TW202241412A - 製劑 - Google Patents

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戈德史密斯 保羅
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Abstract

本發明涉及一種包括褪黑激素的藥丸以及治療失眠的方法。

Description

製劑
本發明涉及一種包括褪黑激素的藥物製劑。
失眠症是一種睡眠障礙，導致人們難以入睡。三分之一的人口在一年中的某個時間點難以入睡、保持睡眠或早起。失眠症通常伴隨著白天嗜睡、精力不足、易怒及情緒低落。倘若不及時治療，其會導致焦慮、抑鬱、自殺，並且與許多疾病有關。
褪黑激素是一種由松果體所釋放的天然激素，其可調節睡眠-覺醒週期。先前的研究顯示補充褪黑激素可能有助於增加個體的總睡眠時間，該個體遭遇睡眠不足或睡眠時間表改變，雖然支持此點的證據並不充分。其可能至少部分是由於許多不同類型的影響因素及失眠的原因，其意味著目前可用的標準治療及劑量方案不太可能對一系列不同的失眠受試者有效。
褪黑素緩釋片（Circadin）是一種含有褪黑激素的緩釋片劑，其是一種常用的藥物，可幫助改善失眠患者的睡眠品質。然而，存在數個與褪黑素緩釋片（Circadin）相關的問題及限制，其主要是由於它是片劑形式，且可能具有非常短的褪黑激素的半衰期。例如，倘若患者咀嚼或破壞片劑，其會立即釋放，而非所預期的延長釋放，且血漿水平會迅速下降。此外，片劑更容易受到進食及禁食狀態的差異，以及不同類型的食物影響。此外，緩釋片劑的劑量無法根據患者特有的生物學及環境因素以及失眠的嚴重程度而輕易改變。
本發明解決本文中所述的褪黑激素製劑的所述問題。本發明提供一種包括褪黑激素的藥丸製劑，相較於速釋片劑，該藥丸製劑實現在夜間更接近地匹配內源性釋放水平的釋放曲線。新的藥丸製劑提供立即入睡的負荷劑量及維持睡眠的緩釋部分。此外，與許多其他的控釋製劑不同，該製劑在醒來時被清除，因此其不會滲出至早晨。其模仿健康的內源性褪黑激素的釋放曲線，因此可能有助於確保睡眠現象不會蔓延至白天（例如，嗜睡或其他的神經內分泌現象），且白天發生的事情得到優化（身體及大腦為行動做好準備）。藥丸製劑的其他優點包括其讓使用者能夠經由改變在囊劑中藥丸的數量來調節劑量，其與破壞緩釋片劑相比，不會改變釋放的特性。其亦降低食物對吸收的影響，此為一重要的考慮因素，因為建議不要在睡前進食。此外，藥物製劑可撒在果汁或食物中，使吞嚥更容易，其對兒科患者、老年患者、吞嚥困難的患者特別有用，例如帕金森疾病、運動神經元疾病、胃食管阻塞。這導致包括褪黑激素的製劑，及因此的治療較目前現有的製劑更為有效。
據此，在本發明的第一方面提供一種藥丸(pellet)，該藥丸包括： （a）一核心，包括褪黑激素； （b）一包覆層，包括至少一聚合物，該至少一聚合物包圍該核心；以及 （c）一立即釋放層，包括包圍該包覆層的褪黑激素。
根據一第二方面，提供一種囊劑(capsule)，該囊劑包括本發明的藥丸。
根據一第三方面，提供一種本發明的藥丸或囊劑用作一藥物的用途。
根據一第四方面，提供一種治療失眠症的方法，該方法包括向一受試者施予本發明的藥丸或囊劑。
根據一第五方面，提供一種本發明的藥丸或囊劑用於製備治療失眠症的藥物的用途。
根據一第六方面，提供一種裝置，該裝置包括本發明的藥丸或囊劑
根據一第七方面，提供一種製備一藥丸的方法，該方法包括步驟： （a）製備一核心溶液，該核心溶液包括褪黑激素、一包覆層溶液及一立即釋放層溶液，其中該包覆層溶液包括一聚合物，及該立即釋放層溶液包括褪黑激素； （b）將該核心溶液施加至一藥丸，之後使該藥丸乾燥，較佳地直至該藥丸達到不低於45℃的溫度為止； （c）將該包覆層溶液施加至該藥丸，之後利用一沖洗溶液噴灑該藥丸； （d）任選地硬化該藥丸，較佳地硬化2至6小時，例如3至5小時； （e）將該立即釋放層溶液施加至該藥丸，之後使該藥丸乾燥。
“藥丸”在製藥產業是眾所周知的。藥丸是一多顆粒固體劑型，通常由細粉狀賦形劑及活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient, API）的聚集所形成，導致形成小的自由流動球形或半球形顆粒（藥丸）。本發明所使用的API是褪黑激素。褪黑激素具有短的半衰期，而體內天然存在的褪黑激素的內源性釋放曲線逐漸發生，在約4至5小時達到峰值。因此，很難製備與內源性釋放曲線相匹配的製劑。製藥產業中所使用的典型藥丸形式是在外部立即釋放的單一藥丸，或者將立即釋放隱藏在阻障層後面，以提供延緩釋放。然而，本發明提供一種具有兩種形式的精細平衡的藥丸，以提供一些立即釋放及一些緩慢釋放的API。
“囊劑”是用於封裝藥物的穩定外殼。兩種主要類型的囊劑是硬殼囊劑及軟殼囊劑。本發明的囊劑可為硬殼囊劑或軟殼囊劑，較佳地為硬殼囊劑。本發明一較佳的囊劑外殼是羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC）囊劑。本文所使用的羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC）囊劑外殼具有較低的水分含量，通常為10% w/w或更少，通常為4% w/w至6% w/w，因此更適合封裝吸濕性物質。本發明的較佳的囊劑外殼具有10% w/w或更少的水分含量。
術語“治療”包括疾病或病症或其一症狀或多個症狀的改善。治療亦包括減少患者對藥物或行為的依賴。“改善”是指患者的病症的改善或感知改善，或患者的病症的變化使其或副作用變得越來越可以忍受。
失眠症的治療可能與不同類型的失眠症有關。例如，失眠症可能與以下任何一者有關：入睡失眠；清晨醒來失眠；及睡眠維持失眠。此外，入睡期失眠可能會因睡眠階段延遲而進一步複雜化。患者可能患有不止一種類型的失眠症。延遲睡眠階段的失眠症可定義為患者的失眠症存在一延遲睡眠階段成分，其在目標睡眠起始時間與其實際睡眠起始時間之間延遲大於1小時，或者在更嚴重的情況下，大於2小時的延遲。
“患者”及“受試者”可互換使用，且是指接受藥丸的受試者。較佳地，該受試者是人類。
“重量比（weight for weight）”或“重量比（weight by weight）”（% w/w）是指以重量或質量檢測，在一混合物中的特定物質的比例。
核心：
核心是位於藥丸的中心，且包括大部分活性藥物成分，褪黑激素。本領域技術人員能理解該核心是一球體。
在本發明的一方面，藥丸在核心中包括0.01% w/w至15% w/w的褪黑激素，較佳地為0.02% w/w至10% w/w的褪黑激素，較佳地為0.03% w/w至5% w/w的褪黑激素，0.05% w/w至1% w/w的褪黑激素，更佳地為0.08% w/w至3% w/的褪黑激素，甚至更佳地為0.1% w/w至0.8% w/w的褪黑激素，亦更佳地為0.2% w/w至0.6% w/w的褪黑激素，最優選地為0.3% w/w至0.4% w/w的褪黑激素。
合適地，藥丸在核心中包括0.01 mg至20 mg褪黑激素，較佳地為0.05 mg至15 mg褪黑激素，更佳地為0.1 mg至10 mg褪黑激素，甚至更佳地為0.5 mg至8 mg褪黑激素，亦更佳地為0.8 mg至5 mg褪黑激素，最佳地為1 mg至3 mg褪黑激素，例如1 mg至2 mg褪黑激素。在一個特定的方面，該藥丸在核心中包括0.14 mg至1.7 mg褪黑激素。
