KR20230152051A - 멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(formulation of a multilayered pellet comprising melatonin) - Google Patents

멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(formulation of a multilayered pellet comprising melatonin) Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라토닌을 포함하는 펠릿 및 불면증 치료 방법에 관한 것이다.

Description

멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(FORMULATION OF A MULTILAYERED PELLET COMPRISING MELATONIN)
본 발명은 멜라토닌을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
불면증은 사람들이 수면에 어려움을 겪는 수면 장애이다. 인구의 3분의 1은 1년 중 어느 시점에 잠에 들거나 잠을 자거나 일찍 일어나는 데 어려움을 겪는다. 불면증은 일반적으로 주간 졸음, 낮은 에너지, 과민성 및 우울한 기분으로 이어진다. 치료하지 않고 방치하면 불안, 우울증, 자살로 이어질 수 있으며 많은 질병과 관련이 있다.
멜라토닌은 -수면-각성 주기를 조절하는 송과선에서 방출되는 자연 발생 호르몬이다. 이전 연구에서는 멜라토닌 보충이 수면 부족이나 수면 일정 변경으로 고통받는 개인의 총 수면 시간을 늘리는 데 도움이 될 수 있는 것으로 제안했지만 이를 뒷받침하는 증거는 강력하지 않다. 이는 적어도 부분적으로는 현재 이용 가능한 표준 치료 및 용량 요법이 불면증을 앓고 있는 다양한 대상체에게 효과적이지 않을 수 있음을 의미하는 불면증의 영향 요인 및 원인의 많은 다른 유형 때문일 수 있다.
서카딘은 멜라토닌을 포함하는 지속 방출 정제로 불면증 환자의 수면의 질을 개선하는 데 도움을 주기 위해 일반적으로 사용되는 의약품이다. 그러나 서카딘과 관련된 몇 가지 문제와 제한이 있는데, 이는 주로 정제 형태이고 멜라토닌의 반감기가 매우 짧을 가능성이 있기 때문이다. 예를 들어, 환자가 정제를 씹거나 부수면 원하는 지속 방출이 아닌 즉시 방출이 되어 혈장 수치가 빠르게 감소한다. 또한, 정제는 급식 및 공복 상태의 차이와 다양한 유형의 음식에 의해 영향을 받을 가능성이 더 크다. 또한, 지속 방출 정제의 투여량은 환자 특유의 생물학적 및 환경적 요인과 불면증의 중증도에 따라 쉽게 변경할 수 없다.
본 발명은 본원에 기술된 멜라토닌 제형에 대해 기술된 사항을 다룬다. 본 발명은 즉시 방출 정제와 비교하여 밤 동안 내인성 방출 수준과 더 근접하게 일치하는 방출 프로파일을 달성하는 멜라토닌을 포함하는 펠릿 제형을 제공한다. 새로운 펠릿 제형은 즉각적인 수면 시작을 위한 로딩 용량과 수면을 유지하기 위한 지효성 부분을 제공한다. 또한, 제형은 다른 많은 제어 방출 제제와 달리 아침에 침출되지 않기 때문에 기상 시간에 제거된다. 이는 건강한 내인성 멜라토닌 방출 프로파일을 모방하므로 잠재적으로 수면 현상이 낮 시간으로 넘어가지 않고(예: 졸음 또는 기타 신경 내분비 현상) 낮 시간 발생이 최적화된다(신체와 뇌가 행동에 대비함). 펠릿 제형의 추가 이점은 사용자가 캡슐의 펠릿 수를 변경하여 용량을 조절할 수 있다는 점이며, 이는 지속 방출 정제를 파괴하는 것과 달리 방출 특성을 변경하지 않는다. 또한 음식이 흡수에 영향을 미칠 가능성을 줄여주므로 취침 전에는 먹지 않는 것이 좋은 것으로 중요한 고려사항이다. 또한, 펠릿 제형을 주스나 음식에 뿌려 삼키기 쉽게 할 수 있으며, 이는 특히 소아, 노인, 파킨슨병, 운동 신경 질환, 위식도와 같은 삼킴 장애가 있는 환자에게 유용하다. 그 결과 현재 존재하는 것보다 훨씬 더 효과적인 멜라토닌을 포함하는 제형과 결과적으로 치료가 가능하다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 다음을 포함하는 펠릿이 제공된다:
a) 멜라토닌을 포함하는 코어;
b) 상기 코어를 둘러싸는 적어도 하나의 중합체를 포함하는 코팅층; 및
c) 상기 코팅층을 둘러싸는 멜라토닌을 포함하는 즉시 방출(IR)층.
제2 측면에 따르면, 본 발명의 펠릿을 포함하는 캡슐이 제공된다.
제3 측면에 따르면, 약제로 사용하기 위한 본 발명의 펠릿 또는 캡슐이 제공된다.
제4 측면에 따르면, 본 발명의 펠릿 또는 캡슐을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 불면증 치료 방법이 제공된다.
제5 측면에 따르면, 불면증 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 펠릿 또는 캡슐의 용도가 제공된다.
제6 측면에 따르면, 본 발명의 펠릿 또는 캡슐을 포함하는 장치가 제공된다.
제7 측면에 따르면, 다음을 포함하는 펠릿 제조 공정이 제공된다:
a) 멜라토닌을 포함하는 코어 용액, 중합체를 포함하는 코팅층 용액 및 멜라토닌을 포함하는 IR 층 용액을 만드는 단계;
b) 상기 코어 용액을 펠릿에 도포한 후 바람직하게는 펠릿이 45℃이상의 온도에 도달할 때까지 상기 펠릿을 건조시키는 단계;
c) 상기 코팅층 용액을 상기 펠릿에 도포한 후 상기 펠릿에 린스 용액을 분무하는 단계;
d) 선택적으로 바람직하게는 2 내지 6시간, 예컨대 3 내지 5시간 동안 상기 펠릿을 경화시키는 단계; 및
e) 상기 IR 층 용액을 상기 펠릿에 도포한 다음 상기 펠릿을 건조시키는 단계.
도 1; 실시예 1의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50rpm) 대 비교 정제 서카딘.
도 2; 9개월까지 다양한 기간 후 25℃에서 실시예 1의 용해 프로파일을 보여준다.
도 3; 실시예 7의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 55℃, 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50 rpm).
도 4; 실시예 15의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 55℃, 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50 rpm).
도 5; 실시예 16의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 55℃, 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50 rpm).
도 6; 실시예 17의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 40℃, 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50 rpm).
도 7; 실시예 18의 용해 프로파일을 나타낸다(테스트 조건: 55℃, 0.1N HCl, 500 ml, 패들, 50 rpm).
도 8; 본 발명의 펠릿의 개략도를 나타낸다. 당업자는 가장 안쪽에 있는 "API" 라벨이 붙은 링이 본 발명에 따른 "코어"의 일부로 간주됨을 이해할 것이다. "ER" 라벨이 붙은 링은 "코팅층"이다. 외부 "API" 라벨이 붙은 링은 "IR 층"이다. 도 8A; 펠릿이 3개의 층을 갖는 일 실시형태. 도 8B; 펠릿이 5개의 층을 갖고 그 중 2개가 밀봉층인 제2 실시형태.
