CN106806353B - 艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾拉莫德缓释胶囊以及其制备方法。本发明的艾拉莫德缓释胶囊由艾拉莫德制成缓释微丸后充填胶囊而成，所述的艾拉莫德缓释微丸，其包括作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含艾拉莫德主药层、隔离层以缓释包衣层组成。本发明的艾拉莫德缓释胶囊工艺简单易行，重现性较好，具有明显的缓释性，可保持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，大大提高了药物的安全性、顺应性，避免了频繁给药的弊端，缩短了治疗时间和求诊次数，降低了治疗费用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种艾拉莫德缓释胶囊以及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，一般认为与遗传、环境、感染等因素密切相关，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。据目前研究所知，RA的发病机制与CD4+T细胞、B细胞与抗原递呈细胞反应，从而产生自身抗体有关，其炎症介导因子包括肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和蛋白酶等。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀以及改善关节功能，但并不改变疾病的进展。与NSAIDs相比，DMARDs的起效较慢、不良反应较多，且随着服药时间延长，疗效下降，但可阻止病程进展，防止关节破坏。为克服以上难题，富山化学工业株式会社开发了新型DMARDs类药物艾拉莫德(Iguratimod,T-614)。2011年8月，先声药业的艾拉莫德片-
获得SFDA国家1.1类新药证书及药品注册批文。研究结果表明，艾拉莫德对首次应用病情改善抗风湿药(DMARDs)治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说都有效。
艾拉莫德的通用名为Iguratimod，化学名为N-[3-(甲酰胺基)-4氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名为：N-[3-(formylamino)-4oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide.其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫作用，对自身免疫疾病的预防和治疗作用。
艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物，不仅能选择性抑制COX-2，而且能调节T-细胞，具有自身免疫调节作用，比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。现阶段，艾拉莫德上市产品中只有普通速释片，需日服两次，国内外对其制剂的研究较少。类风湿性关节炎患者多为中老年，往往需要长期用药，且已有临床研究数据显示，长期服用艾拉莫德片会造成不同程度的胃肠道副反应，故本发明拟研制具有持久的释药速率、平稳的血药浓度的具有多单元给药系统优势的、可减少胃黏膜刺激的艾拉莫德缓释微丸
中国专利CN200910028066.0公开报导了一种含有艾拉莫德的缓控释制剂及制备方法，它是一种以渗透泵渗透压力为主要释药动力的渗透泵型双层片。其具有零级释药特征，降低峰谷现象，能使血药浓度稳定在治疗范围内，释药行为不受介质环境、pH值、胃肠蠕动和食物的影响。但是渗透泵制剂制备工艺复杂，成本高，质量检查及控制烦琐而又严格，在工业化生产中往往难以推广。包衣过程中有机溶剂的使用，在生产中也存在着安全隐患。
中国专利CN201310124889.X专利中报导了一种艾拉莫德缓释多元组合物及制备方法，以骨架载体材料和释放调节剂为载体，采用热熔挤出的制备方法，可以减少对有机溶剂的需求，制备工艺简单，但是其对辅料的要求高，不同批次和厂家的辅料可能带来较大的释放差异，辅料价格的昂贵，带来药物成本的提高。
然而，微丸作为一种由多单元组成的剂量分散型制剂，越来越受到制剂研究者的关注和应用。其释药行为是多个单元释药行为的总和。微丸具有如下优点：(1)在胃肠道内转运的时间受消化道输送的节律影响小；(2)进入体内后分布于整个胃肠道，剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道接触面积大大增加，生物利用度得以提高；(3)在胃肠道内的分布面积大，有效的避免了局部药物浓度过大，降低药物的刺激性。(4)球体具有很好地抗压效果，在胃肠道的蠕动挤压下不易破碎，且个别微丸的缺陷对制剂的影响较小。因此本发明专注于开发一种艾拉莫德缓释微丸制剂，使得其在12～24小时内能达到缓释释放的效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的艾拉莫德普通剂型血药浓度波动大，具有峰谷现象，需频繁给药，安全性、顺应性、有效性较差的问题。
本发明的艾拉莫德缓释胶囊，该内容物包含一种艾拉莫德缓释微丸，其包括作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含艾拉莫德的主药层、隔离层和缓释包衣层。
按重量百分比计算，空白丸芯的比例是45％～60％。主药层比例是30％～45％，隔离层的比例是2％～8％，缓释层的比例是4％～12％。
所述的主药层包括艾拉莫德、稀释剂和粘合剂，且按照重量百分比计算，主药层中含主药25％～35％，余量为稀释剂和粘合剂。
按照重量百分比计算，隔离层2％～8％，优选3％～6％。
所述的缓释包衣层包括成膜材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂，按重量百分比计算，所含缓释剂40％～75％，致孔剂为25％～50％，增塑剂为0％～10％，抗粘剂0％～10％。
更进一步的，所述主药层的稀释剂可选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种。
所述主药层的粘合剂选自聚维酮k30(PVPK30)、羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)、羟丙基纤维素(HPC-SL)中的一种或多种。
所述隔离层的隔离包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素醇、羟丙基纤维素醇水溶液、胃溶型欧巴代材料中的一种或多种，优选欧巴代。
所述缓释包衣层的成膜材料选自乙基纤维素(7cp)、乙基纤维素(10cp)、乙基纤维素(20cp)、乙基纤维素水分散体、醋酸纤维素中的一种或多种。
