CN110314152B - 一种布洛芬缓释微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬缓释微丸胶囊及其制备方法，其由空白丸芯、药物层和包衣层组成，其中药物层由布洛芬、组氨酸和粘合剂组成，杂质布洛芬乙酯含量为0‑0.03％。该微丸胶囊不仅能减少布洛芬杂质的产生，而且还具有优异防潮、抗粘特性。

Description

一种布洛芬缓释微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种布洛芬缓释制剂，具体涉及一种布洛芬缓释微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

布洛芬为白色结晶性粉末，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶,在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。布洛芬的作用机制是抑制与炎症发生有关的前列腺素的合成，口服后吸收迅速,生物利用度为80％；若与食物同服吸收减慢,但吸收量不减少，服药后1-2小时血中药物浓度达高峰,血浆半衰期约为2小时,老年人为2.4小时，由于半衰期较短，为减少服药次数，将布洛芬制成缓控释制剂。

目前，布洛芬的缓释制剂主要是制备成缓释微丸，如CN101467989公开了一种含有布洛芬的缓释微丸，包含空白丸芯和含药包衣层，含药包衣层包含活性成分布洛芬、水不溶性聚合物、致孔剂和抗粘剂，该微丸能够较好的控制药物的释放。

CN101862297公开了一种非水溶性药物的缓释微丸，包括空白丸芯、药物层、隔离层和缓释层，所述的缓释层包括以下组分：54～88％的缓释材料、2～30％的抗粘剂和1～30％的致孔剂，所述的百分比为占缓释层的质量百分比；其中，所述的缓释材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任何一种或多种。

CN102114011公开了一种布洛芬缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂由主药布洛芬、空白丸芯、润滑剂、粘合剂、稀释剂组成，主要采用层积上药制备而成。

CN102228441公开了一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法。本发明所述右旋布洛芬缓释微丸由空白丸芯、药物层和外层包衣组成，以微丸总重为基，空白丸芯占15％～30％；药物层由右旋布洛芬、粘合剂、滑石粉组成，其中右旋布洛芬70％～85％，粘合剂1％～10％，滑石粉0.1％～3％；外层包衣由包衣材料和滑石粉组成，包衣材料0.5％～3％，滑石粉0.1％～3％。

CN102526000公开了一种右旋布洛芬缓释胶囊，胶囊内填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四层材料构成，四层材料由内到外依次为：内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III，丸芯、内隔离层、包衣层I、包衣层II和包衣层III各自的组成如下：丸芯为药用辅料；内隔离层为硬脂酸；包衣层I为包衣混合物；包衣层II含包衣混合物与硬脂酸；包衣层III为包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚维酮K30组成。本发明还提供了上述右旋布洛芬胶囊的生产方法。本发明的右旋布洛芬缓释胶囊与普通胶囊吸收程度相当，但是，本发明的右旋布洛芬缓释胶囊在体内的右旋布洛芬血药峰值(Cmax)更低，从服用到达到血药峰值的时间(Tmax)更长，有很好的缓释效果。

CN104248767公开了一种布洛芬的新型制剂，该制剂由速释部分和缓释部分组成。所述速释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量20％～60％，缓释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的80％～40％。

CN104940144公开了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，将聚维酮k30、布洛芬加入水中配制布洛芬混悬液，其中布洛芬、聚维酮k30和水的质量比为20-40：1-5：60-80；采用流化床上药工艺，将布洛芬混悬液通过喷枪喷洒到丸芯上，干燥，得布洛芬缓释微丸，过程中控制物料温度为40-50℃。制备的布洛芬缓释微丸上药均匀，流动性好，缓释效果好。

目前布洛芬缓释微丸的制备工艺主要包括两种：(1)粉末层积上药法，此方法是把粘合剂溶液喷到丸核上，随后加入布洛芬粉末，潮湿的丸核在旋转容器中利用液体毛细管力粘附粉末粒子，形成细粉层。随着粘合液的喷入，更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。为保证上药的均匀性，需将原药微粉化，上药时对于粉料流动性要求高，药物层和粘合剂层交替频率、供粉速度和粘合剂喷速比例等的控制精度要求严格，加上布洛芬流动性差，需采用特殊的布洛芬传输设备，且其专属设备价格昂贵。(2)流化床喷雾上药法，此方法是采用流化床喷雾干燥技术将布洛芬溶于乙醇中进行高度分散，将布洛芬乙醇溶液喷涂于空白丸芯上。因此这些制备方法都不可避免的使用到乙醇，且需要加热除去乙醇，同时含药层包裹后还需进一步制备隔离薄膜层，同样薄膜层仍需要采用大量的乙醇，并加热除去。