도 9; 실시예 1 및 서카딘의 투여 후 평균 기본 멜라토닌 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸다.
"펠릿"은 제약 산업에서 잘 알려져 있다. 펠릿은 일반적으로 미세 분말 부형제와 활성 제약 성분(API)의 응집에 의해 형성되는 다중 미립자 고체 투여 형태로 작은 자유 유동 구형 또는 반구형 입자(펠릿)를 형성한다. 본 발명에서 사용되는 API는 멜라토닌이다. 멜라토닌은 반감기가 짧은 반면 체내에서 자연적으로 발생하는 멜라토닌의 내인성 방출 프로파일은 점진적으로 발생하여 약 4~5시간에 최고조에 이른다. 따라서 내인성 방출 프로파일과 일치하는 제형을 만드는 것은 어렵다. 제약 산업에서 사용되는 일반적인 펠릿 형태는 외부에 즉시 방출되거나 지연 방출을 제공하기 위해 장벽 뒤에 숨겨진 즉시 방출이 있는 단일 펠릿이다. 그러나, 본 발명은 일부 즉시 방출 및 일부 느린 방출 API를 제공하기 위해 두 가지 형태의 미세한 균형을 갖는 펠릿을 제공한다.
"캡슐"은 의약품을 둘러싸는 데 사용되는 안정적인 쉘이다. 캡슐의 두 가지 주요 유형은 경질 쉘 캡슐과 연질 쉘 캡슐이다. 본 발명의 캡슐은 경질 또는 연질 쉘일 수 있으며, 바람직하게는 경질 쉘 캡슐일 수 있다. 본 발명의 바람직한 캡슐 쉘은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐이다. 본원에 사용된 HPMC 캡슐 쉘은 낮은 수분 함량, 일반적으로 10% w/w 이하, 일반적으로 4~6% w/w를 가지므로 흡습성 물질을 캡슐화하는 데 더 적합한다. 본 발명의 바람직한 캡슐 쉘은 10% w/w 이하의 수분 함량을 갖는다.
"치료"라는 용어는 질병 또는 상태, 또는 이의 증상(들)의 완화를 포함한다. 치료에는 약리학적 약물 또는 행동에 대한 환자의 의존성의 감소도 포함된다. "개선"은 환자 상태의 개선 또는 체감 개선 또는 환자 상태 또는 부작용을 점점 더 견딜 수 있게 만드는 환자 상태의 변화이다.
불면증의 치료는 다양한 유형의 불면증과 관련될 수 있다. 예를 들어, 불면증은 수면 시작 불면증; 새벽에 깨는 불면증; 및 수면 유지 불면증 중 어느 하나와 관련될 수 있다. 또한 수면 시작 불면증은 지연된 수면 단계로 인해 더욱 복잡해질 수 있다. 환자는 한 가지 이상의 유형의 불면증에 시달릴 수 있다. 지연된 수면 단계 불면증은 목표 수면 시작 시간과 실제 수면 시작 시간 사이에 1시간 이상 또는 더 심한 경우에는 2시간 이상 지연된 불면증에 대한 지연된 수면 단계 구성 요소가 있는 환자로 정의할 수 있다.
"환자" 및 "대상체"는 상호 교환적으로 사용되며 펠릿을 받을 대상체를 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다.
"중량 대비 중량" 또는 "중량 기준 중량"(% w/w)은 중량 또는 질량으로 측정된 혼합물 내 특정 물질의 비율을 나타낸다.
코어
코어는 펠릿의 중심에 있으며 활성 제약 성분인 멜라토닌의 대부분을 포함한다. 당업자는 코어가 구형임을 이해할 것이다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 코어에 0.01 내지 15% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.02 내지 10% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.03 내지 5% w/w 멜라토닌, 0.05 내지 1% w/w 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.08 내지 3% w/w 멜라토닌, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.8% w/w 멜라토닌, 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 0.6% w/w 멜라토닌, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.4% w/w 멜라토닌을 포함한다.
적합하게는 펠릿은 코어에 0.01 mg 내지 20 mg의 멜라토닌, 바람직하게는 0.05 mg 내지 15 mg의 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg의 멜라토닌, 보다 더 바람직하게는 0.5 mg 내지 8 mg의 멜라토닌, 더욱 더 바람직하게는 0.8 mg 내지 5 mg의 멜라토닌, 가장 바람직하게는 1 mg 내지 3 mg의 멜라토닌, 예컨대 1 mg 내지 2 mg의 멜라토닌을 포함한다. 일 특정 측면에서, 펠릿은 코어에 0.14 mg 내지 1.7 mg의 멜라토닌을 포함한다.
적합하게는 코어는 다른 구성 요소를 포함한다. 일 측면에서, 코어는 적어도 하나의 부형제, 바람직하게는 적어도 2개의 부형제를 더 포함한다. 부형제는 약학 분야에서 잘 알려져 있으며, 가공 보조제 또는 약학적 투여 형태에 있는 활성 약학 성분 이외의 물질을 포함한다. 부형제는 원하는 약물 방출 프로파일을 달성하고 제형 설계를 용이하게 하는 데 도움을 주는 것을 포함하여 펠릿의 제형화를 돕는다.
바람직한 부형제는 담체 및 결합제이다. 적합하게는 부형제는 셀룰로오스계 중합체, 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP), 전분, 당 또는 이산화규소, 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체이다. 적합하게는 셀룰로오스계 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 더 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 가장 바람직하게는 미정질 셀룰로오스이다. 일 측면에서, 코어는 (a) 부형제를 포함하는, 적절하게 구성되는, 구체, 및 (b) 구체를 둘러싸는 멜라토닌을 포함한다.
적합하게는, 코어는 선행 단락의 임의의 것으로부터 선택되는 적어도 2개의 부형제를 포함하고, 바람직하게는 상기 적어도 2개의 부형제는 미세결정 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 코어에 60 내지 92% w/w 부형제, 바람직하게는 65 내지 90% w/w 부형제, 더 바람직하게는 70 내지 88% w/w 부형제, 가장 바람직하게는 75 내지 85% w/w 부형제를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 코어에 30 mg 내지 650 mg의 부형제, 바람직하게는 100 mg 내지 600 mg의 부형제, 바람직하게는 200 mg 내지 550 mg의 부형제, 더 바람직하게는 250 mg 내지 500 mg의 부형제, 보다 더 바람직하게는 300 mg내지 450 mg의 부형제, 가장 바람직하게는 350 mg 내지 400 mg의 부형제를 포함한다.
코팅층
코팅층이 코어를 둘러싸고 있다. 코팅층은 중합체 및 선택적으로 기공 형성제를 포함한다. 적합하게는 코팅층은 멜라토닌을 포함하지 않는다.
