CN103520129B

CN103520129B - 一种孟鲁斯特钠脉冲释放制剂

Info

Publication number: CN103520129B
Application number: CN201310482963.5A
Authority: CN
Inventors: 王红喜
Original assignee: Tianyao Pharmaceutical Technology Development Shanghai Co ltd
Current assignee: Tianyao Pharmaceutical Technology Development Shanghai Co ltd
Priority date: 2013-10-15
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2020-07-31
Anticipated expiration: 2033-10-15
Also published as: CN103520129A

Abstract

本发明涉及一种包含孟鲁斯特钠作为单一活性药物的口服固体药物剂型，该剂型由含有缓释内核和速释外层的微丸组成。缓释内核可以由空白丸芯载药后包缓释衣制成，也可以将主药与其他适宜的缓释高分子进行挤出滚圆后制成；然后在缓释内核上在进行载药制成速释外层。可以将上述微丸填充胶囊或压片。与普通制剂相比，本发明的新型脉冲释放胶囊在凌晨哮喘易发作的时间达到血药浓度峰值，能够满足时辰治疗的目的，提高哮喘患者用药的有效性和安全性。

Description

一种孟鲁斯特钠脉冲释放制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种孟鲁斯特钠择时脉冲释药微丸，将不同释药速度的微丸混合，制成片剂或者胶囊剂口服给药剂型。

背景技术

哮喘是在气道高反应性基础上发生的一种变态反应性疾病，其实质是慢性非特异性的气道炎症，临床上采用白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠

治疗15岁及15岁以上成人的哮喘。白三烯是引发哮喘的一种重要炎症介质，阻断白三烯可以减少哮喘的急性发作。孟鲁司特钠的药理作用为通过选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿，有效预防和抑制气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛。目前普遍认为哮喘的发病机制主要与Th1/Th2型细胞因子比例失衡密切相关。有研究表明，孟鲁司特钠治疗哮喘的作用机制为纠正Th2的过度极化，上调Th1方向的分化，恢复Th1/Th2的平衡。孟鲁斯特钠与吸入糖皮质激素联合使用，能快速和持久地改善肺功能，减少症状和哮喘急性发作从而减少支气管扩张剂的使用，并因此在临床上广泛应用。市售孟鲁斯特钠片为普通制剂，薄膜衣片，每日一次，每次一片（10mg）。

哮喘常常在凌晨加剧或发作，患者通常无法及时服药治疗，这一现象早已为中国古代医者所发现。随着药理学和生理学的发展，对哮喘发生的机理进行了更加深入的研究。有研究表明人体内的肾上腺皮质激素和环磷酸腺苷(cAMP)浓度，昼夜均有不同的变化。而肾上腺皮质激素具有稳定细胞膜，减少组胺的释放，并能提高cAMP浓度，抑制过敏反应，缓解气管痉挛的作用。在午夜前后肾上腺皮质激素和cAMP的浓度最低，由于血液中肾上腺皮质激素和cAMP的浓度降低而引起哮喘发作。清晨人体肾上腺皮质激素和cAMP浓度又逐渐上升达到较高水平，故病人在清晨哮喘症状逐渐缓解，哮喘发作较少。脉冲给药系统（pulsatile drug delivery system）是根据时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。本发明以孟鲁斯特钠为模型药物，设计了一种脉冲控释口服新制剂，可以达到预防与治疗哮喘凌晨时加剧或者发作的目的。

目前有关孟鲁斯特钠制剂的中国专利有：

专利CN102085187B公开了一种遇光热稳定的孟鲁司特钠脂质体固体制剂；专利CN101773481B公开了一种孟鲁斯特钠咀嚼片；专利CN101732268B公开了一种干法制粒压片法制备孟鲁斯特钠片剂的方法；专利CN101365450公开了孟鲁斯特或其盐与能够使药物稳定的赋形剂的组合；专利CN100591329公开了一种孟鲁司特钠口服颗粒；专利CN1961867公开了一种能够克服溶出缓慢的孟鲁斯特钠的颗粒剂型；专利CN100393305公开了一种孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法；专利CN1287792公开了一种孟鲁司特钠的分散片剂型。

有关孟鲁斯特钠制剂的国外专利有：美国专利US20030096840和US2008/0131516公开了孟鲁斯特钠的口服颗粒剂制备方法，可用于有吞咽困难的病人；美国专利US2006/0147482公开了一种孟鲁斯特及其盐的口服液体制剂，用于儿童和老年患者；欧洲专利EP2540298公开了一种采用PVA为包衣材料的方法，解决了孟鲁斯特钠及其盐的单剂量制剂吸潮的问题。

