CN104434904B - 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种复方微丸胶囊的制备方法以及采用该方法制备得到的复方微丸胶囊，本发明的胶囊结构包括载药丸、迟释层和速释层，载药丸采用挤出滚圆法制备，迟释层与速释层采用流化床包衣法制备。本发明制备的胶囊疗效显著，安全稳定，服用方便，副作用小且生产医疗成本低。其中药效成分富马酸二甲酯和特立氟胺两种药物作用机制不同，同时给药不仅简单方便，并且二者疗效具有协同作用，适应症范围较单独用药大，通过多靶点治疗多发性硬化症，疗效优于两种药物单独使用。

Description

一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种复方微丸胶囊的制备方法以及采用该方法制备得到的复方微丸胶囊。

背景技术

多发性硬化症（Multiple scslerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，以复发和缓解的反复为临床特征，对运动、感觉和思考能力造成损伤，引起视力障碍、平衡感丧失、协调运动不良、言语不清、震颤、麻木、极度疲劳、智能变化、肌肉软弱、感觉异常和失明，美国MS患者超过35万人，而全球约250万。症状通常出现在20～40岁，女性患者数量是男性的2倍，多数患者处于该病复发期。该病无法治愈，只能对症治疗，通过降低硬化症的复发率与致残率来减轻患者的痛苦，提高患者生活质量。

目前已获批的用于治疗MS的药物有很多，例如β-干扰素，醋酸格拉替雷(Copaxone)、芬戈莫德(Gilenya)、特立氟胺(Aubagio)、那他珠单抗(Tysabri)，米托蒽醌(Novantrone），达伐吡啶(Ampyra)，富马酸二甲酯(Tecfidera)等，但上述药物均为单一用药，目前尚无治疗硬化症多靶点复方制剂产品上市。中国专利申请CN 102655910A为特立氟胺和醋酸格拉替雷的组合用药，中国专利申请CN 102470116A为特立氟胺与干扰素β的组合用药。虽然，上述两篇专利申请表明了不同作用机制的治疗硬化症的药物具有协同作用，并且分别给出了药物的用量，但它们并没有制备成一定的剂型。此外，这些组合中的两种药物给药途径也不同，特立氟胺为口服给药，醋酸格拉替雷和干扰素β为注射给药，口服加注射组合给药的方式给患者带来了极大的不便，降低了它们在实际临床应用中的可行性。

特立氟胺（Teriflunomide）是来氟米特的活性代谢物，可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)(与嘧啶合成相关的一种关键酶）。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。但是在造血干细胞和记忆细胞中却保持了细胞的复制和功能，被称为补救途径。

2011年10月6日，特立氟胺III期临床TEMSO结果显示，其可以减少复发率，致残风险以及MRI监控的疾病活动情况，严重感染的机率＜3%，仅有3个病例出现严重的肾炎，1例停止使用药物，没有死亡病例，特立氟胺（开发公司：Sanofi Aventis，商品名：Aubagio）上市产品为7mg和14mg包衣片剂，每天用药1次。

富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）可以激活Nrf2通路，对抗引起神经元和中枢神经系统髓鞘发生炎症和损伤的氧化应激反应（即多发性硬化症的症状）。

Biogen Idec的研究人员公布了富马酸二甲酯的III期临床试验数据，表明该药可以降低MS年复发率近50%，一日2次用药可以减少71%新近损伤或99%扩大的损伤，而残疾进展也会降低38%。目前上市产品为（开发公司：Biogen Idec，商品名：Tecfidera）120mg和240mg的迟释胶囊，每日用药2次。

特立氟胺和富马酸二甲酯均为口服给药途径且对多发性硬化症都有显著的疗效，但按照上市产品同时进行服用，服用不便，且生产成本与医疗成本偏高。

发明内容

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明一方面提供了一种制备富马酸二甲酯和特立氟胺复方微丸胶囊的方法，其包括以下步骤：