所述缓释包衣层的致孔剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、吐温80、乳糖中的一种或多种。
所述缓释包衣层的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯、单硬脂酸甘油酯中一种或多种。
所述缓释包衣层的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
所述空白丸芯包括蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的空白丸芯大小为20目～60目，优选为25目～35目。
更进一步的，本发明还涉及一种包含上述艾拉莫德缓释微丸的胶囊，其特征在于每粒胶囊中含有艾拉莫德25～100mg，优选40～80mg。
此外，本发明还涉及一种包含上述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法，其特征在于制备方法为离心造粒、流化床包衣法。
更进一步的，所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法，其特征在于：离心造粒以粉末层积上药制备载药微丸，流化床进行隔离层包衣和缓释层包衣。
更优选的，所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)活性药物层的制备：将艾拉莫德、稀释剂混合研磨过100目筛2～3次，置于供粉机中，将粘合剂分散于水中得到浓度为1％～7％粘合剂溶液，备用。将空白丸芯置于包衣锅中，喷浆泵的转速为5rpm～15rpm，润湿空白丸芯2～7min，喷雾压力设置为0.1～0.25Mpa，主机转速为150～250rpm，鼓风量为5～15Lmin，设置供粉机转速为5～15rpm，供粉开始后根据实时小丸的运动状态以及粉末状态，调节参数，直至药粉全部加完。加药完毕后，取出，置于托盘中，于40～50℃干燥4～10小时。
(2)隔离层包衣：称取一定量的隔离层材料，缓慢加入水中，搅拌完全溶解得到4％～10％的浓度的隔离层包衣溶液，设置进风温度35～45℃，雾化压力0.1～0.3Mpa，供液速度3～10rpm，风机频率8～16Hz，所得到的微粒在45～50℃流化干燥0.5～2h，然后通过圆形筛得到微丸，可进行下一步操作。
(3)缓释层包衣：称取一定量的成膜包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂加入到60％～90％的乙醇溶液中，高速搅拌即可以得到缓释层包衣液。将上述得到的隔离丸在下述条件下进行包衣：物料温度：33～45℃，喷雾压力：0.1～0.3Mpa，供液速度：5～10rpm，风机频率：8～15Hz，所得到的微丸在50℃烘箱干燥4～6h即可得到。
(4)装胶囊：将小丸装入胶囊，即得。
附图说明
图1为市售片剂与实施例8未包衣微丸胶囊的溶出
图2为实施例11在40℃/75％RH、60℃放样10d的溶出
图3为大鼠口服实施例5艾拉莫德缓释微丸胶囊平均血药浓度-时间曲线
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无需特殊说明，均为常规方法。下述实施列中的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中搅拌得到5％粘合剂溶液。将微晶纤维素丸芯(24～30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为6rpm，润湿2～3min，主机转速180rpm，喷雾压力为0.15Mpa，鼓风量为6L/min，供粉速度5rpm，根据小丸的运动状态和供粉状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到8％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.1Mpa，供液速度5rpm，风机频率8Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛收集16～20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的PEG6000加入到适量的纯净水中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的苏丽丝溶液中，配置得固含量为15％的溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43～45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥4h即得。
实施例2一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素、乳糖混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到5％粘合剂溶液。将400g的蔗糖丸芯(25～30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为5rpm，润湿5min，主机转速200rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为8L/min，供粉速度7rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干4h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到8％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16～20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的PEG4000加入到80％的乙醇(w/w)溶液中，搅拌至澄清，加入乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43～45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例3一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例4一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的PVPk30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例5一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉机速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠、PVPk30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