国内关于择时脉冲制剂的专利有：中国专利CN101636153公开了一种多层片的制剂形式用于多种药物的脉冲给药；中国专利CN101472561公开了一种去氧肾上腺素的脉冲制剂或药物组合；中国专利CN101410094公开了一种含有5-HT3阻断剂和有机酸的脉冲释药珠子；中国专利CN101094661公开了关于多种酸敏感的质子泵抑制剂的脉冲给药制剂，用于治疗胃肠道疾病。

国外关于择时脉冲制剂的专利有：美国专利US6627222报道了脉冲给药系统用于抗生素类药物阿莫西林和双氯西林，该给药系统包括一次速释部分和多个迟释部分，能够更好的降低微生物耐药的发生率。美国专利US2004/0018234和世界专利WO2004/103311报道了含有至少两种抗生素类药物，至少3～4种不同速率的脉冲药物释放的制剂。

以上国内外专利尚未见有关孟鲁斯特钠脉冲微丸的报道。

发明内容

本发明旨在通过制剂手段，克服现有孟鲁斯特钠普通制剂的不足，提供一种根据哮喘发病的节律性特点，从而保证有效血药浓度，能够显著提高哮喘患者服药的安全性和顺应性的孟鲁斯特钠脉冲口服制剂。该制剂首先由速释部分释放进入血液，保证病人能够安然入睡；然后在凌晨3～4时缓释部分达到血浓峰值，减少哮喘患者在半夜时发作的可能性。因此，本发明能够提高哮喘患者的生活质量，并且提高用药的安全性和有效性。

本发明的技术方案如下：

本发明的特征在于提供一种孟鲁斯特钠脉冲制剂，其特征在于它含有缓释内核和速释外层组成的小丸，速释内核和缓释外层部分药物的重量比为1∶5～5∶1。

本发明所述及的脉冲释放小丸，其主要特征在于有缓释内核和速释外层组成，不同于以往常规的脉冲释放小丸有缓释小丸和速释小丸混合组成。

本发明的所述及的脉冲小丸的缓释内核，其特征在于可以采用骨架型缓释内核，也可以采用膜控型缓释内核。

骨架型缓释内核制备工艺的特征在于可以将孟鲁斯特纳和相应的填充剂和控制药物释放的高分子材料进行湿法制软材后进行挤出滚圆制得：填充剂优选微晶纤维素、乳糖和多元糖醇，可单独使用，也可复配使用；控制药物释放的高分子材料，优选不同粘度规格的HPMC、HPC、乙基纤维素或其水分散体，也可选用优选虫胶、

L系列、

S系列、

FS系列、

RL系列、

RS系列、

NE系列、

NM系列、

MAE和

SR，可选用上述一种或多种复配使用。

骨架型缓释内核制备工艺的特征在于也可以将孟鲁斯特纳和填充剂及控制药物释放的高分子材料进行离心起丸制得：所涉及的填充剂和控制药物释放的高分子材料同前。

骨架缓释内核制备工艺的特征在于可以用常规无影响药物释放的包衣材料进行隔离包衣，以防止在进行速释外层制备时发生水分或溶剂迁移从而影响药物的释放或制剂的稳定性。

膜控型缓释内核制备工艺的特征在于可以使用空白丸芯载药后再包裹能控制药物释放的高分子材料，优选不同粘度规格的HPMC、HPC、乙基纤维素或其水分散体，也可选用优选虫胶、

L系列、

S系列、

FS系列、

RL系列、

RS系列、

NE系列、

NM系列、

MAE和

SR，可选用上述一种或多种复配使用。也可以将孟鲁司特钠和普通辅料进行挤出滚圆后再用上述控制药物释放的高分子材料进行包衣。

按上述处方工艺制得脉冲释放小丸后，可以将将上述脉冲释放的小丸填充胶囊，或可以将上述脉冲释放的小丸加入其它适宜的辅料进行压片，或也可以将上述脉冲释放的小丸用小袋进行分剂量进行包装。

附图说明

图1是本发明脉冲小丸的结构示意图，其中，图1A是采用骨架型缓释内核的脉冲小丸的结构示意图，包括缓释载药层、隔离衣层、速释层和防潮保护层；图1B是采用膜控型缓释内核的脉冲小丸的结构示意图，包括空白丸芯、缓释载药层、缓释包衣层、速释载药层和防护层。

