RU80750U1 - Таблетка - Google Patents

Abstract

Полезная модель относится к области медицины, а именно к новым лекарственным формам, точнее к лекарственным формам препаратов, содержащих в качестве действующего вещества 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат (мексидол или ЭМГПС).

Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание лекарственной формы на основе ЭМГПС в качестве активного ингредиента, характеризующейся регулируемой скоростью высвобождения.

Технический результат достигался путем создания таблетки, в состав которой входят микрогранулы, содержащие ЭМГПС и вспомогательные вещества, хотя бы две из которых имеют различные скорости растворения в биологических жидкостях.

Данный эффект достигается использованием в составе микрогранул различных вспомогательных веществ или покрытием части микрогранул одной или несколькими полимерными оболочками. Микрогранулы имеют диаметр 0,25-2,0 мм.

Каждая микрогранула представляет собой отдельный элемент, который высвобождает лекарственный препарат с заранее определенной скоростью, а их сочетание обеспечивает желаемый профиль растворения in vitro и соответственно желаемый профиль концентрации в плазме, а также длительность действия.

Description

Полезная модель относится к области медицины, а именно к новым лекарственным формам, точнее к лекарственным формам препаратов, содержащих в качестве действующего вещества 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат (мексидол или ЭМГПС).

Препараты на базе ЭМГПС применяются при острых нарушениях мозгового кровообращения, атеросклеротических нарушениях функций головного мозга, дисциркуляторной энцефалопатии.; в хирургии при острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости; в психиатрии для купирования абстинентного синдрома отягощенного неврозоподобными и вегетососудистыми расстройствами, а также при острой интоксикации нейролептиками и алкоголем. Высокая терапевтическая активность ЭМГПС, его способность оказывать положительное влияние на ключевые звенья патогенеза различных заболеваний, отсутствие значимых побочных эффектов, широкий терапевтический диапазон и низкая токсичность, а также способностью потенцировать действие нейротропных препаратов явилось основанием для разработки лекарственных препаратов на основе данной субстанции в различных формах.

В настоящее время в практической медицине используется в качестве ноотропного и транквилизирующего средства лекарственная форма ЭМГПС, представляющая собой 5% водный раствор (М.Д.Машковский Лекарственные

средства, 1993, ч.II, с.216; Справочник Видаль, 2001, М., Астра-ФармСЕРВИС, с.Б-348). Инъекционно препарат вводят внутримышечно или внутривенно 1-3 раза в день в суточной дозе 50-800 мг, что составляет суточную дозу 2,5-40 мг активного начала. Противопоказаниями являются нарушения функции печени и почек, повышенная индивидуальная чувствительность. К недостаткам данной лекарственной формы является то, что инъекционная форма ЭМГПС не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, травматична для пациента и имеет большое число противопоказаний. Кроме того, при ее использовании в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижение антистрессорного действия.

В настоящему моменту предложены на основе субстанции ЭМГПС пероральные лекарственные формы (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", 1993, ч. II, с.216):

- капсулы по 100 мг;

- таблетки по 125 мг покрытые оболочкой.

Недостатком указанных форм является нестабильность при хранении, а также отсутствие пролонгированного эффекта при освобождении активного начала.

Для решения проблем стабильности предложено вводить в состав композиции антиокислитель и другие защитные добавки.

Так, предложена капсульная форма лекарственных средств на основе ЭМГПС представляющая собой желатиновую капсулу, в которую помещен порошок, содержащий 50-60% ЭМГПС, 20-35% целлюлозы, 15-20% крахмала, 4-6% поливинилпирролидона, 0.5-5.0% янтарной кислоты, 0.8-1.0% стеариновокислого магния, 0.6-1.1% талька и до 0.2% трилона Б (RU 2205640). Однако полученная лекарственная форма не обеспечивает наличие пролонгированного высвобождения активного начала.

Таблетированные препараты ЭМГПС (RU 2145855) представляют собой прессованный порошок, содержащий активное начало и вспомогательные вещества. Недостатком данной лекарственной формы является нестабильность при хранении, сравнительно низкая биодоступность, отсутствие пролонгированного высвобождения активного начала.