중합체는 환자의 펠릿 복용과 멜라토닌의 방출 사이의 시간을 증가시키는 코어의 멜라토닌 주위에 장벽을 제공함으로써 불면증 환자를 치료하는 데 필요한 원하는 방출 프로파일을 달성하는 데 도움이 된다. 이를 통해 활성 물질이 제어되고 확장된 방출이 가능하다. 방출 프로파일은 중합체의 양을 변경하여 수정할 수 있다. 기공 형성제는 정제, 펠릿 또는 입자의 불용성 코팅을 통해 일정량의 확산을 생성하여 지효성 프로파일을 달성하는 데 사용된다. 방출 프로파일은 기공 형성제의 혼입 및 추가로 기공 형성제에 대한 중합체의 비율을 변경함으로써 수정될 수 있다.
적합하게는 중합체는 셀룰로오스계 중합체, 에틸아크릴레이트 및/또는 메틸메타크릴레이트 및/또는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 또는 이들의 공중합체이다. 적합하게는 셀룰로오스계 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트이다. 바람직하게는 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스, 더 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트이다.
일 실시형태에서, 코팅층은 기공 형성제를 더 포함한다. 적합하게는 기공 형성제는 폴록사머, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜(PEG) 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 그의 블록 공중합체, 폴리글리콜, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 카보머, 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리(α-ω)알킬렌디올, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 또는 당 알코올, 또는 이들의 조합이다. 적합한 예시적인 당 알코올은 글루코스, 프럭토스, 만니톨, 만노스, 갈락토스, 소르비톨, 풀루란 및 덱스트란을 포함한다. 바람직하게는 기공 형성제는 PEG 공중합체 또는 폴록사머, 더 바람직하게는 폴록사머이다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 코팅층에 10 내지 35% w/w 중합체, 바람직하게는 11 내지 30% w/w 중합체, 더 바람직하게는 12 내지 25% w/w 중합체, 가장 바람직하게는 15 내지 20% w/w 중합체를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 코팅층에 0.1 내지 10% w/w 기공 형성제, 바람직하게는 0.3 내지 5% w/w 기공 형성제, 더 바람직하게는 0.5 내지 2% w/w 기공 형성제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 코팅층에 10 내지 35% w/w 중합체 및 기공 형성제, 바람직하게는 11 내지 30% w/w 중합체 및 기공 형성제, 더 바람직하게는 12 내지 25% w/w 중합체 및 기공 형성제, 가장 바람직하게는 15 내지 20% w/w 중합체 및 기공 형성제를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 코팅층에 10 mg 내지 200 mg의 중합체, 바람직하게는 20 mg 내지 180 mg의 중합체, 더 바람직하게는 30 mg 내지 160 mg의 중합체, 보다 더 바람직하게는 40 mg 내지 140 mg의 중합체, 더욱 더 바람직하게는 50 mg 내지 120 mg의 중합체, 훨씬 더 바람직하게는 60 mg 내지 100 mg의 중합체, 가장 바람직하게는 80 mg 내지 90 mg의 중합체를 포함한다. 일 실시형태에서, 펠릿은 코팅층에 35 mg 내지 85 mg의 중합체를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 코팅층에 0.1 mg 내지 15 mg의 기공 형성제, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg의 기공 형성제, 더 바람직하게는 1 mg 내지 8 mg의 기공 형성제, 가장 바람직하게는 3 mg 내지 6 mg의 기공 형성제를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 코팅층에 10 mg 내지 200 mg의 중합체 및 기공 형성제, 바람직하게는 20 mg 내지 180 mg의 중합체 및 기공 형성제, 더 바람직하게는 30 mg 내지 160 mg의 중합체 및 기공 형성제, 보다 더 바람직하게는 40 mg 내지 140 mg의 중합체 및 기공 형성제, 더욱 더 바람직하게는 50 mg 내지 120 mg의 중합체 및 기공 형성제, 훨씬 더 바람직하게는 60 mg 내지 100 mg의 중합체 및 기공 형성제, 가장 바람직하게는 80 mg 내지 90 mg의 중합체 및 기공 형성제를 포함한다. 일 실시형태에서, 펠릿은 코팅층에 35 mg 내지 90 mg의 중합체 및 기공 형성제를 포함한다.
즉시 방출(IR) 층
IR 층은 도 8에 도시된 바와 같이 펠릿의 외부 층이며 코팅층을 둘러싸고 있다. IR 층은 일반적으로 코어보다 적은 양이지만 멜라토닌을 포함하며 불면증 환자를 치료하는 데 필요한 원하는 방출 프로파일을 달성하는 데 도움이 된다. 펠릿의 외부 층에 소량의 멜라토닌이 있으면 환자가 펠릿을 투여한 직후 멜라토닌이 소량 방출되어 초기 빠른 수면 시작을 제공하는 데 도움이 된다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 IR 층에 0.01 내지 0.9% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.03 내지 0.7% w/w 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5% w/w 멜라토닌, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.11% w/w 멜라토닌을 포함한다.
적합하게는 펠릿은 IR 층에 0.01 내지 5 mg의 멜라토닌, 바람직하게는 0.05 내지 3 mg의 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.08 내지 1 mg의 멜라토닌, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.8 mg의 멜라토닌, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 0.5 mg의 멜라토닌을 포함한다. 일 실시형태에서, 펠릿은 IR 층에 0.04 mg 내지 0.5 mg의 멜라토닌을 포함한다.
적합하게는 IR 층은 다른 구성 요소를 포함한다. 일 측면에서, IR 층은 적어도 하나의 부형제를 더 포함한다. 부형제는 약학 분야에서 잘 알려져 있으며, 가공 보조제 또는 약학적 투여 형태에 있는 활성 약학 성분 이외의 물질을 포함한다. 부형제는 원하는 약물 방출 프로파일을 달성하고 제형 설계를 용이하게 하는 데 도움을 주는 것을 포함하여 펠릿의 제형화를 돕는다.
바람직한 부형제는 펠릿의 수분 수준을 최소화하는 수분 장벽으로 작용하여 가수분해로 인해 형성될 수 있는 불순물을 줄이는 데 도움이 되는 부형제이다. 적합하게는 부형제는 셀룰로오스계 중합체 또는 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP), 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체이다. 바람직한 셀룰로오스계 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 IR 층에 0.0001 내지 0.02% w/w 부형제, 바람직하게는 0.0005 내지 0.015% w/w 부형제, 더 바람직하게는 0.001 내지 0.01% w/w 부형제, 가장 바람직하게는 0.003 내지 0.008% w/w 부형제를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 IR 층에 0.001 mg 내지 1 mg의 부형제, 바람직하게는 0.005 mg 내지 0.5 mg의 부형제, 더 바람직하게는 0.01 mg 내지 0.1 mg의 부형제, 보다 더 바람직하게는 0.015 mg 내지 0.05 mg의 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 펠릿은 IR 층에 0.002 mg 내지 0.03 mg의 부형제를 포함한다.