合適地，核心包括其他的組分。在一方面，核心進一步包括至少一賦形劑，較佳地為至少兩種賦形劑。賦形劑在製藥領域是眾所周知的，包括加工助劑或除了在藥物劑型中的活性藥物成分以外的任何物質。賦形劑有助於藥丸的配方，包括幫助實現所需的藥物釋放曲線及協助劑型設計。
較佳的賦形劑是載體及粘合劑。合適的賦形劑是一基於纖維素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物（polyvinylpyrrolidone polyme, PVP）、一澱粉、一糖或二氧化矽，較佳地是一基於纖維素的聚合物。合適地，該基於纖維素的聚合物是羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)，較佳地是微晶纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，亦更佳地是微晶纖維素或羥丙基甲基纖維素，最佳地是微晶纖維素。在一方面，該核心包括：（a）一球體，該球體合適地由賦形劑所組成，以及（b）褪黑激素，該褪黑激素包圍於該球體內。
合適地，核心包括至少兩種賦形劑，該至少兩種賦形劑是選自上一段中的任何一者，較佳地，該至少兩種賦形劑是微晶纖維素及羥丙基甲基纖維素。
在本發明的一方面，藥丸在該核心中包括60% w/w至92% w/w的賦形劑，較佳地是65% w/w至90% w/w的賦形劑，更佳的是70% w/w至88% w/w的賦形劑，最佳的是75% w/w至85% w/w的賦形劑。
合適地，藥丸在該核心中包括30 mg至650 mg的賦形劑，較佳地是100 mg至600 mg的賦形劑，較佳地是200 mg至550 mg的賦形劑，更佳地是250 mg至500 mg的賦形劑，亦更佳地是300 mg至450 mg的賦形劑，最佳地是350 mg至400 mg的賦形劑。
包覆層：
包覆層圍繞該核心。該包覆層包括一聚合物及任選的成孔劑。合適地，該包覆層不包括褪黑激素。
該聚合物經由在該核心中的褪黑激素的周圍提供一阻障層，增加患者在服用藥丸與褪黑激素的釋放之間的時間，從而幫助實現幫助治療失眠患者所需的所需釋放曲線。其允許活性物質的控制、延長釋放。可經由改變聚合物的量來修改釋放曲線。成孔劑用於通過一片劑、藥丸或顆粒的不溶性包覆產生一定量的擴散，以實現緩釋曲線。該釋放曲線可經由加入一成孔劑，且進一步經由改變聚合物與成孔劑的比例來改變。
合適地，該聚合物是一基於纖維素的聚合物（cellulose-based polymer）、一丙烯酸乙酯（ethylacrylate）及/或甲基丙烯酸甲酯（methylmethacrylate）及/或甲基丙烯酸銨共聚物（ammonium methacrylate co-polymer）、一聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、一聚丙烯酸酯（polyacrylate）、一聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylate）或其共聚物（co-polymer）。合適地，該基於纖維素的聚合物是乙酸纖維素（cellulose acetate）、乙酸丁酸纖維素（cellulose acetate butyrate）、乙基纖維素（ethylcellulose）、甲基纖維素（methylcellulose）、羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose）或乙酸鄰苯二甲酸纖維素（cellulose acetate phthalate）。較佳地，該聚合物是醋酸纖維素（cellulose acetate）或乙基纖維素（ethylcellulose），更佳地是醋酸纖維素（cellulose acetate）。
在一實施例中，包覆層進一步包括一成孔劑（pore former）。合適地，該成孔劑是一泊洛沙姆（poloxamer）、一聚丙二醇（polyethylene-propylene glycol, PEG）共聚物（copolymer）、一聚乙二醇（polyethylene glycol）、一聚亞烷基二醇（polyalkylene glycol）、一聚丙二醇（polypropylene glycol）或其嵌段共聚物（block co-polymer）、一聚乙二醇（polyglycol）、一丙烯酸樹脂（acrylic resin）、一聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone, PVP）、一交聯聚乙烯吡咯烷酮（cross-linked polyvinylpyrrolidone, PVP）、一聚環氧乙烷（polyethylene oxide）、一卡波姆（carbomer）、一二元醇（diol）、一聚醇（polyol）、一多元醇（polyhydric alcohol）、一聚（α-ω）亞烷基二醇（poly（α-ω）alkylenediol）、一甘油三乙酸酯（triacetin）、一檸檬酸三乙酯（triethyl citrate）或一糖醇（sugar alcohol），或其組合。合適的示例性糖醇包括葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）、甘露醇（mannitol）、甘露糖（mannose）、半乳糖（galactose）、山梨糖醇（sorbitol）、支鏈澱粉（pullulan）及葡聚醣（dextran）。較佳地，該成孔劑是一聚丙二醇（polyethylene-propylene glycol, PEG）共聚物（co-polymer）或一泊洛沙姆（poloxamer），更佳地是一泊洛沙姆（poloxamer）。
在本發明的一方面，藥丸在該包覆層中包括10% w/w至35% w/w的聚合物，較佳地是11% w/w至30% w/w的聚合物，更佳地是12% w/w至25% w/w的聚合物，最佳地是15% w/w至20% w/w的聚合物。
在本發明的一方面，藥丸在該包覆層中包括0.1% w/w至10% w/w的成孔劑，較佳地是0.3% w/w至5% w/w的成孔劑，更佳地是0.5% w/w至2% w/w的成孔劑。
在本發明的一方面，藥丸在該包覆層中包括10% w/w至35% w/w的聚合物及成孔劑，較佳地是11% w/w至30% w/w的聚合物及成孔劑，更佳的是12% w/w至25% w/w的聚合物及成孔劑，最佳地是15% w/w至20% w/w的聚合物及成孔劑。
合適地，藥丸在該包覆層中包括10 mg至200 mg的聚合物，較佳地是20 mg至180 mg的聚合物，更佳地是30 mg至160 mg的聚合物，亦更佳地是40 mg至140 mg的聚合物，甚至更佳地是50 mg至120 mg的聚合物，亦更佳地是60 mg至100 mg的聚合物，最佳地是80 mg至90 mg的聚合物。在一實施例中，該藥丸在該包覆層中包括35 mg至85 mg的聚合物。