Наиболее близкой по технической сущности к заявляемой лекарственной форме является таблетка, состоящая из ядра, активным началом которого является ЭМГПС, и включающего вспомогательные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным комитетом, в частности, глину белую, крахмал картофельный, стеариновокислый кальций, стеариновую кислоту, тальк, метилеллюлозу, причем ядро покрыто оболочкой из полимера, например, метилцелюллозы. Вспомогательные вещества в данной лекарственной форме составляют 60-80% от массы таблетки (RU 2065299). Недостатком данной лекарственной формы является сравнительно низкая биодоступность, отсутствие пролонгированного высвобождения активного начала.

Следует отметить, что существующие таблетированные препараты и препараты в виде капсул данного активного начала при однократном применении имеют быструю скорость элиминации и через 4,7-5,0 ч практически не регистрируется в организме, что служит причиной для повторного применения препарата. В результате для поддержания необходимой концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени происходит посредством приема больших доз обычных лекарственных форм или введением их несколько раз в сутки. Такой подход не является подходящим, так как такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства в организме больного. Введение лекарственного средства с некоторыми временными интервалами приводит к образованию колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия. Такой подход, как правило, связан с наличием

таких проблемами, свойственных данному препарат, как большой пик (токсическое действие) и провальное действие (неактивный уровень лекарственного средства), что приводит к неэффективности лечения пациента.

Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание лекарственной формы на основе ЭМГПС в качестве активного ингредиента, характеризующейся регулируемой скоростью высвобождения.

Технический результат достигался путем создания таблетки, в состав которой входят микрогранулы, содержащие ЭМГПС и вспомогательные вещества, хотя бы две из которых имеют различные скорости растворения в биологических жидкостях.

Данный эффект достигается использованием в составе микрогранул различных вспомогательных веществ или покрытием части микрогранул одной или несколькими полимерными оболочками.

Каждая микрогранула представляет собой отдельный элемент, который высвобождает лекарственный препарат с заранее определенной скоростью, а их сочетание обеспечивает желаемый профиль растворения in vitro и соответственно желаемый профиль концентрации в плазме, а также длительность действия. При таблетировании микрогранулы смешивают с такими связующими добавками, как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), крахмал, поливидон или их смеси. Полученная таблетка при необходимости покрывается полимерной оболочкой

Микрогранулы имеют, как правило, диаметр 0,25-2,0 мм. По своей структуре микрогранулы можно разделить на три группы: быстрорастворимые (БРГ), труднорастворимые (ТРГ) и матричные (ММГ).

БРГ содержит спрессованные 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат и вспомогательные вещества, такие как МКЦ, аэросил, стеарат магния, ГПЦ. Состав подобран так, что мексидол полностью высвобождается в течение 0,5-2 ч.

ТРГ содержат ядро, состоящее из ЭМГПС, вспомогательных веществ и полимерную оболочку, состоящую из рН чувствительных полимеров (сополимер метакриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты - Eudragit L и Eudragit S) и/или рН-независимых полимеров (Eudragit NF - сложный эфир метакриловой кислоты) или этилцеллюлозы.

Полимерная оболочка может дополнительно содержать пластификаторы, наполнители, пигменты и водорастворимые полимерные материалы, которые будут регулировать высвобождение ЭМГПС в течение 2-8 ч.

ММГ содержит ЭМГПС полимерную матрицу и вспомогательные вещества, покрытые полимерной оболочкой. Основой ММГ являются гидрофобные и гидрофильные полимеры или их смеси. В качестве гидрофобного полимера используются производные целлюлозы: этилцеллюлоза марки Pharm №14 или №22; производные акриловой кислоты, например Eudragit NF, RL, RS или их смеси, поливинилацетата, например «Colicoat SR». В качестве гидрофильных полимеров используются эфиры целлюлозы: метил-целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полимеры винилпирролидона, например Kollidon 25/30 SR, Kollidon 90F SR. В качестве матрицеобразующих полимеров могут быть использованы гидрофобные рН-независимые полимеры: Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS, этилцеллюлоза в смеси с гидрофильными полимерами. Для заявляемой лекарственной формы предпочтительным гидрофобным полимером является Eudragit NE. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться любые фармацевтически допустимые наполнители, разбавители, связывающие, скользящие вещества и лубриканты. Высвобождение активного начала из ММГ происходит равномерно за 5-14 ч.