然而已有报道(参见“布洛芬中布洛芬乙酯及其分析方法的研究”，邢琳琳)布洛芬乙酯为一种新发现的有关物质超出限度的最主要来源，有的甚至超过限量的0.3％(单个最大未知杂质要求在0.05％以下)，布洛芬乙酯的主要来源是由于布洛芬是2-(4-异丁基苯基)丙酸,带有羧基基团,而布洛芬的精制溶剂是乙醇,酸和醇发生酯化反应，在加热条件下，会加剧酯化反应。因此，布洛芬缓释微丸制备过程存在加热条件下大量乙醇与布洛芬接触的情况，如何控制制剂中布洛芬乙酯杂质产生是现有微丸制剂的未被发现的问题，并亟待解决的问题。

然而，各辅料的重新调整可能导致微丸抗粘性能、流动性、易脆性等性能发生改变，同时辅料调整也可能导致微丸不同部分之间产生不利影响。因而，在解决布洛芬乙酯杂质问题同时，如何解决随之带来微丸抗粘性能、流动性、易脆性的技术问题，是布洛芬微丸缓释制剂存在的问题。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供了一种布洛芬缓释微丸胶囊，其不仅具有缓释效果，本发明的微丸还能减少布洛芬杂质的产生，且具有优异防潮、抗粘特性。

为实现上述技术效果，本发明提供了一种布洛芬缓释微丸胶囊。

本发明的布洛芬缓释微丸胶囊，其由空白丸芯、药物层和包衣层组成，其中药物层由布洛芬、组氨酸和粘合剂组成，杂质布洛芬乙酯含量为0-0.03％，优选0-0.02％，且含量不为0。

所述的空白丸芯由淀粉、甘露醇、硫酸钙组成。

所述包衣层包括羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇。

其中微丸的堆密度大于0.75g/ml，圆整度在15-20度之间，脆碎度在0.7％-1％之间。

所述粘合剂选择聚维酮。

所述空白丸芯中淀粉：甘露醇：硫酸钙的重量比为(3-8)：(10-25)：(3-10)。

所述包衣层中羟丙基纤维素：十六醇：聚乙二醇的重量比为(10-16)：(1-3)：(0.1-1)。

所述药物层中布洛芬：组氨酸：粘合剂的重量比为(200-400)：(0.5-3)：(1-10)。本发明还提供布洛芬缓释微丸胶囊的制备方法，采用粉末层积上药法制备布洛芬微丸，然后装入胶囊。

更具体制备方法，包括以下步骤:

(1)称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，制成空白丸芯；

(2)称取80％乙醇，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，制成粘合剂，备用；

(3)称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

(4)称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为30℃；

(5)开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥；

(6)取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内干燥，备用；

(7)称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，制成包衣液备用；

(8)将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为2-5％，包衣结束，干燥，装入胶囊。

本发明的技术效果：

1、本发明布洛芬缓释微丸胶囊相比现有的微丸制剂，有关物质含量少，尤其是布洛芬乙酯含量低。

2、本发明布洛芬缓释微丸胶囊，具有优异的微丸性能包括流动性、抗粘性、防潮性能。

具体实施方式

实施例1：

布洛芬缓释微丸胶囊，处方：

丸芯：

淀粉 5g

甘露醇 20g

硫酸钙 5g；

药物层：

包衣层：

制备方法：

(1)称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，置多功能制丸机内，以水为润湿剂，边喷浆边干燥，使细粉聚集成微丸或细小颗粒，停止喷浆，干燥4小时，筛取微丸和细小颗粒作为母丸；

(2)称取80％乙醇适量，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，加完后继续搅拌45分钟，使完全分散成含2％的乙醇溶液(W/V)，作为粘合剂，备用；