1、载药丸的制备

将处方量已过筛的富马酸二甲酯、填充剂和崩解剂混合，加入到粘合剂溶液中，进行湿法制粒，采用挤出滚圆法对湿粒进行造丸，造丸后烘干；

2、迟释层包衣的制备

烘干后过筛，取处方量迟释材料与纯化水按比例搅拌溶解，然后加入抗粘剂和增塑剂，搅拌溶解，采用流化床包衣法对载药丸包衣后，烘干称重；

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

将处方量的粘合剂加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，采用流化床包衣法对迟释层包衣丸包衣后，干燥称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。

在本发明优选的实施方案中，步骤1中所述的挤出滚圆法具体为：将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径为1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间为5～7min，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

在本发明优选的实施方案中，步骤2和3中所述的流化床包衣法的工艺参数具体为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃，包衣液喷完后，进行干燥称重。

在本发明所述的制备方法中，富马酸二甲酯、特立氟胺、填充剂、粘合剂、崩解剂、增塑剂、抗粘剂、增溶剂和迟释材料的适宜比例因所选择的具体种类和用量的不同而有所不同。

在本发明优选的实施方案中，富马酸二甲酯和特立氟胺在最终制备的胶囊中的规格可以根据需要进行调整，优选为240mg+7mg，120mg+3.5mg，240mg+3mg，240mg+7mg，240mg+5mg，200mg+5mg或100mg+2.5mg。

在本发明复方微丸胶囊的制备方法中，填充剂选自甘露醇，淀粉，乳糖，微晶纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或两种。粘合剂选自羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纤维素，尤特奇RL PO（EudragitRL PO），尤特奇RS PO，尤特奇RL PO-尤特奇RS PO混合物中的任一种。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素。增塑剂选自丙二醇，甘油，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，硬脂酸甘油酯中的一种或两种。增溶剂选自吐温-80，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆188。抗粘剂选自二氧化硅，滑石粉和硬脂酸镁。迟释材料选自尤特奇L30D-55（EudragitL30D-55）水分散体，虫胶，邻苯二甲酸羟丙纤维素酯，琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素（AS-MG(MF)，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP）水分散体中的一种或两种。

本发明另一方面还提供了根据上述方法制备得到的富马酸二甲酯和特立氟胺复方微丸胶囊。在本发明优选的实施方案中，富马酸二甲酯和特立氟胺在胶囊中的规格分别为240mg+7mg，120mg+3.5mg，240mg+3mg，240mg+7mg，240mg+5mg，200mg+5mg或100mg+2.5mg。

本发明通过临床实验研究和制剂制备工艺研究，研发出了富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊。该胶囊疗效显著，安全稳定，服用方便，副作用小且生产医疗成本低。富马酸二甲酯和特立氟胺两种药物作用机制不同，通过同时给药，不仅简单方便，并且二者疗效具有协同作用，适应症范围较单独用药大，通过多靶点治疗多发性硬化症，疗效优于两种药物单独使用。

此外，复方微丸胶囊中特立氟胺为微溶性药物，制备成微丸，有利于特立氟胺的溶出，并能减少胃排空对它的影响，提高其生物利用度，同时由于药物的比表面积增大，与胃肠道接触面积减小，对胃肠道的刺激性降低。

在制备规格方面，根据特立氟胺的说明书可知，7mg规格的疗效稍低于14mg规格，但所产生的不良反应低，说明用药量越低，不良反应越少。因此，本发明不仅制备了与现有上市产品单独用药量相同规格的复方微丸胶囊，同时也制备了低于现有上市产品用量规格的复方微丸胶囊，本发明制备的复方微丸胶囊通过每日服用两次，每次一粒，降低了不良反应率，满足了不同患者的服药需求，患者可以根据自身情况选用不同规格的产品，保证了患者用药的顺应性及持续性，最大限度地提高了多发性硬化症患者的生活质量。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。

实施例1：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方（包衣增重20%）

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重。测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例2：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺5.0mg。

实施例3：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯净水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺3.0mg。