合適地，藥丸在該包覆層中包括0.1 mg至15 mg的成孔劑，較佳地是0.5 mg至10 mg的成孔劑，更佳地是1 mg至8 mg的成孔劑，最佳地是3 mg至6 mg的成孔劑。
合適地，藥丸在該包覆層中包括10 mg至200 mg的聚合物及成孔劑，較佳地是20 mg至180 mg的聚合物及成孔劑，更佳地是30 mg至160 mg的聚合物及成孔劑，亦更佳地是40 mg至140 mg的聚合物及成孔劑，甚至更佳地是50 mg至120 mg的聚合物及成孔劑，亦更佳地是60 mg至100 mg的聚合物及成孔劑，最佳地是80 mg至90 mg的聚合物及成孔劑。在一實施例中，藥丸在該包覆層中包括35 mg至90 mg的聚合物及成孔劑。
立即釋放（immediate release, IR）層：
如第8圖所示，立即釋放（immediate release, IR）層是藥丸的外層且圍繞該包覆層。該立即釋放層包括褪黑激素，儘管其含量通常低於該核心，且有助於實現幫助治療罹患失眠症的患者所需的所需釋放曲線。在藥丸的外層具有少量的褪黑激素，可在患者服用藥丸後不久釋放少量的褪黑激素，有助於提供初始的快速睡眠。
在本發明的一方面，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.01% w/w至0.9% w/w的褪黑激素，較佳地是0.03% w/w至0.7% w/w的褪黑激素，更佳地是0.05% w/w至0.5% w/w的褪黑激素，最佳地是0.7% w/w至0.11% w/w的褪黑激素。
合適地，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.01 mg至5 mg的褪黑激素，較佳地是0.05 mg至3 mg的褪黑激素，更佳地是0.08 mg至1 mg的褪黑激素，甚至更佳地是0.1 mg至0.8 mg的褪黑激素，亦更佳地是0.3 mg至0.5 mg的褪黑激素。在一實施例中，該藥丸在立即釋放（immediate release, IR）層中包含0.04mg至0.5mg的褪黑激素。
合適地，該立即釋放（immediate release, IR）層包括其他的組分。在一方面，該立即釋放（immediate release, IR）層進一步包括至少一賦形劑。該賦形劑在製藥領域中是眾所周知的，該賦形劑包括加工助劑或除了在藥物劑型中的活性藥物成分以外的任何物質。賦形劑有助於藥丸的配製，包括幫助實現所需的藥物釋放曲線及協助劑型設計。
較佳的賦形劑是彼等具有一水分阻障層作用的賦形劑，可最大限度地降低顆粒的水分含量，其反過來亦有助於減少水解作用所形成的雜質。合適的賦形劑是一基於纖維素的聚合物或一聚乙烯吡咯烷酮聚合物（polyvinylpyrrolidone polymer, PVP），較佳地是基於纖維素的聚合物。較佳的基於纖維素的聚合物是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素較佳地是羥丙基甲基纖維素。
在本發明的一方面，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.0001% w/w至0.02% w/w的賦形劑，較佳地是0.0005% w/w至0.015% w/w的賦形劑，更佳地是0.001% w/w至0.01% w/w的賦形劑，最佳地是0.003% w/w至0.008% w/w的賦形劑。
合適地，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.001 mg至1 mg的賦形劑，較佳地是0.005 mg至0.5 mg的賦形劑，更佳地是0.01 mg至0.1 mg的賦形劑，亦更佳地是0.015 mg至0.05 mg的賦形劑。在一實施例中，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.002 mg至0.03 mg的賦形劑。
在一方面，該立即釋放（immediate release, IR）層進一步包括至少一助流劑。助流劑是一種添加至粉末中，以改善其流動性的物質。因此，助流劑的添加進一步提高生物利用度、所需的藥物釋放曲線，且有利於藥丸的劑型設計。助流劑亦可用於從藥丸中去除靜電，以增加封裝的便利性，據此理由，滑石是特別優選的。
可用於本發明的示例性助流劑包括滑石、硬脂酸鎂、氣相二氧化矽（膠體二氧化矽）及澱粉，較佳地是滑石。
在本發明的一方面，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.01% w/w至5% w/w的助流劑，較佳地是0.05% w/w至3％w/w的助流劑，更佳地是0.08% w/w至1% w/w的助流劑，甚至更佳地是0.1% w/w至0.8% w/w，亦最佳地是0.3% w/w至0.5% w/w的助流劑。
合適地，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.01 mg至20 mg的助流劑，較佳地是0.05 mg至15 mg的助流劑，更佳地是0.1 mg至10 mg的助流劑，亦更佳地是0.5 mg至5 mg的助流劑，最佳地是1 mg至3 mg的助流劑。在一實施例中，藥丸在該立即釋放（immediate release, IR）層中包括0.15 mg至2 mg的助流劑。
在本發明的一方面，藥丸的總質量為40 mg至700 mg，較佳地是250 mg至675 mg，較佳地是300 mg至650 mg，更佳地是350 mg至600 mg，亦更佳地是400 mg至550 mg，最佳地是450 mg至500 mg。在一實施例中，藥丸的總質量為40 mg至500 mg，例如75 mg至500 mg，例如100 mg至500 mg，例如150 mg至500 mg。
在本發明的一方面，藥丸的尺寸為350 μm至1000 μm，較佳地是400 μm至950 μm，更佳地是450 μm至900 μm，最佳地是500 μm至850 μm。
本發明的藥丸是穩定，且其可隨時間保存而不會崩解。合適地，該藥丸可穩定地儲存至少6個月，例如至少8個月。
密封層：
在一實施例中，藥丸亦可包括一或多個密封層。合適地，藥丸包括密封層，該密封層是在核心與包覆層之間及/或在包覆層與立即釋放（immediate release, IR）層之間。合適地，該密封層不包含褪黑激素。
該密封層提供對包括褪黑激素的層的進一步封裝，以防止褪黑激素在儲存期間移動至層的外部。該密封層是本領域技術人員熟知的，且通常任何惰性材料皆應該起作用。合適地，該密封層包括一聚合物，例如一基於纖維素的聚合物、一基於聚乙烯吡咯烷酮聚合物（polyvinylpyrrolidone polyme, PVP）的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮聚合物（polyvinylpyrrolidone polyme, PVP）或水溶性聚合物，及/或該密封層包括一糖，例如乳糖，及/或該密封層包括一糖醇，例如甘露醇，較佳地，該密封層包括一聚合物。較佳地，該聚合物是HPMC E5或Opadry AMB II。