일 측면에서, IR 층은 적어도 하나의 활택제를 더 포함한다. 활택제는 분말의 유동성을 개선하기 위해 분말에 첨가되는 물질이다. 따라서 활택제의 첨가는 생체이용률, 원하는 약물 방출 프로파일을 추가로 향상시키고 펠릿의 투여 형태 설계를 용이하게 한다. 활택제는 또한 캡슐화 용이성을 증가시키기 위해 펠릿으로부터 정전기를 제거하는 데 유용하며, 이러한 이유로 탈크가 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 활택제는 탈크, 스테아르산마그네슘, 발연 실리카(콜로이드성 이산화규소) 및 전분, 바람직하게는 탈크를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿은 IR 층에 0.01 내지 5% w/w 활택제, 바람직하게는 0.05 내지 3% w/w 활택제, 더 바람직하게는 0.08 내지 1% w/w 활택제, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.8% w/w 활택제, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.5% w/w 활택제를 포함한다.
적합하게는 펠릿은 IR 층에 0.01 mg 내지 20 mg의 활택제, 바람직하게는 0.05 mg 내지 15 mg의 활택제, 더 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg의 활택제, 보다 더 바람직하게는 0.5 mg 내지 5 mg의 활택제, 가장 바람직하게는 1 mg 내지 3 mg의 활택제를 포함한다. 일 실시형태에서, 펠릿은 IR 층에 0.15 mg 내지 2 mg의 활택제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿의 총 질량은 40 mg 내지 700 mg, 바람직하게는 250 mg 내지 675 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 650 mg, 더 바람직하게는 350 mg 내지 600 mg, 보다 더 바람직하게는 400 mg 내지 550 mg, 가장 바람직하게는 450 mg 내지 500 mg이다. 일 실시형태에서, 펠릿의 총 질량은 40 mg 내지 500 mg, 예를 들어 75 mg 내지 500 mg, 예를 들어 100 mg 내지 500 mg, 예를 들어 150 mg 내지 500 mg이다.
본 발명의 일 측면에서, 펠릿의 크기는 350 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 400 ㎛ 내지 950 ㎛, 더 바람직하게는 450 ㎛ 내지 900 ㎛, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 850 ㎛이다.
본 발명의 펠릿은 안정하고 시간이 경과하며 분해되지 않고 저장될 수 있다. 적합하게는 펠릿은 적어도 6개월, 예컨대 적어도 8개월 동안 안정하게 저장될 수 있다.
밀봉층
일 실시형태에서, 펠릿은 하나 이상의 밀봉층을 더 포함할 수 있다. 적합하게는 펠릿은 코어와 코팅층 사이 및/또는 코팅층과 IR 층 사이에 밀봉층을 포함한다. 적합하게는 밀봉층은 멜라토닌을 포함하지 않는다.
밀봉층은 저장 중에 멜라토닌이 층 밖으로 이동하는 것을 방지하기 위해 멜라토닌을 포함하는 층의 추가 캡슐화를 제공한다. 밀봉층은 당업자에게 잘 알려져 있으며 일반적으로 임의의 불활성 물질이 작용할 것이다. 적합하게는 밀봉층은 셀룰로오스 기반 중합체, PVA 기반 중합체, PVP 또는 수용성 중합체와 같은 중합체를 포함하고/하거나 밀봉층은 락토오스와 같은 당을 포함하고/하거나 밀봉층은 만니톨과 같은 당 알코올, 바람직하게 밀봉층은 중합체를 포함한다. 바람직하게는 중합체는 HPMC E5 또는 Opadry AMB II이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 펠릿을 포함하는 캡슐이 제공되며, 여기서 펠릿은 본 개시내용 전체에 기재된 임의의 특징을 가질 수 있다. 펠릿을 포함하는 캡슐을 사용하는 것의 주요 이점은 각 투여량에 대해 번거로운 방식으로 테스트를 재구성하고 반복할 필요 없이 다양한 투여량을 달성하기 위해 서로 다른 수의 펠릿으로 캡슐을 가변적으로 채울 수 있다는 것이다.
캡슐의 크기는 포함된 펠릿의 수에 따라 조정될 수 있으므로 캡슐 내 펠릿 주변의 빈 공기를 최소화하고 결과적으로 공기와 습기가 제품 안정성에 영향을 미칠 가능성을 최소화한다. 따라서, 일 실시형태에서 캡슐 내부 부피의 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만이 공기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 펠릿 또는 캡슐을 포함하는 장치가 제공되며, 여기서 펠릿 또는 캡슐은 본 개시내용 전체에 기술된 임의의 특징을 가질 수 있다. 이러한 장치는 특정 개인을 위한 특정 투여량에 대해 개인화된 양의 분배를 가능하게 한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 멜라토닌은 펠릿, 캡슐 또는 장치에서 유일한 활성제이다. 유일한 활성제라는 것은 펠릿, 캡슐 또는 장치가 불면증 치료에 사용될 수 있는 다른 구성 요소를 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 대안적으로, 펠릿, 캡슐 또는 장치는 다른 상태 또는 질병의 치료에 사용될 수 있는 다른 구성 요소를 포함하지 않는다.
대안적으로, 펠릿, 캡슐 또는 장치는 제2 활성제를 더 포함한다. 제2 활성제는 벤조디아제핀 또는 Z 약물(예: 테마제팜 또는 조피클론), 발레리안, 라벤더, 시계꽃 또는 은행나무와 같은 천연 제품, l-트립토판 또는 l-테아닌, 마그네슘, 진정 항히스타민제, 독세핀, 아미트립틸린 또는 미르타자핀과 같은 수면 촉진 아미노산, 또는 수보렉산트와 같이 OX1 및 OX2 또는 둘 모두에 활성을 갖는 오렉신 화합물과 같은 수면의 질을 개선하는 데 도움이 되는 또 다른 약제일 수 있다. 대안적으로, 제2 활성제는 다른 질병 또는 상태를 치료하는 활성제일 수 있다. 동일한 펠릿 또는 캡슐을 통해 두 가지 활성제를 모두 투여할 수 있기 때문에, 이는 환자가 수면 방해를 유발하는 질병 또는 불면증뿐만 아니라 다른 질병이나 상태를 앓고 있을 때 유용할 수 있다. 예시적인 다른 질병 또는 상태는 파킨슨병, 암, 우울증, 심한 기침, 심한 통증 또는 폐경기를 포함한다. 예시적인 제2 활성제는 항우울제, 진통제, 기침 치료제, 항암제, 항파킨슨제, 에스트로겐, 프로게스테론, 코르티코스테로이드, 특히 야간에 복용하는 경우 변형 방출 제형 하이드로코르티손 미세과립을 포함한다.
임의의 적합한 경로를 사용하여 펠릿 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 바람직하게는 투여 경로는 경구, 직장, 경피, 경막내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여이다. 바람직하게는 투여 경로는 경구 투여이다.