实施例4：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺5.0mg。

实施例5：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，交联聚维酮，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例6：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硅化微晶纤维素，羟丙甲纤维素，泊洛沙姆188，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量高取代羟丙纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例7：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，乳糖，羧甲淀粉钠，十二烷基硫酸钠，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。测定微丸含量，进行胶囊填充。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例8：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，低取代羟丙纤维素，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，癸二酸二丁酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例9：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，羧甲淀粉钠，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量聚醋酸乙烯苯二甲酸酯水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例10：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，羧甲淀粉钠，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm,滚圆机转速为300rpm,滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量琥珀酸醋酸羟丙甲纤维醇水溶液，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例11：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，羧甲淀粉钠，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量邻苯二甲酸羟丙纤维素酯和虫胶水溶液，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，醋酸乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例12：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，甘露醇，乳糖，羧甲淀粉钠，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯240mg和特立氟胺7.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯120mg和特立氟胺3.5mg。

实施例13：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯200mg和特立氟胺5.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯100mg和特立氟胺2.5mg。

实施例14：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，二氧化硅，吐温-80和纯化水混合，加入聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量聚乙烯吡咯烷酮加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯200mg和特立氟胺5.0mg。

实施例15：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯200mg和特立氟胺5.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯100mg和特立氟胺2.5mg。

实施例16：富马酸二甲酯-特立氟胺复方微丸胶囊的制备

1、载药丸的制备

（1）处方（1000粒）

（2）制备

将处方量已过80目筛富马酸二甲酯，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，硅化微晶纤维素，吐温-80，二氧化硅和纯化水混合，加入EudragitRL PO粘合剂溶液，湿法制粒，将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间5～7min，挤出滚圆机为浙江小伦制药有限公司WL-350型挤出滚圆机，制丸后，放入烘箱35℃烘干。

2、迟释层包衣的制备

（1）处方

（2）制备

烘干后，过16～30目筛，取处方量EudragitL30D-55水分散体，按照1:1比例加入纯化水搅拌溶解，再加滑石粉，柠檬酸三乙酯，搅拌，充分溶解，流化床对载药丸进行包衣，包衣液喷完后，放烘箱40℃干燥8～12h，称重，包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

3、速释层包衣的制备和胶囊填充

（1）处方

（2）制备

将处方量羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，对迟释层包衣丸流化床包衣，包衣液喷完后，干燥，称重，测定微丸含量，进行胶囊填充。包衣工艺参数为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃。

按照上述方法制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯200mg和特立氟胺5.0mg。如果将载药丸调整为2000粒，则制备得到的复方微丸胶囊的规格为富马酸二甲酯100mg和特立氟胺2.5mg。

实施例17：实施例1～16制备的样品溶出度及含量测定

各取实施例1～16制备的样品100粒，按照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法和XC溶出度测定法第一法进行溶出度检测，具体结果见表1和表2。

表1 速释层特立氟胺溶出度

样品	溶出度（45min)	溶出度（60min)
			市售品(Aubagio)	85.3%	95.2%
实施例1	87.7%	96.8%
			实施例2	86.4%	95.8%
实施例3	85.6%	96.2%
			实施例4	86.3%	95.1%
实施例5	85.5%	95.4%
			实施例6	84..3%	94.2%
实施例7	82.3%	93.2%
			实施例8	83.1%	93.7%
实施例9	86.9%	97.2%
			实施例10	84.0%	93.9%
实施例11	82.1%	94.9%
			实施例12	83.6%	98.2%
实施例13	84.0%	95.2%
			实施例14	84.3%	93.4%

实施例15	85.7%	95.2%
			实施例16	86.8%	95.2%

由表1可知，上述各实施例速释层特立氟胺溶出速度与市售Aubagio在45min和60min处的溶出度接近，均符合要求，不同实施例特立氟胺溶出度无明显差别。

表2 迟释层富马酸二甲酯溶出度

由表2中上述各实施例迟释层富马酸二甲酯溶出度可知，上述各实施例样品均符合要求，但以尤特奇L30D-55（EudragitL30D-55）水分散体在酸中溶出度小，优于以虫胶，邻苯二甲酸羟丙纤维素酯，琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素（AS-MG(MF)，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP）水分散体作为迟释材料，迟释材料增重15-25%，均符合要求。

实施例18：实施例1、6～16制备的样品稳定性测定

取实施例1、6～16制备的样品，在60℃，RH75%加速试验条件下放置样品0，3，6个月，各取300粒，检测样品纯度及溶出度变化，考察其稳定性。按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法和XC溶出度测定法第一法检测纯度变化及溶出度，具体结果见表3和表4。

