用导致微丸表面的衣膜被破坏，从而导致溶出变快，且在加速条件12个月和24个月时释放越来越快，而实施例中由于外加填充剂微晶纤维素和乳糖，使微丸相互分离，在压缩过程中吸收压力从而保护微丸表面衣膜不被破坏。
对比例4的片剂由于降低了肠溶材料的用量，导致在pH1.2盐酸溶液中部分释放，造成对胃的刺激。
对比例5中未进行隔离层包衣，在0天时与实施例1相比，溶出相近，在加速条件放置过程中，对比例5的释放逐渐变快，说明进行隔离层包衣，可以阻止活性组分向表面的迁移，防止了药物突释。
对比例6含药丸芯中微晶纤维素和乳糖的用量改变，微晶纤维素作为成球剂，用量降低会影响微丸的成型性，导致在pH6.8介质中溶出较快。
对比例7中肠溶包衣材料由替换成了Eudragit L30D-55，Eudragit L30D-55衣膜的刚性大，延展性差，用于微丸压片时微丸易破裂，导致溶出变快。
对比例中片剂在加速条件24个月的放置过程中均不能保证稳定的释放，质量不稳定。3、实施例1和对比例片剂的稳定性考察，具体实验结果见表6-表7。
表6实施例中稳定性实验结果
表7对比例中稳定性实验结果
实施例1-3、对比例3和对比例5中片剂经24个月稳定性考察，结果表明实施例1-3中样品含量及有关无明显变化，样品质量稳定，对比例3和对比例5的片剂在放置过程中杂质逐渐增长，24个月时超出限度。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (11)

1.一种艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，该片剂由缓释微丸和药学上可接受的辅料组成，所述缓释微丸由内而外依次为含药丸芯、隔离衣层和缓释肠溶包衣层；所述含药丸芯由艾氟洛芬、乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠制成；所述隔离衣层由羟丙甲纤维素制成；所述缓释肠溶包衣层由缓释材料和肠溶包衣材料制成；
其中，所述缓释材料为乙基纤维素水分散体，所述肠溶包衣材料为雅克宜；所述药学上可接受的辅料为乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁；所述艾氟洛芬与所述隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.04~0.09；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.3~0.6；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.05~0.18；所述艾氟洛芬与所述辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.4~0.7；所述艾氟洛芬与所述辅料中乳糖的质量比为1:1~2；所述艾氟洛芬与所述辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.02~0.05；
所述片剂的制备方法包括如下步骤：
（1）制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖和微晶纤维素过筛后混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液制成软材，再采用挤出滚圆法制成含药丸芯；
（2）制备隔离衣层：将羟丙甲纤维素溶于水中，制成隔离包衣液；再将步骤（1）中所得含药丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述隔离包衣液喷雾到所得含药丸芯上，制成隔离包衣丸芯；
（3）制备缓释肠溶包衣层：将乙基纤维素水分散体、雅克宜和水混合均匀，制成缓释肠溶包衣液；再将步骤（2）中所得隔离包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述缓释肠溶包衣液喷雾到所得隔离包衣丸芯上，制成缓释微丸；
（4）流化床制粒：将步骤（3）中所得缓释微丸与辅料中乳糖和微晶纤维素加入流化床中，采用顶喷方式加入纯化水进行制粒，干燥后整粒；
（5）收集步骤（4）中所得颗粒，与辅料中硬脂酸镁混合后进行压片，即得。
2.根据权利要求1所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖4~10份，微晶纤维素18~30份，羧甲基纤维素钠0.5~1.2份。
3.根据权利要求2所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖5~7份，微晶纤维素20~28份，羧甲基纤维素钠0.8份。
4.根据权利要求2或3所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述艾氟洛芬与所述隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.05~0.085；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.35~0.55；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.09~0.15；所述艾氟洛芬与所述辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.5~0.6；所述艾氟洛芬与所述辅料中乳糖的质量比为1:1.5~1.7；所述艾氟洛芬与所述辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.03~0.04。
5.根据权利要求4所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖5份，微晶纤维素20份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，所述艾氟洛芬与所述隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.063；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.42；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.105；所述艾氟洛芬与所述辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.51；所述艾氟洛芬与所述辅料中乳糖的质量比为1:1.53；所述艾氟洛芬与所述辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.036。
6.根据权利要求4所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖6份，微晶纤维素24份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，所述艾氟洛芬与所述隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.052；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.38；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.095；所述艾氟洛芬与所述辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.51；所述艾氟洛芬与所述辅料中乳糖的质量比为1:1.53；所述艾氟洛芬与所述辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.036。
7.根据权利要求4所述的艾氟洛芬缓释片剂，其特征在于，所述含药丸芯由以下重量份的组分制成：艾氟洛芬100份，乳糖7份，微晶纤维素28份，羧甲基纤维素钠0.8份；其中，所述艾氟洛芬与所述隔离衣层中羟丙甲纤维素的质量比为1:0.081；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中乙基纤维素水分散体的质量比为1:0.52；所述艾氟洛芬与所述缓释肠溶包衣层中雅克宜的质量比为1:0.13；所述艾氟洛芬与所述辅料中微晶纤维素的质量比为1:0.57；所述艾氟洛芬与所述辅料中乳糖的质量比为1:1.7；所述艾氟洛芬与所述辅料中硬脂酸镁的质量比为1:0.04。
8.权利要求1所述的艾氟洛芬缓释片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）制备含药丸芯：将艾氟洛芬、乳糖和微晶纤维素过筛后混合均匀，加入羧甲基纤维素钠水溶液制成软材，再采用挤出滚圆法制成含药丸芯；
（2）制备隔离衣层：将羟丙甲纤维素溶于水中，制成隔离包衣液；再将步骤（1）中所得含药丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述隔离包衣液喷雾到所得含药丸芯上，制成隔离包衣丸芯；
（3）制备缓释肠溶包衣层：将乙基纤维素水分散体、雅克宜和水混合均匀，制成缓释肠溶包衣液；再将步骤（2）中所得隔离包衣丸芯加入流化床中，采用底喷包衣的方式将所述缓释肠溶包衣液喷雾到所得隔离包衣丸芯上，制成缓释微丸；
（4）流化床制粒：将步骤（3）中所得缓释微丸与辅料中乳糖和微晶纤维素加入流化床中，采用顶喷方式加入纯化水进行制粒，干燥后整粒；
（5）收集步骤（4）中所得颗粒，与辅料中硬脂酸镁混合后进行压片，即得。
9.根据权利要求8所述的艾氟洛芬缓释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，过40~80目筛；所述羧甲基纤维素钠水溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为1~3%；在步骤（2）中，所述隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为2~5%；在步骤（3）中，所述缓释肠溶包衣液中水的质量与所述乙基纤维素水分散体的质量相同。
10.根据权利要求9所述的艾氟洛芬缓释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，过60目筛；所述羧甲基纤维素钠水溶液中羧甲基纤维素钠的质量含量为2%；在步骤（2）中，所述隔离包衣液中羟丙甲纤维素的质量含量为3%。
11.根据权利要求8所述的艾氟洛芬缓释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度50~60℃，风量100~120m3/h，物料温度30~40℃，蠕动泵速度5~20 rpm；在步骤（3）中，流化床包衣时的参数条件如下：进风温度35~45℃，风量110~130，物料温度30~40℃，蠕动泵速度20~40 rpm；在步骤（4）中，流化床制粒时的参数条件如下：进风温度40~50℃，风量120~140，物料温度30~40℃，蠕动泵速度40~60 rpm。
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