在本發明的一方面，提供一種囊劑，該囊劑包括本發明的藥丸，其中該藥丸可具有在本公開的全文中所描述的任何特徵。使用包括藥丸的囊劑的一關鍵好處為其允許使用不同數量的藥丸對囊劑進行可變的填充，以實現不同的劑量，而無需為各個劑量重新配製及重複測試。
囊劑的尺寸可根據所含藥丸的數量進行調整，從而最大限度地減少囊劑中藥丸周圍的空氣，進而最大限度地減少空氣及水分對產品穩定性的影響。因此，在一實施例中，小於15%，較佳地小於10%，更佳地小於5%的囊劑內的體積是空氣。
在另一方面，提供一種裝置，該裝置包括本發明的藥丸或囊劑，其中該藥丸或囊劑可具有本公開的全文中所描述的任何特徵。此種裝置允許為特定個體分配特定劑量的個人化劑量。
在本發明的一實施例中，褪黑激素是藥丸、囊劑或裝置中唯一的活性劑。僅有活性劑是指藥丸、囊劑或裝置不包含可用於治療失眠症的其他成分。或者，藥丸、囊劑或裝置不包含可用於治療任何其他病症或疾病的其他成分。
或者，藥丸、囊劑或裝置亦包括一第二活性劑。該第二活性劑可為另一藥劑，該另一藥劑有助於改善睡眠質量，該另一藥劑例如苯二氮䓬類藥物（benzodiazepine）或Z藥物（例如羥二氮平（temazepam）或佐匹克隆（zopiclone）），天然產物例如纈草（valerian）、薰衣草、百香果（passionflower）或銀杏（ginkgo biloba），促進睡眠的氨基酸，例如l-色氨酸或l-茶氨酸、鎂、鎮靜抗組胺劑、多慮平（doxepin）、阿米替林（amitriptyline）或米氮平（mirtazapine），或對OX1及OX2或二者具有活性的食慾素（orexin）化合物，例如suvorexant安眠藥。或者，該第二活性劑可為治療不同疾病或病症的活性劑。當患者患有導致睡眠中斷的疾病或患有不同的疾病或病症以及失眠時，其可能是有用的，因為其允許經由相同的藥丸或囊劑施予兩種活性劑。示例性的不同疾病或病症包括帕金森氏症、癌症、抑鬱症、劇烈咳嗽、劇烈疼痛或更年期。示例性的第二活性劑包括抗抑鬱藥、止痛藥、止咳藥、抗癌藥、抗帕金森病藥、雌激素、孕酮、皮質類固醇，特別是倘若在晚上服用，例如經修飾的緩釋製劑，氫化可體松微粒（hydrocortisone microgranule）。
可使用任何合適的途徑來施予藥丸或囊劑。較佳地，給藥途徑是通過口服、直腸、經皮、鞘內或腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內及皮內）給藥。較佳地，給藥途徑是經由口服給藥。
合適地，藥丸或囊劑以有效劑量給藥，其中該有效劑量為0.05 mg至10 mg，較佳地是0.1 mg至5mg，更佳地是0.25 mg至3mg，亦更佳地是1 mg至2mg的褪黑激素。其他合適的劑量是0.1 mg、0.15 mg，之後以0.25 mg的增量增加至2 mg。在具體實例中，該有效劑量包括例如0.1 mg、0.2 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、1.0 mg、1.2 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.7 mg、1.9 mg或2.0 mg的褪黑激素。本領域的技術人員從本公開的內容能理解，該有效劑量可經由施予多於一個藥丸或包括多於一個藥丸的囊劑來實現。
因此，本發明提供一種治療失眠的方法，該方法包括步驟：將具有上述任何實施例的本發明的藥丸或囊劑施用於有需要的一受試者。
本發明亦提供一種協助一受試者入睡的方法，該方法包括步驟：將具有上述任何實施例的本發明的藥丸或囊劑施用於有需要的一受試者。“睡覺”包括在夜間開始睡眠及/或保持睡眠及/或避免清晨醒來。在清晨醒來時，該受試者永遠不會再次入睡，且可被認為與睡眠維持不同，其代表身體經歷完全過渡至清醒狀態的正常過程，只是太早。而對於睡眠維持而言，夜間覺醒會出現波動，其誇大在通常情況下發生的過渡至患者最終恢復睡眠的長時間清醒狀態。
隨著治療的進展，根據上述本發明的各個方面所使用的方法、藥丸及/或囊劑可為一反覆的過程的形式，其中初始治療被施予一患者，之後作為治療的進展，有效劑量會發生變化，以反映患者對治療的反應，從而提供一改進的治療。其有助於在特定患者的動態環境中保持對失眠症的一最佳治療。
在該方法、藥丸及/或囊劑的用途的一具體方面，可增加褪黑激素的有效劑量。例如，可能會發生倘若治療對患者無預期或期望的效果，即患者仍然無法根據治療目標入睡或保持睡眠。或者，在另一方面，可降低褪黑激素的有效劑量。例如，可能會發生倘若治療對患者具有預期或期望的效果，即患者能夠根據治療目標入睡或保持睡眠，並達到期望的目標覺醒時間及總睡眠時間。隨著患者達到此種規律的睡眠模式，患者可能會停止使用褪黑激素。例如，可每週減少褪黑激素的日劑量（例如，經由上述劑量增量），直至日劑量為0 mg為止，即患者無需再服用褪黑激素來治療失眠症。
合適地，藥丸或囊劑是每天一次或每天兩次在睡前服用，較佳地是每天一次在睡前服用。
合適地，在治療的受試者的較佳的睡眠開始時間之前的0小時至2小時，較佳地是30分鐘至60分鐘施予藥丸或囊劑。或者，倘若患者的失眠症存在一延遲睡眠階段成分，則在治療的受試者的睡眠開始時間之前的1小時至2小時施予藥丸或囊劑。
通常，當前的控釋褪黑激素製劑，Circadin，需要與食物一起服用。相比之下，失眠症指南建議一患者在睡前不要進食。然而，本發明的藥丸已經以無需與食物一起服用的方式進行配製。因此，在本發明的一實施例中，根據上述本發明的各個方面使用的方法、藥丸或囊劑可被施用於受試者，其中該受試者無需大約同時進食。較佳地，在施予藥丸或囊劑之前或之後，受試者在至少30分鐘、較佳地是至少60分鐘、例如至少90分鐘內並未進食。
根據上述本發明的各個方面的方法及褪黑激素的用途可具有先前在本發明其他方面的描述中所描述的任何較佳的特徵。
本發明亦提供一種製備上述藥丸的方法，該方法包括步驟： （a）製備一核心溶液，該核心溶液包括褪黑激素、一包覆層溶液及一立即釋放層溶液，其中該包覆層溶液包括一聚合物，及該立即釋放層溶液包括褪黑激素； （b）將該核心溶液施加至一藥丸，之後使該藥丸乾燥，較佳地直至該藥丸達到不低於45℃的溫度為止； （d） 將該包覆層溶液施加至該藥丸，之後利用一沖洗溶液噴灑該藥丸； （d）任選地硬化該藥丸，較佳地硬化2至6小時，例如3至5小時； （e）將該立即釋放層溶液施加至該藥丸，之後使該藥丸乾燥。
合適地，核心溶液及/或包覆層溶液及/或立即釋放（immediate release, IR）層溶液的施加是經由噴灑進行。
合適地，該方法可進一步包括使藥丸進行水分測試的步驟。“水分測試”是指倘若樣品藥丸的水分含量大於3.0%，則藥丸乾燥更長的時間，例如至少1分鐘，例如少於5分鐘。之後收集新的藥丸樣品並測試其水分含量。重複此過程直至水分含量不超過3.0%為止。水分測試步驟可在步驟（b）之後及/或在步驟（d）之後及/或在步驟（e）之後進行。
合適地，該方法可進一步包括步驟（f），其中該乾燥的藥丸是通過一多層篩子振動過濾器。較佳地，該篩子具有介於20目（850 μm）與35目（500 μm）之間的孔。