적합하게는 펠릿 또는 캡슐은 유효 용량으로 투여되고, 상기 유효 용량은 멜라토닌 0.05 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg, 더 바람직하게는 0.25 내지 3mg, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2 mg이다. 다른 적합한 용량은 0.1, 0.15이며, 이후 0.25 mg씩 증분하여 2 mg까지 증가한다. 특정 실시예에서, 유효 용량은 예를 들어 0.1, 0.2, 0.5, 0.7, 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.5, 1.7, 1.9 또는 2.0 mg의 멜라토닌을 포함한다. 당업자가 개시내용으로부터 이해하는 바와 같이, 유효 용량은 하나 이상의 펠릿 또는 하나 이상의 펠릿을 포함하는 캡슐을 투여함으로써 달성될 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 위에서 기술된 실시형태 중 임의의 것과 함께 본 발명의 펠릿 또는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 불면증 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 위에서 기술된 임의의 실시형태 중 임의의 것과 함께 본 발명의 펠릿 또는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 수면을 돕는 방법을 제공한다. "수면"에는 잠을 시작하는 것 및/또는 밤에 잠을 유지하는 것 및/또는 이른 아침에 일어나는 것을 피하는 것이 포함된다. 이른 아침에 깨어난 대상체는 결코 다시 잠들지 않으며 신체가 너무 일찍 각성 상태로 완전히 전환되는 정상적인 과정을 거치는 것을 나타내는 점에서 수면 유지와 다른 것으로 간주될 수 있다. 반면 수면 유지를 위해 밤 동안 각성에 변동이 있는데, 이는 환자가 결국 잠으로 돌아가는 장기간의 각성으로 전환할 때 일반적으로 발생하는 사항이 과장된 것이다.
치료가 진행됨에 따라, 상기 기술된 본 발명의 다양한 측면에 따른 사용을 위한 방법, 펠릿 및/또는 캡슐은 치료로서 반복되는 과정의 형태일 수 있고, 초기 요법이 환자에게 투여된 후 치료가 진행됨에 따라 수정된 치료를 제공하기 위해 환자가 치료에 어떻게 반응하는지 반영하기 위해 유효 용량이 변경된다. 이는 역동적인 환경에서 특정 환자의 불면증에 대한 최적의 치료를 유지하는 데 도움이 된다.
사용을 위한 방법, 펠릿 및/또는 캡슐의 일 특정 측면에서, 멜라토닌의 유효 용량이 증가될 수 있다. 이는, 예를 들어 치료가 환자에게 기대되거나 원하는 효과를 내지 못하는 경우, 즉 환자가 여전히 치료 목표에 따라 잠을 자거나 수면을 유지할 수 없는 경우에 발생할 수 있다. 대안적으로, 또 다른 측면에서, 멜라토닌의 유효 용량이 감소될 수 있다. 이는, 예를 들어, 치료가 환자에게 예상되거나 원하는 효과를 갖는 경우, 즉 환자가 치료 목표에 따라 잠을 자거나 수면을 유지할 수 있고 원하는 대로 목표 기상 시간 및 총 수면 시간을 달성할 수 있는 경우에 발생할 수 있다. 환자가 이러한 규칙적인 수면 패턴을 달성하면 멜라토닌을 끊을 수 있다. 예를 들어, 멜라토닌의 일일 투여량은 일일 투여량이 0 mg이 될 때까지(즉, 환자가 불면증을 치료하기 위해 더 이상 멜라토닌을 복용할 필요가 없을 때까지) 매주 감소될 수 있다(예를 들어, 앞서 설명한 투여량 증가분만큼).
적합하게는 펠릿 또는 캡슐은 취침 전에 복용하도록 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회 투여되어야 한다.
적합하게는 펠릿 또는 캡슐은 치료 대상의 바람직한 수면 시작 시간 0 내지 2시간, 바람직하게는 30 내지 60분 전에 투여되어야 한다. 또는 환자의 불면증에 지연된 수면 단계 구성 요소가 있는 경우 치료 대상체의 바람직한 수면 시작 시간 1~2시간 전에 투여되어야 한다.
일반적으로 현재 제어 방출 멜라토닌 제형인 서카딘은 음식과 함께 섭취해야 한다. 대조적으로, 불면증 가이드라인은 환자가 취침 시간 전에는 먹지 않는 것을 권장한다. 그러나 본 발명의 펠릿은 음식물과 함께 섭취할 필요가 없도록 제형화하였다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서 상기 기술된 본 발명의 다양한 측면에 따른 사용을 위한 방법, 펠릿 또는 캡슐은 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 대상체는 거의 동시에 음식을 먹을 필요가 없다. 바람직하게는 대상체는 펠릿 또는 캡슐이 투여되기 전 또는 후에 적어도 30분, 바람직하게는 적어도 60분, 예컨대 적어도 90분 동안 음식을 먹지 않는 것이다.
상기 기재된 본 발명의 다양한 측면에 따른 사용을 위한 방법 및 멜라토닌은 본 발명의 다른 측면에 대한 설명에서 이전에 기재된 임의의 바람직한 특징을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 상기 기재된 바와 같은 펠릿의 제조 방법을 제공한다:
a) 멜라토닌을 포함하는 코어 용액, 중합체를 포함하는 코팅층 용액 및 멜라토닌을 포함하는 IR 층 용액을 만드는 단계;
b) 상기 코어 용액을 펠릿에 도포한 후 바람직하게는 펠릿이 45℃이상의 온도에 도달할 때까지 상기 펠릿을 건조시키는 단계;
c) 상기 코팅층 용액을 상기 펠릿에 도포한 후 상기 펠릿에 린스 용액을 분무하는 단계;
d) 선택적으로 바람직하게는 2 내지 6시간, 예컨대 3 내지 5시간 동안 상기 펠릿을 경화시키는 단계;
e) 상기 IR 층 용액을 상기 펠릿에 도포한 다음 상기 펠릿을 건조시키는 단계.
적합하게는 코어 용액 및/또는 코팅층 용액 및/또는 IR 층 용액의 도포는 분무에 의해 수행된다.
적합하게는, 방법은 수분 테스트를 위해 펠릿을 불출하는 단계를 더 포함할 수 있다. "수분 테스트"는 샘플 펠릿의 수분 함량이 3.0%보다 크면 펠릿이 더 오래, 예를 들어 최소 1분 동안, 예를 들어 5분 미만 동안 건조되는 것을 의미한다. 그런 다음 새 펠릿 샘플을 수집하고 수분 함량을 테스트한다. 이는 수분 함량이 3.0% 이하가 될 때까지 반복된다. 수분 테스트 단계는 단계 b) 후 및/또는 단계 d) 후 및/또는 단계 e) 후에 수행될 수 있다.
적합하게는 방법은 단계 f)를 더 포함할 수 있으며 여기서 건조된 펠릿은 다층 체 진탕기 스크린을 통과한다. 바람직하게는 체는 20 메쉬(850 μm)와 35 메쉬(500 μm) 사이의 구멍을 가진다.