图2是实施例1的制剂的释药曲线图。

图3是实施例2的制剂的释药曲线图。

具体实施方式

实施例1

取孟鲁司特钠33g和乳糖220g，置湿法中，混合180秒，再加入微晶纤维素550g，混合180秒；取乙基纤维素水分散体(ECD30)587g，加入癸二酸二丁酯44g，搅拌120分钟后在搅拌状态下加入至湿法制粒机中，制软材；再将软材用0.6mm的筛网进行挤出，再滚圆。将湿小丸转移至流化床干燥，设定进风温度60℃，干燥至LOD<3.0%，出料，筛分，去除粘连和过细的颗粒。

取前述成品小丸930g，转移至流化床中；取Opadry Clear70g，加水配制成15%的包衣液，喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃；包衣完毕，继续干燥至LOD<3.0%。

取孟鲁司特钠20g和HPC EF20g，加入水360g，搅拌充分使溶解；将上述小丸置流化床中，喷入上述孟鲁司特钠和HPC EF混悬液，保持物料温度在35℃～45℃；喷入完毕，再取Opadry White60g，加水配制成15%的包衣液，喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃；包衣完毕，继续干燥至LOD<3.0%，即得。

实施例2

取空白丸芯800g，置流化床中；取孟鲁司特钠原料30g和HPMC E530g，加入水540g，搅拌均匀后喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃，喷入完毕后，继续干燥至LOD<3.0%；取

SR30D170g，

NE30D267g，GMS6g，Tween803g，加入适量水，配成固含量为15%的包衣液，继续喷入流化床，物料温度控制在25℃～28℃，喷入完毕，加入1%小丸量的硬脂酸钙，继续干燥，使物料温度达38℃～42℃，维持30分钟。

Claims

1.一种孟鲁斯特钠脉冲制剂，其特征在于其为由缓释内核和速释外层组成的小丸，

所述孟鲁斯特钠脉冲制剂制备方法包括：

取孟鲁司特钠33g的情况下，加入乳糖220g，置湿法制粒机中，混合180秒，再加入微晶纤维素550g，混合180秒；取587g乙基纤维素水分散体ECD30，加入癸二酸二丁酯44g，搅拌120分钟后在搅拌状态下加入至湿法制粒机中，制软材；

再将软材用0.6mm的筛网进行挤出，再滚圆，将湿小丸转移至流化床干燥，设定进风温度60℃，干燥至LOD<3.0％，出料，筛分，去除粘连和过细的颗粒；

取干燥后的成品小丸930g，转移至流化床中；取Opadry Clear 70g，加水配制成15％的包衣液，喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃；包衣完毕，继续干燥至LOD<3.0％；

取孟鲁司特钠20g和HPC EF 20g，加入水360g，搅拌充分使溶解；将上述小丸置流化床中，喷入上述孟鲁司特钠和HPC EF混悬液，保持物料温度在35℃～45℃；喷入完毕，再取Opadry White 60g，加水配制成15％的包衣液，喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃；包衣完毕，继续干燥至LOD<3.0％，制得所述孟鲁斯特钠脉冲制剂。

2.一种孟鲁斯特钠脉冲制剂，其特征在于其为由缓释内核和速释外层组成的小丸，

所述孟鲁斯特钠脉冲制剂制备方法包括：

取孟鲁司特钠原料30g的情况下，加入30g HPMC E5，加入水540g，搅拌均匀后喷入含空白丸芯800g的流化床中，保持物料温度在38℃～45℃，喷入完毕后，继续干燥至LOD<3.0％；取

SR30D 170g，

NE30D 267g，GMS 6g，Tween80 3g，加入水，配成固含量为15％的包衣液，继续喷入流化床，物料温度控制在25℃～28℃，喷入完毕，加入1％小丸量的硬脂酸钙，继续干燥，使物料温度达38℃～42℃，维持30分钟；

取孟鲁司特钠20g和HPC EF 20g，加入水360g，搅拌充分使溶解；将上述小丸置流化床中，喷入上述孟鲁司特钠和HPC EF混悬液，保持物料温度在35℃～45℃；喷入完毕，再取Opadry White 60g，加水配制成15％的包衣液，喷入流化床，保持物料温度在38℃～45℃；包衣完毕，继续干燥至L OD<3.0％，制得所述孟鲁斯特钠脉冲制剂。