合適地，核心溶液可進一步包括一賦形劑，該賦形劑是如上文的“核心”部分中所述，及/或該包覆層可進一步包括一成孔劑，該成孔劑是如上文“包覆層”部分中所述，及/或該立即釋放（immediate release, IR）層可進一步包括一賦形劑或助流劑，該賦形劑或助流劑是如上文“立即釋放（immediate release, IR）層”部分所述。
合適地，該方法可進一步包括步驟：在核心及/或包覆層的周圍施加一密封層。
在另一個方面，提供一種經由本發明上述的方面中所描述的方法所形成的一藥丸，或包括該藥丸的一囊劑。此方法或藥丸或囊劑可具有本申請的上述中所述的任何特徵。
實驗部分：
實例藥丸：
示例性藥丸製劑如下表所示：
組分 實例1 實例2 實例3 實例4
  mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w）
核心
褪黑激素 1.56 0.327 1.840 0.404 1.840 0.395 1.660 0.348
微晶纖維素 387.08 81.094 - - - - 397.00 83.33
糖球體, NF - - 397.00 87.18 397.00 85.21 - -
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.780 0.163 1.000 0.220 1.000 0.215 0.830 0.174
聚合物包覆層
醋酸纖維素 81.220 17.016 - - - - - -
乙基纖維素7 cps - - 48.022 10.546 57.306 12.300 - -
纖維醋丁酯（Cellaburate） - - - - - - 63.90 13.41
泊洛沙姆（Poloxamer）（普朗尼克（Pluronic）F68） 4.270 0.895 6.548 1.438 7.814 1.677 12.17 2.55
立即釋放層
褪黑激素 0.440 0.092 0.160 0.035 0.160 0.034 0.340 0.071
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.022 0.005 0.800 0.176 0.800 0.172 0.510 0.107
滑石 1.950 0.409 - - - - - -
總固體 477.32 100 455.370 100 465.920 100 476.411 100
組分 實例5 實例6 實例7 實例8
  mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w）
核心
褪黑激素 1.600 0.336 1.600 0.337 1.600 0.333 1.600 0.321
微晶纖維素 397.00 83.39 397.00 83.70 397.00 82.71 397.00 79.71
糖球體, NF - - - - - - - -
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.800 0.168 0.800 0.169 0.800 0.167 0.800 0.161
聚合物包覆層
醋酸纖維素 - - 63.900 13.473 77.700 16.187 - - 
乙基纖維素7 cps - -  -  - - -  69.900 14.034
纖維醋丁酯（Cellaburate） 63.900 13.422 -  - - -  - - 
泊洛沙姆（Poloxamer）（普朗尼克（Pluronic）F68） 12.171 2.557 12.171 2.566 4.089 0.852 - - 
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） - - -  -  -   - 29.957 6.015
立即釋放層
褪黑激素 0.400 0.084 0.400 0.084 0.400 0.083 0.400 0.080
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.200 0.042 0.020 0.004 0.020 0.004 0.020 0.004
滑石 - - - - - - - -
總固體 476.071 100 474.291 100 480.009 100 498.077 100
組分 實例9 實例10 實例11 實例12 實例13
  mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w）
核心
褪黑激素 1.6 0.336 1.6 0.319 1.6 0.336 1.6 0.319 1.6 0.303
微晶纖維素 397 83.415 397 79.259 397 83.422 397 79.259 397 75.084
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.8 0.168 0.8 0.160 0.8 0.168 0.8 0.160 0.8 0.151
包覆層
纖維醋丁酯（Cellaburate） 63.9 13.426 63.9 12.757 63.9 13.427 63.9 12.757 63.9 12.085
泊洛沙姆（Poloxamer）（普朗尼克（Pluronic）F68） 12.171 2.557 12.171 2.430 12.171 2.558 12.171 2.430 12.171 2.302
密封層
HPMC E5 0.04 0.008 - - - - - - - -
歐巴代AMB II清除（Opadry AMB II Clear） - - 25 4.991 52.85 0.000 25 4.991 52.85 9.995
立即釋放層
褪黑激素 0.4 0.084 0.4 0.080 0.4 0.084 0.4 0.080 0.4 0.076
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004
總固體 475.931 100 500.891 100 528.741 100 500.891 100 528.741 100
組分 實例14 實例15 實例16 實例17 實例18
  mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w） mg 重量含量（% w/w）
核心
褪黑激素 1.6 0.306 1.6 0.300 1.6 0.316 1.6 0.314 1.6 0.331
微晶纖維素 397 75.902 397 74.404 397 78.315 397 77.983 397 82.084
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.8 0.153 0.8 0.150 0.8 0.158 0.8 0.157 0.8 0.165
密封層
歐巴代AMB II清除（Opadry AMB II Clear） 21 4.015 - - - - - - - -