적합하게는 코어 용액은 상기 "코어" 섹션에 기재된 바와 같은 부형제를 더 포함할 수 있고/있거나 코팅층은 상기 "코팅층" 섹션에 기재된 바와 같은 기공 형성제를 더 포함할 수 있고/있거나 IR 층은 상기 "IR 층" 섹션에 기재된 바와 같은 부형제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.
적합하게는 방법은 코어 및/또는 코팅층 주위에 밀봉층을 도포하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 상기 본 발명의 측면에 기재된 공정에 의해 형성된 펠릿, 또는 상기 펠릿을 포함하는 캡슐이 제공된다. 이 공정 또는 펠릿 또는 캡슐은 출원서의 앞부분에 설명된 특징 중 하나의 특징을 가질 수 있다.
실험 섹션
펠릿 실시예
예시적인 펠릿 제형은 하기 표에 제시되어 있다:
실시예 펠릿 1은 다음 공정에 의해 제조되었다. (나머지 펠릿은 동일한 공정을 사용하여 제조되었지만 적절한 양으로 그리고 그에 따라 대체 구성 요소를 조정하였다).
물질:
멜라토닌, BP, Flamma
미정질 셀룰로오스, NF/EP/JP/BP, Spheres 500, Weissenborn (독일)
하이프로멜로오스 2910/5 USP, Dow Chemical
셀룰로오스 아세테이트, USP, CA 398-10 NF/EP, Eastman
폴록사머, NF, Kolliphor P188, BASF (미국)
탈크, EP/BP/JP/USP, Emprove, Merck
에탄올 95.5%, USP, Pharmco
아세톤, NF, Pharmco-AAPER
정제수
용액 제제 I - 중합체 용액을 포함하는 코팅
정제수(17.412 kg)를 아세톤(156.712 kg)이 들어 있는 혼합 탱크에 첨가하고 혼합물을 80±5 rpm으로 적어도 5분 동안 교반하였다. 폴록사머(555.1 g)를 혼합 탱크에 첨가하고 80±5 rpm에서 적어도 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 셀룰로오스 아세테이트(10.559 kg)를 혼합 탱크에 첨가하고 80±5 rpm에서 적어도 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 40±5 rpm에서 교반하였다.
용액 제제 II - 코어 용액
정제수(15.210 kg)가 담긴 스테인리스 스틸 용기에 교반기를 장착하였다. 교반기를 켜서 와류를 달성하고, 혼합하면서 히프로멜로오스(101.4 g)를 용기에 첨가하였다. 하이프로멜로오스가 균일하게 분산되면 거품을 피하기 위해 속도를 줄였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합을 계속하였다. 이어서, 혼합하면서 스테인레스 용기에 에탄올 95.5%(5.070 kg)를 첨가하고 용액이 다시 맑아질 때까지 계속 혼합하였다. 혼합하면서 스테인리스 용기에 멜라토닌(202.8 g)을 넣고 생성된 혼합물을 투명해질 때까지 교반하였다.
용액 제제 III - IR 용액
정제수(15.210 kg)가 담긴 스테인리스 스틸 용기에 교반기를 장착하였다. 교반기를 켜서 와류를 달성한 다음, 혼합하면서 히프로멜로오스(2.86 g)를 용기에 첨가하였다. 하이프로멜로오스가 균질하게 분산되면 거품을 피하기 위해 혼합 속도를 줄였다. 용액이 투명해질 때까지 혼합을 계속하였다. 이어서, 혼합하면서 에탄올(5.070 kg)을 첨가하였다. 용액이 투명해지면 멜라토닌(57.2 g)을 용기에 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 계속 교반하였다.
약물 레이어링
유동층 과립기에 미정질 셀룰로오스(50.310 kg)를 채운 다음, 72℃에서 800 m3/h의 기류를 사용하여 미정질 셀룰로오스를 유동화하였다. 셀룰로오스 펠릿의 온도를 모니터링하고 34℃이상에 도달하면 코어 용액(상기 용액 제제 II 참조)을 단계적으로 분무하였다. 먼저, 펠릿에 약물 레이어링 용액의 일부(3.0 kg)를(분무 속도 300 g/min, 유입 공기 온도 74℃, 기류 900 m3/h), 이어서 제2 부분(7.0 kg, 분무 속도 400 g/min, 유입 공기 온도 78℃, 기류 1000 m3/h)을 도포하였다. 그런 다음 용액의 나머지 부분을 도포하였다(다음의 매개변수로 시작: 분무 속도 500 g/min, 기류 1000 m3/h, 유입 공기 온도 82℃. 참고: 유입 공기 온도는 77~87℃ 범위 내에서 수동으로 조정하여 이 마지막 분무 단계 동안 제품 온도를 31~37℃로 유지함).
생성된 펠릿을 45℃이상의 온도에 도달할 때까지 건조시켰다.
참고: 공정의 이 단계에서, 수분 테스트를 위해 샘플을 불출하였다. 수분 함량이 3.0%보다 크면 5분 이하 건조를 재개한 다음 새 샘플을 수집하여 수분 테스트를 위해 불출한다. 이는 수분 함량이 3.0% 이하가 될 때까지 반복된다.
중합체 코팅
펠릿을 유동층 과립화기(유입 공기 온도 26℃, 기류 1000 m3/h)에서 유동화시켰다. 펠릿의 온도가 32℃ 이하에 도달하면 중합체 코팅 용액(상기 코팅 용액 제제 I 참조)을 단계적으로 분무하였다. 먼저, 펠릿에 중합체 코팅 용액의 일부(1.7 kg)를(분무 속도 350 g/min, 기류 1000 m3/h 공기, 유입 공기 온도 28℃), 이어서 제2 부분(4.5 kg, 분무 속도 450 g/min, 기류 1000 m3/h 공기, 유입 공기 온도 31℃), 이어서 제3 부분(9.0 kg, 분무 속도 550 g/min, 기류 1100 m3/h 공기, 유입 공기 온도 34℃), 이어서 제4 부분(17.5 kg, 분무 속도: 650 g/min, 기류 1100 m3/h 공기, 유입 공기 온도 38℃), 이어서 제5 부분(30 kg, 분무 속도: 750 g/min, 기류 1200 m3/h 공기. 유입 공기 온도 42℃)을 도포하였다. 그런 다음 나머지 중합체 용액(분무 속도: 750 g/min, 기류 1300 m3/h 공기, 유입 공기 온도 42℃)을 도포하였다. 중합체 코팅 용액을 모두 도포한 후 즉시 펠릿에 린스 용액(아세톤(9 kg)과 정제수(1 kg))을 1 내지 5분 동안 분무하였다.
경화
그런 다음 펠릿의 유동화를 유지하였다(기류 1000m3/h, 제품 온도 42~44℃). 펠릿을 4시간 동안 경화시켰다.