大鼠口服实施例5艾拉莫德缓释微丸胶囊平均药-时曲线见图3。
实施例6一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖混合研磨过100筛3次，将HPC-SL加入到水中得到4％粘合剂溶液。将400g的蔗糖丸芯(25～30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为6rpm，润湿4min，主机转速180～220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为8L/min，供粉速度7rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代03A690004溶解于净化水中得到8％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的乳糖、滑石粉、苯二甲酸二甲酯加入到70％的乙醇(w/w)溶液中溶解搅拌至澄清，缓慢加入处方量的乙基纤维素。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例7一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素、甘露醇混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将400g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为6rpm，润湿3min，主机转速200rpm，喷雾压力为0.15Mpa，鼓风量为5L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到8％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的吐温80、聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄清。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43～45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度6rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例8一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素、乳糖混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将400g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为6rpm，润湿3min，主机转速200rpm，喷雾压力为0.15Mpa，鼓风量为5L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的HPMC E5固体粉末缓慢溶解于80％乙醇溶液中(w/w)，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄清，加入滑石粉至搅拌均匀。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43～45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度6rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
不包括隔离层和缓释层包衣层的实施例8微丸胶囊的溶出见图1。
实施例9一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素、甘露醇混合研磨过100筛3次，将聚维酮k30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将400g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为6rpm，润湿3min，主机转速200rpm，喷雾压力为0.15Mpa，鼓风量为5L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16～20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的HPMC E5固体粉末缓慢溶解于80％乙醇溶液中(w/w)，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40～42℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度5rpm，风机频率10Hz所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌至澄清。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43～45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度6rpm，风机频率10Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例10一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将HPC-SL加入到水中得到5％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例11一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将HPC-SL加入到水中得到5％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例11在40℃/75％RH、60℃放样10d的溶出见图2。
实施例12一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将PVPK30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的十二烷基硫酸钠、聚维酮k30以及柠檬酸三乙酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例13一种艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