HPMC E5 - - 21 3.936 21 4.143 21 4.125 21 4.342
包覆層
醋酸纖維素 - - 81.8 15.331 81.8 16.137 56.55 11.108 56.55 11.692
檸檬酸三乙酯 - - - - - - 6.283 1.234 6.283 1.299
纖維醋丁酯（Cellaburate） 63.9 12.217 - - - - - - - -
泊洛沙姆（Poloxamer）（普朗尼克（Pluronic）F68） 12.171 2.430 12.171 2.302 12.171 2.327 - - - -
密封層
HPMC E5 - - - - - - 26.65 4.995 - -
歐巴代AMB II清除（Opadry AMB II Clear） 25 4.991 52.85 9.995 26.15 5.000 - - - -
立即釋放層
褪黑激素 0.4 0.080 0.4 0.076 0.4 0.076 0.4 0.075 0.4 0.079
羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素） 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004 0.02 0.004
總固體 500.891 100.000 528.741 100.000 523.041 100.000 533.575 100.000 506.925 100.000
實例藥丸1經由以下方法所製備。（剩餘的藥丸使用相同的方法製造，但相應地調整適當的量及替代組分）。
材料： 褪黑激素、BP、Flamma 微晶纖維素，NF/EP/JP/BP，Spheres 500，魏森伯恩（德國） 羥丙甲纖維素2910/5 USP，陶氏化學 醋酸纖維素，USP，CA 398-10 NF/EP，伊士曼 泊洛沙姆（Poloxamer），NF，Kolliphor P188，BASF（美國） 滑石、EP/BP/JP/USP、Emprove、默克 乙醇95.5%，USP，Pharmco 丙酮，NF，Pharmco-AAPER 淨化水
溶液製備I-包括聚合物溶液的包覆層：
將淨化水（17.412 kg）添加至含有丙酮（156.712 kg的混合罐中，並將混合物以80±5 rpm的轉速攪拌至少5分鐘。將泊洛沙姆（poloxamer）（555.1 g）添加至混合罐中，並以80±5 rpm的轉速攪拌至少5分鐘。之後將醋酸纖維素（10.559 kg）添加至混合罐中，並以80±5 rpm的轉速攪拌至少10分鐘。之後以40±5rpm的轉速攪拌所得的混合物，直至獲得一澄清溶液為止。
溶液製備II-核心溶液：
含有淨化水（15.210 kg）的不銹鋼容器配備一攪拌器。開啟攪拌，以形成一渦流，並在混合的同時，將羥丙甲纖維素（101.4 g）添加至容器中。一旦羥丙甲纖維素均勻分散，即降低速度，以避免泡沫。繼續混合直至溶液變得澄清為止。之後，在混合的同時，將95.5%乙醇（5.070 kg）加入不銹鋼容器中，並繼續混合，直至溶液再次變得澄清為止。在混合的同時，將褪黑激素（202.8 g）加入不銹鋼容器中，並攪拌所得的混合物，直至其變得澄清為止。
溶液製備III-立即釋放（immediate release, IR）溶液：
含有淨化水（15.210 kg）的不銹鋼容器配備有一攪拌器。開啟攪拌，以產生一渦流，之後在混合的同時，將羥丙甲纖維素（2.86 g）添加至容器中。一旦羥丙甲纖維素均勻分散，則降低混合速度，以避免泡沫。繼續混合直到溶液變得澄清為止。之後，在混合的同時，加入乙醇（5.070 kg）。溶液變澄清之後，將褪黑激素（57.2 g）加入容器中，並繼續攪拌直至溶液變澄清為止。
藥物分層：
在一流化床製粒機中加入微晶纖維素（50.310 kg），之後於72℃下使用800 m 3/h的空氣流量將微晶纖維素進行流化。監控纖維素藥丸的溫度，當溫度達到不低於34℃時，分階段噴灑核心溶液（參見上述溶液製備II）。首先，將一部分藥物層溶液（3.0 kg）施加至藥丸上（噴灑速度為300 g/min；入口空氣溫度為74℃，空氣流量為900 m 3/h），之後是第二部分（7.0 kg；噴灑速度為400 g/min；入口空氣溫度78℃；空氣流量為1000 m 3/h）。之後加入剩餘的溶液（從以下的參數開始：噴霧速率為500 g/min；空氣流量為1000 m 3/h；入口空氣溫度為82℃；注意：入口空氣溫度於77℃至87℃的範圍內手動調節，以在整個噴灑的此最後階段的持續時間內產品溫度保持於31℃至37℃）。
然後將所得的藥丸乾燥，直至其達到不低於45℃的溫度為止。
注意：在該過程的此階段，進提交一樣品進行水分測試。倘若水分含量大於3.0%，則恢復進行乾燥不超過5分鐘，之後收集一新的樣品，並進行水分測試。重複此過程直至水分含量不超過3.0%為止。
聚合物包覆層：
將藥丸在一流化床製粒機中進行流化（入口空氣溫度為26℃；空氣流量為1000 m 3/h）。一旦藥丸的溫度達到不超過32℃，即分階段噴灑聚合物包覆層溶液（參見以上的包覆層溶液製備I）。首先，將一部分聚合物包覆層溶液（1.7 kg）施加至藥丸上（噴霧速度為350 g/min；空氣流量為1000 m 3/h空氣；入口空氣溫度為28℃），之後進行一第二部分（4.5 kg；噴灑速度為450 g/min；空氣流量為1000 m 3/h空氣；入口空氣溫度為31℃），之後進行一第三部分（9.0 kg；噴灑速度為550 g/min；空氣流量為1100 m 3/h空氣；入口空氣溫度為34℃），之後進行一第四部分（17.5 kg；噴灑速度為650 g/min；空氣流量為1100 m 3/h空氣；入口空氣溫度為38℃），之後進行一第五部分（30 kg；噴灑速度為750 g/min；空氣流量為1200 m 3/h空氣；入口空氣溫度為42℃）。之後，施加剩餘的聚合物溶液（噴灑速度為750 g/min；空氣流量為1300 m 3/h空氣；入口空氣溫度為42℃）。一旦施加整個聚合物包覆層溶液，立即使用一沖洗溶液（由丙酮（9 kg）及淨化水（1 kg）所製成）對藥丸噴灑1分鐘至5分鐘。
硬化：
之後保持藥丸的流化（空氣流量為1000 m 3/h；產品溫度為42℃至44℃）。將藥丸硬化4小時。
注意：在該過程的此階段，提交另一樣品進行水分測試。倘若水分含量大於3.0%，則將顆粒乾燥不超過5分鐘，之後收集新樣品，並進行水分測試。重複此過程直至水分含量不超過3.0%為止。
立即釋放（immediate release, IR）包覆層：
之後將藥丸在一流化床製粒機中進行流化（空氣流量為1200 m 3/h；入口空氣溫度為72℃）。一旦產品溫度達到不低於34℃，則利用立即釋放（immediate release, IR）包覆溶液（參見上文的包覆溶液製備III）分階段噴塗藥丸。首先，噴灑一部分立即釋放（immediate release, IR）溶液（3.0 kg）（噴灑速度為300 g/min；空氣流量為1300 m 3/h；入口空氣溫度為74℃），之後噴灑一第二部分立即釋放（immediate release, IR）溶液（7.0 kg；噴射速度為400 g/min；空氣流量為1300 m 3/h；入口空氣溫度為78℃），之後進行其餘的溶液（噴射速度為500 g/min；空氣流量為1300 m 3/h；入口空氣溫度為82℃；注意：在此階段，入口空氣溫度於77℃至87℃的範圍內進行調整，以保持產品溫度於31℃至37℃）。