참고: 공정의 이 단계에서, 수분 테스트를 위해 다른 샘플이 불출되었다. 수분 함량이 3.0%보다 크면 펠릿을 5분 이하로 건조시킨 다음 새 샘플을 수집하여 수분 테스트를 위해 불출한다. 이는 수분 함량이 3.0% 이하가 될 때까지 반복된다.
IR 코팅
펠릿을 유동층 과립화기(기류 1200 m3/h, 유입 공기 온도 72℃)에서 유동화하였다. 제품 온도가 34℃이상에 도달하면, 펠릿에 IR 코팅 용액(상기 코팅 용액 제제 III 참조)을 단계적으로 분무하였다. 먼저, IR 용액(3.0 kg)의 일부를(분무 속도 300 g/min, 기류 1300 m3/h, 유입 공기 온도 74℃), 이어서 IR 용액의 제2 부분(7.0 kg, 분무 속도 400 g/min, 기류 1300 m3/h, 유입 공기 온도 78℃), 이어서 나머지 용액(분무 속도 500 g/min, 기류 1300 m3/h, 유입 공기 온도 82℃. 참고: 유입 공기 온도는 이 단계 동안 77~87℃ 범위 내에서 조정되어 제품 온도를 31~37℃로 유지함)을 분무하였다.
이어서 펠릿을 건조시키고 펠릿이 45℃이상의 제품 온도에 도달할 때까지 건조 공정을 계속하였다.
참고: 공정의 이 단계에서, 수분 테스트를 위해 다른 샘플이 불출되었다. 수분 함량이 3.0%보다 크면 펠릿을 5분 이하로 건조시킨 다음 새 샘플을 수집하여 수분 테스트를 위해 불출한다. 이는 수분 함량이 3.0% 이하가 될 때까지 반복된다.
그 후 펠릿을 100 L 용기에 배출하고 칭량했다.
그런 다음 건조된 펠릿을 다층 체 진탕기 스크린에 통과시켰다. 허용 가능한 펠릿(20 메쉬(850 μm)과 35 메쉬(500 μm) 사이)을 수집하여 스테인리스 스틸 빈 블렌더에 추가하였다.
탈크(펠릿이 100% 수율로 얻어지는 경우 253.5g, 그렇지 않으면 펠릿을 얻는 수율에 따라 탈크 양을 조정해야 함)를 30 메쉬 스크린을 통해 체질하였다. 분말을 이미 펠릿이 들어 있는 빈 블렌더에 추가하였다. 혼합물을 11±1.1 rpm에서 3분 동안 블렌딩하였다.
펠릿을 배출하고 분석을 위해 불출하였다.
용해 및 방출 프로파일 테스트
시간이 경과하며 안정성을 유지하면서 멜라토닌의 내인성 방출 프로파일을 모방하는 제어 방출 프로파일을 갖는 펠릿 제형를 만드는 것은 어렵다. 예시적인 펠릿의 안정성 및 방출 프로파일을 테스트하기 위해, 다음의 용해 테스트를 수행하였다.
배지: 0.1N 염산
배지 부피: 500 mL
장치: 싱커가 있는 패들 장치 2, 50 rpm
샘플링 시간: 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8시간. 각 샘플링 시간에, 방출된 멜라토닌의 %를 기록하였다.
샘플링 기간(해당할 경우): 0, 2, 3, 6, 9개월.
결과
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1은 멜라토닌 생성의 내인성 패턴을 밀접하게 모방하기 위해 현장에서 허용되고 불면증에 대한 임상적 효능을 나타내는 상업적으로 입수가능한 지속 방출 정제인 서카딘의 방출 프로파일과 일치하는 멜라토닌의 용해 방출 프로파일을 갖는다.
도 2는 테스트된 각각의 샘플링 기간 후에 실시예 1의 방출 프로파일이 0개월에서와 같이 2, 3, 6 및 9개월에서 실질적으로 동일하게 펠릿이 테스트된 적어도 9개월의 기간 동안 안정함을 나타낸다.
도 3 내지 7은 몇 가지 다른 실시예 펠릿을 사용한 용해 테스트 결과를 보여준다. 안정성을 테스트하기 위해 스트레스 조건(고온)에서 0.5개월 만에 수행되었다. 그림에서 볼 수 있듯이 방출 프로파일은 실시예 1 및 서카딘과 일치한다.
결론
본 발명의 펠릿은 높은 안정성 수준을 갖고 저장시 적어도 9개월 동안 안정하게 유지될 것이며, 멜라토닌의 내인성 방출 프로파일과 일치하는 방출 프로파일을 갖는다. 따라서 펠릿은 특히 불면증 치료에 의약품으로 유용할 것이다.
실시예 1의 생물학적 동등성 연구
연구의 목적은 실시예 1의 안전성 및 내약성을 평가하고 실시예 1과 서카딘(입수원 RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL의 2 mg 지속 방출 정제, 멜라토닌 생산의 내인성 패턴을 밀접하게 모방하고 불면증에 임상적으로 효능을 나타냄) 사이의 생물학적 동등성을 입증하는 것이었다.
이 연구는 46명의 건강한 인간 대상체(남성 및 여성 혼재)를 대상으로 수행되었다. 멜라토닌 혈장 농도는 직렬 질량 분광계 방법(LC-MS/MS) 분석 방법과 함께 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정되었다.
방법론
기본 멜라토닌 프로파일은 기간 1 이전 24시간 동안 수집되었다.
테스트용 의약품(IMP)의 용량은 7일의 세척 간격으로 분리되었다.
기간 1: 대상체는 24시간 멜라토닌 프로파일을 수집하기 위해 기본 평가 최소 11시간 전에 임상 연구 시설에 입실하였다(-1일차). 이 기본 평가의 완료 시, 대상체는 1일차에 실시예 1 또는 서카딘을 투여받았고 투여 24시간 후 또한 모든 투여 후 절차가 완료되었을 때(2일차) 퇴실하였다.
기간 2, 기간 3 및 기간 4: 각 연구 기간에, 대상체는 1일차에 실시예 1 또는 서카딘 투여하기 최소 11시간 전부터 입실하였다(격리되었다). 대상체는 모든 투여 후 절차가 완료되었을 때(2일차) 투여 24시간 후 퇴실하였다.
각 기간에 빛 노출을 포함하여 멜라토닌 약동학에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인에 대해 격리 조건을 표준화하였다.
무작위화 스키마에 따라 대상체는 다음 두 치료 순서 중 하나에 할당되었다. 1) T-R-T-R 또는 2) R-T-R-T, 여기서 "T"는 1개의 멜라토닌 2 mg 지속 방출 캡슐로 구성되고(예 1) "R"은 1개의 서카딘 2 mg 지속 방출 정제로 구성된다.
IMP는 아침에 고지방 고칼로리 식사 시작 30분 후 240 mL의 물과 함께 경구 투여되었다.
결과
실시예 1 및 서카딘의 투여 후 평균 기본 멜라토닌 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도 9에 나타내었다. 1차 약동학 매개변수(Cmax 및 AUC0-t), 테스트 대 참조 GMR 및 해당 90% CI는 모두 80.00~125.00%의 허용 범위 내에 있었다.