(3)称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

(4)称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为30℃；

(5)开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥5分钟；

(6)取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内，50℃鼓风干燥3小时，备用；

(7)称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，加完后继续搅拌40分钟，使完全分散成含薄膜包衣预混剂10％的包衣液(W/V)，备用；

(8)将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为4％，包衣结束，干燥，装入胶囊。

实施例2：

布洛芬缓释微丸胶囊，处方：

丸芯：

淀粉 5g

甘露醇 23g

硫酸钙 2g；

药物层：

包衣层：

制备方法：

(1)称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，置多功能制丸机内，以水为润湿剂，边喷浆边干燥，使细粉聚集成微丸或细小颗粒，停止喷浆，干燥4小时，筛取微丸和细小颗粒作为母丸；

(2)称取80％乙醇适量，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，加完后继续搅拌45分钟，使完全分散成含3％的乙醇溶液(W/V)，作为粘合剂，备用；

(3)称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

(4)称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为30℃；

(5)开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥5分钟；

(6)取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内，55℃鼓风干燥3小时，备用；

(7)称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，加完后继续搅拌40分钟，使完全分散成含薄膜包衣预混剂5％的包衣液(W/V)，备用；

(8)将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为4％，包衣结束，干燥，装入胶囊。

实施例3：

布洛芬缓释微丸胶囊，处方：

丸芯：

淀粉 5g

甘露醇 15g

硫酸钙 7g；

药物层：

包衣层：

制备方法：

(1)称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，置多功能制丸机内，以水为润湿剂，边喷浆边干燥，使细粉聚集成微丸或细小颗粒，停止喷浆，干燥4小时，筛取微丸和细小颗粒作为母丸；

(2)称取80％乙醇适量，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，加完后继续搅拌45分钟，使完全分散成含5％的乙醇溶液(W/V)，作为粘合剂，备用；

(3)称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

(4)称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为35℃；

(5)开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥5分钟；

(6)取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内，55℃鼓风干燥3小时，备用；

(7)称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，加完后继续搅拌40分钟，使完全分散成含薄膜包衣预混剂9％的包衣液(W/V)，备用；

(8)将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为3％，包衣结束，干燥，装入胶囊。

实施例4：

布洛芬缓释微丸胶囊，处方：

丸芯：

淀粉 5g

甘露醇 15g

硫酸钙 7g；

药物层：

包衣层：

制备方法：

(1)称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，置多功能制丸机内，以水为润湿剂，边喷浆边干燥，使细粉聚集成微丸或细小颗粒，停止喷浆，干燥4小时，筛取微丸和细小颗粒作为母丸；

(2)称取80％乙醇适量，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，加完后继续搅拌45分钟，使完全分散成含5％的乙醇溶液(W/V)，作为粘合剂，备用；

(3)称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

(4)称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为35℃；

(5)开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥5分钟；

(6)取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内，55℃鼓风干燥3小时，备用；

(7)称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，加完后继续搅拌40分钟，使完全分散成含薄膜包衣预混剂9％的包衣液(W/V)，备用；

(8)将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为3％，包衣结束，干燥，装入胶囊。对比例1：

布洛芬缓释微丸胶囊，处方：

丸芯：

淀粉 5g

蔗糖 25g；

药物层：

包衣层：

制备方法同实施例1。

对比例2：

将实施例1中的甘露醇替换成乳糖，其余同实施例1。

对比例3：

将实施例1中的组氨酸去除，其余同实施例1。

对比例4：

将实施例1中的组氨酸替换成精氨酸，其余同实施例1。

对比例5：

将实施例1中的十六醇替换成硬脂酸，其余同实施例1。

对比例6：

将实施例1中的羟丙基纤维素替换成羟丙甲基纤维素，其余同实施例1。

实验例1：

微丸质量评价实验

粒径和粒径分布：采用筛分析法测定微丸的粒径和粒径分布并计算成球微丸的收率

堆密度：取一定量微丸使其缓缓通过玻璃漏斗,倾倒至量筒内,测定微丸的松容积,计算微丸的堆密度。

休止角：将定量微丸在指定高度从带有直径1.25cm小孔的漏斗中落到硬平面后,测量粉末的堆积高度(H)和堆积半径(r),计算休止角。

圆整度：采用测定微丸的平面临界稳定性,其方法为:将lg微丸置平板上,将平板一侧抬起,测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角(Φ)。