之後將藥丸進行乾燥，乾燥過程持續直至藥丸達到不低於45℃的產品溫度。
注意：在該過程的此階段，提交另一樣品進行水分測試。倘若水分含量大於3.0%，則將藥丸乾燥不超過5分鐘，之後收集一新樣品，並進行水分測試。重複此過程直至水分含量不超過3.0%為止。
之後將藥丸排出至100 L的容器中，並稱重。
之後使乾燥的藥丸通過一多層篩子振動過濾器。收集可接受的藥丸（介於20目（850 µm）與35目（500 µm）之間），並添加至一不銹鋼Bin Blender中。
滑石（253.5 g，倘若以100%的產率獲得藥丸；否則滑石的量必需根據獲得的顆粒的產率進行調整）通過30目篩子過濾器進行篩選。將粉末添加至已包含藥丸的Bin Blender中。將混合物以11±1.1 rpm的轉速混合3分鐘。
排出藥丸，並進行分析。
溶出度及釋放曲線測試：
難以製備具有模擬褪黑激素的內源性釋放曲線同時亦保持隨時間穩定性的控制釋放曲線的藥丸製劑。為了測試示例性藥丸的穩定性及釋放曲線，進行以下溶出測試： 介質：0.1N HCl 中等體積：500 mL 設備：具有一沉潛器的攪拌式設備2，50 rpm 採樣時間：0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時。在各個採樣時間，記錄褪黑激素釋放的百分比。
採樣期間（倘若適用）：0個月、2個月、3個月、6個月及9個月。
結果：
如第1圖所示，實例1的褪黑激素的溶出釋放曲線與市售的緩釋片劑Circadin的釋放曲線相匹配，該片劑在該領域被接受以密切地模擬褪黑激素產生的內源性模式，並在失眠症上顯示出臨床療效。
第2圖顯示在各個採樣週期測試之後，實例1的釋放曲線在2個月、3個月、6個月及9個月時與在0個月時的釋放曲線基本上相同，顯示藥丸在至少9個月的測試週期內是穩定的。
第3圖至第7圖顯示使用數個其他的實例藥丸的溶出度測試結果。此等僅在0.5個月的時間但在壓力條件（高溫）下進行，以測試穩定性。從圖中可看出釋放曲線與實例1及Circadin的釋放曲線一致。
結論：
本發明的藥丸具有高穩定性水平，且將在儲存中保持穩定至少9個月，且具有與褪黑激素的內源性釋放曲線相匹配的一釋放曲線。因此，該藥丸可用作藥物，特別是用於治療失眠症。
實例1的生物等效性研究：
該研究的目的是評估實例1的安全性及耐受性，並證明在實例1及Circadin（從RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL所獲得的2 mg緩釋片劑，在該領域被接受以密切地模擬內源性模式）之間的生物等效性褪黑激素的產生，並顯示在失眠症上的臨床療效）。
該研究是在46位健康人類受試者（男性及女性的混合）中進行。使用經驗證的液相質譜及串聯質譜（liquid chromatography with tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）分析方法檢測褪黑激素血漿濃度。
方法：
在第1階段前24小時收集基線褪黑激素曲線。
研究用的醫藥產品（investigational medicinal product, IMP）的劑量以7天的洗淨間隔分開。
第1階段：受試者在基線評估前至少11小時進入臨床研究機構，以收集24小時的褪黑激素曲線（第-1天）。在完成該基線評估之後，於第1天對受試者施予實例1或Circadin，並在給藥後24小時以及所有的給藥後的程序完成時（第2天）離開該單位。
第2階段、第3階段及第4階段：在各個研究階段中，受試者在第1天施予實例1或Circadin前至少11小時被限制。當所有的給藥後的程序完成時，受試者在給藥後24小時離開該單位（第2天）。
在各個時期，對可能影響褪黑激素藥代動力學的任何因素，包括光照的限制條件皆進行標準化。
根據隨機化方案，受試者被分配至兩個治療排序中的一者：1）T-R-T-R或2）R-T-R-T，其中“T”是由一個褪黑激素2 mg緩釋囊劑（實例1）所組成，及“R”是由一個Circadin 2 mg緩釋片劑所組成。
研究用的醫藥產品（investigational medicinal product, IMP）是在早上於高脂肪高熱量膳食開始之後30分鐘，利用240 mL的水口服給藥。
結果：
第9圖顯示在實例1及Circadin給藥後的平均基線褪黑激素血漿濃度與時間的關係曲線。主要的藥代動力學參數（Cmax及AUC 0-t）、測試對參考（Test-to-Reference）GMR及相應的90% CI皆在80.00%至125.00%的接受範圍內。
結論：
實例1及Circadin產品的耐受性同樣良好，且無臨床上顯著的不良事件。
滿足用於評估在實例1與Circadin產品之間的生物等效性的標準。主要的藥代動力學參數皆在可接受範圍內。因此，實例1可被認為與Circadin具有生物等效性，因此亦可密切的模擬褪黑激素的內源性模式。
無
第1圖顯示實例1（測試條件：0.1 N HCl，500 ml，攪拌，50 rpm）與對照片劑褪黑素緩釋片（Circadin）的溶出曲線。 第2圖顯示實例1於25℃下，在長達9個月的不同時間段之後的溶出曲線。 第3圖顯示實例7的溶出曲線（測試條件：55℃，0.1 N HCl，500 ml，攪拌式，50 rpm）。 第4圖顯示實例15的溶出曲線（測試條件：55℃，0.1 N HCl，500 ml，攪拌式，50 rpm）。 第5圖顯示實例16的溶出曲線（測試條件：55℃，0.1 N HCl，500 ml，攪拌式，50 rpm）。 第6圖顯示實例17的溶出曲線（測試條件：55℃，0.1 N HCl，500 ml，攪拌式，50 rpm）。 第7圖顯示實例18的溶出曲線（測試條件：55℃，0.1 N HCl，500 ml，攪拌式，50 rpm）。 第8圖顯示本發明的藥丸的示意圖。本領域技術人員能理解最內部的“API”標記的環被認為是根據本發明的“核心”的一部分。“ER”標記的環是“包覆層”。外部的“API”標記的環是“IR層”。第8A圖為一實施例，其中該藥丸具有三層。第8B圖為一第二實施例，其中該藥丸具有五層，其中兩層是密封層。 第9圖顯示在施予實例1及褪黑素緩釋片（Circadin）之後的平均基線褪黑激素血漿濃度對時間曲線。

Claims (31)

  1. 一種藥丸，包括： （a）一核心，包括褪黑激素； （b）一包覆層，包括至少一聚合物，該至少一聚合物包圍該核心；以及 （c）一立即釋放層，包括包圍該包覆層的褪黑激素。
  2. 如請求項1所述的藥丸，其中該核心進一步包括至少一賦形劑。
  3. 如請求項2所述的藥丸，其中該至少一賦形劑是一基于纖維素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物、一澱粉、一糖或二氧化矽，較佳地是一基于纖維素的聚合物，更佳地是微晶纖維素或羥丙基甲基纖維素，更佳地是微晶纖維素。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的藥丸，其中該核心包括至少兩種賦形劑。