艾拉莫德缓释胶囊，包括缓释微丸。
缓释微丸的组成，单位(g)：
制备工艺
活性药物层的制备：将处方量的艾拉莫德、粉状微晶纤维素和乳糖混合研磨过100筛3次，将PVPK30加入到水中得到6％粘合剂溶液。将420g的蔗糖丸芯(25-30目)加入到包衣造粒机中，喷浆泵转速开始为8rpm，润湿5min，主机转速220rpm，喷雾压力为0.2Mpa，鼓风量为10L/min，供粉速度8rpm，根据小丸的运动状态调整喷浆泵转速以及供粉速度，收集16-20目的微丸，50℃烘干6h。
隔离层包衣：将处方量的欧巴代YS-1-7006溶解于净化水中得到6％浓度的隔离层溶液。包衣操作在下述的条件下进行：进风温度40-42℃，雾化压力0.2Mpa，供液速度6rpm，风机频率12Hz，所得到的颗粒在40℃流化干燥0.5h，然后通过圆形筛得到16-20目的微丸。
缓释层包衣：将处方量的吐温80、聚维酮k30以及单硬脂酸甘油酯加入到适量的75％的乙醇(w/w)中溶解搅拌至澄清，缓慢加入到处方量的乙基纤维素搅拌得到均匀得溶液。将上述得到的隔离丸用缓释包衣液在下述的条件下进行包衣：进风温度为43-45℃，雾化压力0.15Mpa，供液速度10rpm，风机频率为12Hz，所得到的颗粒在烘箱50℃干燥6h即得。
实施例14缓释胶囊溶出度实验
取由实施例制得的艾拉莫德缓释胶囊6粒，参照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法)，采用pH7.8～8.0磷酸盐缓冲液1000mL作为释放介质，转速为100rpm，分别在2h、4h、6h、8h、12h、16h和24h取样5mL并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，过滤，去滤液在345nm波长处测定吸光度，计算药物累计释放量,见表一。
表一不同实施例各个时间点的累计释放度
实施例15缓释胶囊生物利用度试验，血药浓度-时间曲线见图3。
下面是实施例5发明制剂的药动学实验数据。
将大鼠随机分为2组，F1艾拉莫德市售片剂组，F2为实施例5艾拉莫德缓释微丸胶囊组。给药前禁食12h，给药后2h自由进食。将市售片在研钵中研碎，装入9号胶囊，F2以微丸的形式装入胶囊中。以5mg·Kg-1的剂量让大鼠口服，每只动物给给药后0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h和36h眼底静脉丛采血约0.3mL，置肝素化离心管中，8000r·min-1×5min离心，分离血浆，-20℃冷冻保存。采用LC-MS/MS测定艾拉莫德在大鼠体内的需要浓度。结果表明与市售片剂相比，艾拉莫德缓释胶囊的相对生物利用度是95.8％，初步判定与参比制剂相比，具有一定生物等效性。本发明的缓释制剂的Cmax为3825ng/mL比市售片剂7147ng/mL相比，显著降低。同样缓释制剂Tmax为9.6h比参比制剂4.4h相比，明显延后。
Claims (10)
1.一种艾拉莫德缓释微丸，由以下成分组成：蔗糖丸芯420g，艾拉莫德90g，微晶纤维素90g，乳糖90g，HPC-SL25g，欧巴代YS-1-7006 30g，乙基纤维素32.4g，PVPk30 16.2g，十二烷基硫酸钠9.72g，柠檬酸三乙酯3.6g。
2.一种艾拉莫德缓释微丸，由以下成分组成：蔗糖丸芯400g，艾拉莫德90g，微晶纤维素70g，甘露醇90g，聚维酮k30 25g，欧巴代YS-1-7006 38g，乙基纤维素36g，吐温80 10.8g，聚维酮k30 18g，柠檬酸三乙酯4g。
3.一种艾拉莫德缓释微丸，由以下成分组成：蔗糖丸芯420g，艾拉莫德90g，微晶纤维素90g，甘露醇90g，PVPK30 25g，HPMC-E5 30g，滑石粉3g，乙基纤维素30g，聚维酮k30 24g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉5g。
4.一种艾拉莫德缓释微丸，由以下成分组成：蔗糖丸芯420g，艾拉莫德90g，微晶纤维素90g，乳糖90g，HPC-SL 25g，欧巴代YS-1-7006 29g，乙基纤维素36g，十二烷基硫酸钠10.8g，聚维酮k30 18g，柠檬酸三乙酯3.6g。
5.根据权利要求1-4任一项所述的艾拉莫德缓释微丸，其中，所述的空白丸芯大小为20目～60目。
6.根据权利要求5所述的艾拉莫德缓释微丸，其中，所述的空白丸芯大小为25目～35目。
7.一种包含权利要求1-6任一项所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊，其特征在于每粒胶囊中含有艾拉莫德25～100mg。
8.一种包含权利要求7所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊，其特征在于每粒胶囊中含有艾拉莫德40～80mg。
9.一种包含权利要求7-8任一项所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法，其特征在于制备方法为离心造粒、流化床包衣法；离心造粒以粉末层积上药制备载药微丸，流化床进行隔离层包衣和缓释层包衣。
10.根据权利要求9所述艾拉莫德缓释微丸的胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)活性药物层的制备：将艾拉莫德、稀释剂混合研磨过100目筛2～3次，置于供粉机中，将粘合剂分散于水中得到浓度为1％～7％粘合剂溶液，备用， 将空白丸芯置于包衣锅中，喷浆泵的转速为5rpm～15rpm，润湿空白丸芯2～7min，喷雾压力设置为0.1～0.25Mpa，主机转速为150～250rpm，鼓风量为5～15L/min，设置供粉机转速为5～15rpm，供粉开始后根据实时小丸的运动状态以及粉末状态，调节参数，直至药粉全部加完， 加药完毕后，取出，置于托盘中，于40～50℃干燥4～10小时；
(2)隔离层包衣：称取一定量的隔离层材料，缓慢加入水中，搅拌完全溶解得到4％～10％的浓度的隔离层包衣溶液，设置进风温度35～45℃，雾化压力0.1～0.3Mpa，供液速度3～10rpm，风机频率8～16Hz，所得到的微粒在45～50℃流化干燥0.5～2h，然后通过圆形筛得到微丸，可进行下一步操作；
(3)缓释层包衣：称取一定量的成膜包衣材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂加入到60％～90％的乙醇溶液中，高速搅拌即可以得到缓释层包衣液， 将上述得到的隔离丸在下述条件下进行包衣：物料温度：33～45℃，喷雾压力：0.1～0.3Mpa，供液速度：5～10rpm，风机频率：8～15Hz，所得到的微丸在50℃烘箱干燥4～6h即可得到；
(4)装胶囊：将小丸装入胶囊，即得。
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