결론
실시예 1 및 서카딘 제품은 임상적으로 유의한 부작용 없이 비슷하게 내성이 우수하였다.
실시예 1과 서카딘 제품 사이의 생물학적 동등성을 평가하기 위해 사용된 기준이 충족되었다. 1차 약동학적 매개변수의 경우 모두 허용 범위 내에 있었다. 따라서, 실시예 1은 서카딘과 생물학적으로 동등한 것으로 간주될 수 있으며, 따라서 멜라토닌의 내인성 패턴도 밀접하게 모방한다.

Claims (31)

  1. 펠릿으로서,
    a) 멜라토닌을 포함하는 코어;
    b) 상기 코어를 둘러싸는 적어도 하나의 중합체를 포함하는 코팅층; 및
    c) 상기 코팅층을 둘러싸는 멜라토닌을 포함하는 즉시 방출(IR)층을 포함하는, 펠릿.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어가 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는, 펠릿.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 셀룰로오스계 중합체, 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP), 전분, 당 또는 이산화규소, 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체, 더 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 더 바람직하게는 미정질 셀룰로오스인, 펠릿.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 적어도 2종의 부형제를 포함하는, 펠릿.
  5. 제4항에 있어서, 상기 적어도 2종의 부형제는 셀룰로오스계 중합체, 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP), 전분, 당 또는 이산화규소, 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체로부터 선택되고, 더 바람직하게는 상기 적어도 2종의 부형제는 미정질 셀룰로오스 및 하이프로멜로오스인, 펠릿.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿이 상기 코어에 60 내지 92% w/w 부형제, 바람직하게는 65 내지 90% w/w 부형제, 더 바람직하게는 70 내지 88% w/w 부형제, 가장 바람직하게는 75 내지 85% w/w 부형제를 포함하는, 펠릿.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿이 상기 코어에 0.01 내지 15% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.02 내지 10% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.03 내지 5% w/w 멜라토닌, 0.05 내지 1% w/w 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.08 내지 3% w/w 멜라토닌, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.8% w/w 멜라토닌, 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 0.6% w/w 멜라토닌, 가장 바람직하게는 0.3 내지 0.4% w/w 멜라토닌을 포함하는, 펠릿.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체는 셀룰로오스계 중합체, 에틸아크릴레이트 및/또는 메틸메타크릴레이트 및/또는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 또는 이들의 공중합체, 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체인, 펠릿.
  9. 제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 중합체는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스, 더 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트로부터 선택되는, 펠릿.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층이 기공 형성제를 더 포함하는, 펠릿.
  11. 제10항에 있어서, 상기 기공 형성제는 폴록사머, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜(PEG) 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 이의 블록 공중합체, 폴리글리콜, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 카보머, 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리(α-ω)알킬렌디올, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 또는 당 알코올, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 기공 형성제는 PEG 공중합체 또는 폴록사머, 더 바람직하게는 폴록사머인, 펠릿.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 상기 코팅층에 10 내지 35% w/w 중합체, 바람직하게는 11 내지 30% w/w 중합체, 더 바람직하게는 12 내지 25% w/w 중합체, 가장 바람직하게는 15 내지 20% w/w 중합체를 포함하는, 펠릿.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 상기 코팅층에 0.1 내지 10% w/w 기공 형성제, 바람직하게는 0.3 내지 5% w/w 기공 형성제, 더 바람직하게는 0.5 내지 2% w/w 기공 형성제를 포함하는, 펠릿.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IR 층은 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는, 펠릿.
  15. 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 부형제는 셀룰로오스계 중합체 또는 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP), 바람직하게는 셀룰로오스계 중합체, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 더 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 펠릿.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 상기 IR 층에 0.0001 내지 0.02% w/w 부형제, 바람직하게는 0.0005 내지 0.015% w/w 부형제, 더 바람직하게는 0.001 내지 0.01% w/w 부형제, 가장 바람직하게는 0.003 내지 0.008% w/w 부형제를 포함하는, 펠릿.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IR 층은 적어도 하나의 활택제를 더 포함하고, 바람직하게는 상기 적어도 하나의 활택제가 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 발연 실리카(콜로이드성 이산화규소) 및 전분, 바람직하게는 탈크로부터 선택되는, 펠릿.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 상기 IR 층에 0.01 내지 0.9% w/w 멜라토닌, 바람직하게는 0.03 내지 0.7% w/w 멜라토닌, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5% w/w 멜라토닌, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.11 % w/w 멜라토닌을 포함하는, 펠릿.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층은 멜라토닌을 포함하지 않는, 펠릿.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펠릿은 크기가 350 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 400 ㎛ 내지 950 ㎛, 더 바람직하게는 450 ㎛ 내지 900 ㎛, 가장 바람직하게는 500 ㎛ 내지 850 ㎛인, 펠릿.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 펠릿을 포함하는 캡슐.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멜라토닌은 상기 펠릿 또는 캡슐 내의 유일한 활성제인, 펠릿 또는 캡슐.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하는, 펠릿 또는 캡슐.
  24. 제23항에 있어서, 불면증의 치료에 사용하는, 펠릿 또는 캡슐.
  25. 제23항 또는 제24항에 따른 사용에 있어서, 상기 펠릿 또는 캡슐이 경구 투여되는, 펠릿 또는 캡슐.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 사용에 있어서, 상기 펠릿 또는 캡슐이 유효 용량으로 투여되고, 상기 유효 용량은 멜라토닌 0.05 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg, 더 바람직하게는 0.25 내지 3 mg, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2 mg인, 펠릿 또는 캡슐.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 사용에 있어서, 상기 펠릿 또는 캡슐이 치료 대상이 잠자리에 들기 전 0 내지 2시간, 바람직하게는 30 내지 60분 전에 투여되는, 펠릿 또는 캡슐.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 펠릿 또는 캡슐을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 불면증 치료 방법.
  29. 불면증 치료용 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 상기 펠릿 또는 캡슐의 용도.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 상기 펠릿 또는 캡슐을 포함하는 장치.
  31. 펠릿을 제조하는 공정으로서,
    a) 멜라토닌을 포함하는 코어 용액, 중합체를 포함하는 코팅층 용액 및 멜라토닌을 포함하는 IR 층 용액을 만드는 단계;
    b) 상기 코어 용액을 펠릿에 도포한 후 바람직하게는 펠릿이 45℃ 이상의 온도에 도달할 때까지 상기 펠릿을 건조시키는 단계;
    c) 상기 코팅층 용액을 상기 펠릿에 도포한 후 상기 펠릿에 린스 용액을 분무하는 단계;
    d) 선택적으로 바람직하게는 2 내지 6시간, 예컨대 3 내지 5시간 동안 상기 펠릿을 경화시키는 단계;
    e) 상기 IR 층 용액을 상기 펠릿에 도포한 다음 상기 펠릿을 건조시키는 단계를 포함하는, 공정.
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