  5. 如請求項4所述的藥丸，其中該至少兩種賦形劑是選自一基于纖維素的聚合物、一聚乙烯吡咯烷酮聚合物、一澱粉、一糖或二氧化矽，較佳地是一基于纖維素的聚合物，更佳地，該至少兩種賦形劑是微晶纖維素及羥丙甲纖維素。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該核心中包括60%至92%（w/w）的賦形劑，較佳地包括65%至90%（w/w）的賦形劑，更佳地包括70%至88%（w/w）的賦形劑，最佳地包括75%至85%（w/w）的賦形劑。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該核心中包括0.01%至15%（w/w）的褪黑激素，較佳地包括0.02%至10%（w/w）的褪黑激素，較佳地包括0.03%至5%（w/w）的褪黑激素、0.05%至1%（w/w）的褪黑激素，更佳地包括0.08%至3%（w/w）的褪黑激素，甚至更佳地包括0.1%至0.8%（w/w）的褪黑激素，還更佳地包括0.2%至0.6%（w/w）的褪黑激素，最佳地包括0.3%至0.4%（w/w）的褪黑激素。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的藥丸，其中該至少一聚合物是一基于纖維素的聚合物、一丙烯酸乙酯及/或一甲基丙烯酸甲酯及/或一甲基丙烯酸銨共聚物、一聚乙烯醇、一聚丙烯酸酯、一聚甲基丙烯酸酯或其共聚物，較佳地是一基于纖維素的聚合物。
  9. 如請求項8所述的藥丸，其中該至少一聚合物是選自乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，或乙酸鄰苯二甲酸纖維素，較佳地是乙酸纖維素或乙基纖維素，更佳地是乙酸纖維素。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的藥丸，其中該包覆層進一步包括一成孔劑。
  11. 如請求項10所述的藥丸，其中該成孔劑是選自一泊洛沙姆、一聚丙二醇共聚物、一聚乙二醇、一聚亞烷基二醇、一聚丙二醇或其嵌段共聚物、一聚乙二醇、一丙烯酸樹脂、一聚乙烯吡咯烷酮、一交聯聚乙烯吡咯烷酮、一聚環氧乙烷、一卡波姆、一二元醇、一聚醇、一多元醇、一聚（α-ω）亞烷基二醇、一甘油三乙酸酯、一檸檬酸三乙酯或一糖醇，或其組合，較佳地，該成孔劑是一聚丙二醇共聚物或一泊洛沙姆，更佳地是一泊洛沙姆。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該包覆層層中包括10%至35%（w/w）的聚合物，較佳地包括11%至30%（w/w）的聚合物，更佳地包括12%至25%（w/w）的聚合物，最佳地包括15%至20%（w/w）的聚合物。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該包覆層中包括0.1%至10%（w/w）的成孔劑，較佳地包括0.3%至5%（w/w）的成孔劑，更佳地包括0.5%至2%（w/w）的成孔劑。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的藥丸，其中該立即釋放層進一步包括至少一賦形劑。
  15. 如請求項14所述的藥丸，其中該至少一賦形劑是一基于纖維素的聚合物或一聚乙烯吡咯烷酮聚合物，較佳地是一基于纖維素的聚合物，較佳地是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，更佳地是羥丙基甲基纖維素。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該立即釋放層中包括0.0001%至0.02%（w/w）的賦形劑，較佳地包括0.0005%至0.015%（w/w）的賦形劑，更佳地包括0.001%至0.01%（w/w）的賦形劑，最佳地包括0.003%至0.008%（w/w）的賦形劑。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的藥丸，其中該立即釋放層進一步包括至少一助流劑，較佳地，該至少一助流劑是選自滑石、硬脂酸鎂、氣相式二氧化矽（膠體二氧化矽），及澱粉，較佳地是滑石。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的藥丸，其中該藥丸在該立即釋放層中包括0.01%至0.9%（w/w）的褪黑激素，較佳地包括0.03%至0.7%（w/w）的褪黑激素，更佳地包括0.05%至0.5%（w/w）的褪黑激素，最佳地包括0.7%至0.11%（w/w）的褪黑激素。
  19. 如前述請求項中任一項所述的藥丸，其中該包覆層不包括褪黑激素。
  20. 如前述請求項中任一項所述的藥丸，其中該藥丸的尺寸是自350 μm至1000 μm，較佳地自400 μm至950 μm，更較佳地自450 μm至900 μm，最佳地自500 μm至850 μm。
  21. 一種囊劑，包括如請求項1至20中任一項所述的藥丸。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的藥丸或囊劑，其中該褪黑激素是該藥丸或該囊劑中唯一的活性劑。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的藥丸或囊劑，其中該藥丸或該囊劑用於作為一藥物的用途。
  24. 如請求項23所述的藥丸或囊劑的的用途，其中該用途是用于治療失眠症。
  25. 如請求項23或24所述的藥丸或囊劑的用途，其中該藥丸或該囊劑是口服給藥。
  26. 如請求項23或25所述的藥丸或囊劑的用途，其中該藥丸或該囊劑是以一有效劑量給藥，其中該有效劑量是0.05至10 mg的褪黑激素，較佳地是0.1至5 mg的褪黑激素，更佳地是0.25至3 mg的褪黑激素，亦更較佳地是1至2 mg的褪黑激素。
  27. 如請求項23或26所述的藥丸或囊劑的用途，其中該藥丸或該囊劑是在治療的一受試者於睡覺前0至2小時，較佳地30至60分鐘給藥。
  28. 一種治療失眠症的方法，包括向一受試者施予如請求項1至27中任一項所述的藥丸或囊劑。
  29. 一種如請求項1至27中任一項所述的藥丸或囊劑用於製備治療失眠症的藥物的用途。
  30. 一種裝置，包括如請求項1至27中任一項所述的藥丸或囊劑。
  31. 一種製備一藥丸的方法，該方法包括步驟： （a）製備一核心溶液，該核心溶液包括褪黑激素、一包覆層溶液及一立即釋放層溶液，其中該包覆層溶液包括一聚合物，及該立即釋放層溶液包括褪黑激素； （b）將該核心溶液施加至一藥丸，之後使該藥丸乾燥，較佳地直至該藥丸達到不低於45℃的溫度為止； （c）將該包覆層溶液施加至該藥丸，之後利用一沖洗溶液噴灑該藥丸； （d）任選地硬化該藥丸，較佳地硬化2至6小時，例如3至5小時； （e）將該立即釋放層溶液施加至該藥丸，之後使該藥丸乾燥。
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