Общий вид заявляемой новой лекарственной формы приведен на рис.1, где используются следующие обозначения.

1. Полимерное покрытие таблетки

2. Связующие добавки

3. Быстрорастворимая микрогранула

4. Труднорастворимая микрогранула

5. Полимерное покрытие микрогранул

6. Матричная микрогранула

7. Полимерная матрица

Сочетание свойств различных микрогранул дают возможность изготовления препарата в различных дозированных формах с регулируемой скоростью высвобождения.

Микрогранулы приготавливают следующим образом: ЭМГПС, микрокристаллическую целлюлозу и другие добавки, например аэросил, стеарат магния тщательно перемешивают в смесителе. Затем добавляют связующий раствор, например водный раствор ГПЦ, и перемешивают до образования однородной пластичной массы. Массу пропускают через экструдер для получения экструдата требуемого диаметра. Влажный экструдат загружают в гранулятор. Затем микрогранулы сушат (Т=50-60°С) и просеивают, отбирая фракцию необходимого диаметра (0,5-0,8 мм). Затем часть гранул (или все) покрывают смесью в виде раствора в органическом растворителе или водной дисперсией полимера и упаковывают в таблетки.

В ходе попадания в желудочно-кишечный тракт разрушается оболочка 1 таблетки и начинается постепенное рассасывание гранул - с наибольшей скоростью БРГ, с наименьшей ММГ. При этом содержание ЭМГПС в крови пациента поддерживается на постоянном уровне в течении 15-25 часов в зависимости от состава микрогранул.

Сущность заявляемого решения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление быстрорастворимых микрогранул. Заданные количества ингредиентов смешали и загрузили в гранулятор. Состав микрогранул, мас.%: ЭМГПС - 60,0%, МКЦ - 32,0%, ГПЦ - 4,0%, аэросил - 2,0%, стеарат магния - 1,0%, янтарная кислота - 1,0%, вода - остальное. Диаметр полученных частиц 0.25-0.6 мм.

Пример 2. Приготовление труднорастворимых микрогранул.

Заданные количества ингредиентов смешали и загрузили в гранулятор. Состав полученных микрогранул, мас.%: ЭМГПС - 50,0%, МКЦ - 27,0%, ГПЦ - 4,0%, аэросил - 2,0%, стеарат магния - 1,0%, янтарная кислота - 1,0%, Eudragit NE 30D - 15,0%. На гранулы наносили распылением оболочку регулирующую высвобождение действующего вещества с использованием раствора Eudragit NE 30D. Диаметр полученных частиц 0.8-1.2 мм

Пример 3. Приготовление матричных микрогранул

Сфероиды, приготовленные согласно примеру 2, покрывают дополнительной оболочкой путем распыления раствора содержащего Eudragit NE 30D. Размер полученных частиц 1,0-2.0 мм

Пример 4. Приготовление таблеток с покрытыми сфероидами.

Полученные сфероиды согласно примерам 1, 2, 3 прессуют в таблетки. Соотношение сфероидов в таблетке: 5-20÷80-95% с использованием в качестве связующего микрокристаллическую целлюлозу.

Пример 5. Нанесение оболочки регулирующей высвобождение на полученные таблетки.

Таблетки, полученные по примеру 4, покрывают оболочкой из ГПЦ. Растворение покрытых таблеток:

Время, час	0	1	2	4	9	14
Количество, %	0	17,11	33,12	55,24	85,31	100,0

Каждая микрогранула представляет собой отдельный элемент, который высвобождает лекарственный препарат с заранее определенной скоростью, а их сочетание обеспечивает желаемый профиль растворения in vitro и соответственно желаемый профиль концентрации в плазме, а также длительность действия.

Claims (5)

1. Таблетка, содержащая оболочку, в которой размещены 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что ингредиенты помещены в оболочку в виде микрогранул, выполненных таким образом, что хотя бы две из них имеют различное время растворения в биологических жидкостях.

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что часть микрогранул снабжена полимерными оболочками.

3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что микрогранулы имеют диаметр 0,25-2,0 мм.

4. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что часть микрогранул не имеет оболочки.

5. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что часть микрогранул имеют в своей основе полимерную матрицу.