表3 主药成分含量变化

由表3可知，各实施例制备样品的稳定性较好，表明主药与辅料相容性好，特立氟胺降解较富马酸二甲酯快，但降解幅度均符合要求。

表4 主药成分溶出度变化

注：1、特立氟胺45min溶出度为关键节溶出点，因此稳定性实验只考察此时间点溶出度。

2、富马酸二甲酯迟释层材料受高温影响较大，其在低pH1.0条件下溶出度为关键质量控制点，因此，本发明稳定性只考察低pH1.0条件下的溶出度。

由表4溶出度变化可知，各实施例样品主药成分溶出度符合要求，速释层特立氟胺溶出度几乎没变化，在高温条件下受影响较小，迟释层富马酸二甲酯溶出度受高温影响变化幅度较大，这是高温条件下迟释材料通透性增加所致。

由上述实验数据可知，本发明所制备的复方微丸胶囊稳定性好，质量可控。

Claims (11)

1.一种制备富马酸二甲酯和特立氟胺复方微丸胶囊的方法，其包括以下步骤：

(1)载药丸的制备

将处方量已过筛的富马酸二甲酯、填充剂和崩解剂混合，加入到粘合剂溶液中，进行湿法制粒，采用挤出滚圆法对湿粒进行造丸，造丸后烘干；

(2)迟释层包衣的制备

烘干后过筛，取处方量迟释材料与纯化水按比例搅拌溶解，然后加入抗粘剂和增塑剂，搅拌溶解，采用流化床包衣法对载药丸包衣后，烘干称重；

(3)速释层包衣的制备和胶囊填充

将处方量的粘合剂加入纯化水中，搅拌溶解无结块，加入特立氟胺，搅拌均匀分散，采用流化床包衣法对迟释层包衣丸包衣后，干燥称重，测定微丸含量，进行胶囊填充；

其中步骤(1)中所述的挤出滚圆法具体为：将湿粒投入旋转挤出机内，挤出的条状物于离心滚圆机中造丸，挤出速度为70rpm，筛网直径为1.0mm，滚圆机转速为300rpm，滚圆时间为5～7min，制丸后，放入烘箱35℃烘干；

其中步骤(2)和(3)中所述的流化床包衣法的工艺参数具体为：雾化压0.2MPa，蠕动泵转速10～20rpm，包衣进风温度设置为25～35℃，出风温度20～30℃，包衣液喷完后，进行干燥称重。

2.根据权利要求1所述的方法，其中富马酸二甲酯和特立氟胺在最终制备的胶囊中的规格分别为240mg+7mg，120mg+3.5mg，240mg+3mg，240mg+7mg，240mg+5mg，200mg+5mg或100mg+2.5mg。

3.根据权利要求1所述的方法，其中填充剂选自甘露醇，淀粉，乳糖，微晶纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的方法，其中粘合剂选自羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，乙基纤维素，尤特奇RL PO(EudragitRL PO)，尤特奇RS PO，尤特奇RL PO-尤特奇RS PO混合物中的任一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素。

6.根据权利要求1所述的方法，其中增塑剂选自丙二醇，甘油，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，硬脂酸甘油酯中的一种或两种。

7.根据权利要求1所述的方法，其中增溶剂选自吐温-80，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆188。

8.根据权利要求1所述的方法，其中抗粘剂选自二氧化硅，滑石粉和硬脂酸镁。

9.根据权利要求1所述的方法，其中迟释材料选自尤特奇L30D-55(EudragitL30D-55)水分散体，虫胶，邻苯二甲酸羟丙纤维素酯，琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(AS-MG(MF)，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)水分散体中的一种或两种。

10.根据权利要求1-9所述的方法制备得到的富马酸二甲酯和特立氟胺复方微丸胶囊。

11.根据权利要求10所述的复方微丸胶囊，其中富马酸二甲酯和特立氟胺在胶囊中的规格分别为240mg+7mg，120mg+3.5mg，240mg+3mg，240mg+7mg，240mg+5mg，200mg+5mg或100mg+2.5mg。