脆碎度：取定量微丸加25粒直径为7mm的玻璃珠一起置脆碎仪中旋转10分钟,收集并称定通过80目筛的细粉量,计算丸核失重百分率。

依照上述方法，分别测定实施例1-2，对比例1-6制备的微丸性能参数。

表1微丸质量评价

上述结果表明，本发明实施例制备的微丸圆整度提高、堆密度增大、脆碎度减小，粒径分布均匀；而乳糖作为丸芯材料制备的微丸在圆整度、堆密度、脆碎度等性能未获得较大改善，同时采用羟丙基纤维素、硬脂酸和聚乙醇以及羟丙甲基纤维素、十六醇和聚乙醇制成的包衣影响了圆整度、堆密度、休止角性能的改善，可能包衣处方的改变影响了微丸表面的静电或者粘性，导致微丸流动性以及圆整度发生明显变化。

实验例2：

抗粘、防潮性能实验：分别将实施例1-2，对比例1-6分别放置在25℃，相对湿度90％的容器中，放置20天，分别观察测定微丸性状和吸湿增重百分比。

表2抗粘防潮性能试验

上述实验结果表明，在药物层引入组氨酸能有效减少水分湿气侵入丸芯，从而减少吸水增重，同时也能保持包衣层水含量，从而抑制微丸之间的粘连；而本发明在亲水性包衣成分羟丙基纤维素中进一步加入亲脂性成分十六醇能有效防潮，但引入硬脂酸仍无法有效防潮并抑制微丸粘连。

实验例3：

布洛芬乙酯含量测定，取制备好的微丸研碎，加入乙腈超声20min，过滤，取滤液定容。

测定方法：色谱条件色谱柱:C18色谱柱；流动相:流动相A:乙腈-水＝350:660(用磷酸调pH为3.0),流动相B:乙腈；梯度组成:(0-20min，用流动相A，20-60min流动相A100％→17％，流动相B:0％→83％，60-80min：流动相A17％，流动相B83％)；流速:1.5mL/min；检测波长:214nm；进样量:20uL。

表3布洛芬乙酯含量测定结果

在本发明的实验中，我们发现药物层引入组氨酸能有效减少布洛芬乙酯杂质的产生。

实验例4：

释放情况试验

释放介质：分别以900ml磷酸盐缓冲液(pH6.0)、0.1mol/L盐酸溶液、水、作为释放介质。

方法：释放度测定法，中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法转篮法。

转速：30转/分钟

温度：37℃

取样点：磷酸盐缓冲液(pH6.0)0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12小时；0.1mol/L盐酸溶液15、30、45、60、90、120分钟；水0.5、1、2、4、6、8、10、12小时。分别与上述取样点取出溶液约5ml，用0.45μm滤膜滤过，同时补加等量同温溶剂。

测定方法：取上述续滤液作为供试品溶液；另取布洛芬对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸钠缓冲液-乙腈(40：60)为流动相；检测波长为263nm。精密量取上述溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，每粒的释放量以及累积释放量。表4在三种介质中释放曲线测定结果比较(n＝6)

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (4)

1.一种布洛芬缓释微丸胶囊，其特征在于，其由空白丸芯、药物层和包衣层组成，其中空白丸芯由淀粉：甘露醇：硫酸钙的重量比为（3-8）：（10-25）：（3-10）组成；药物层由布洛芬：组氨酸：聚维酮的重量比为（200-400）：（0.5-3）：（1-10）组成；包衣层由羟丙基纤维素：十六醇：聚乙二醇的重量比为（10-16）：（1-3）：（0.1-1）组成；杂质布洛芬乙酯含量为0-0.03%，且含量不为0。

2.根据权利要求1所述的布洛芬缓释微丸胶囊，其特征在于，其中微丸的堆密度大于0.75g/ml，圆整度在15-20度之间，脆碎度在0.7%-1%之间。

3.根据权利要求1或2所述的布洛芬缓释微丸胶囊制备方法，其特征在于，采用粉末层积上药法制备布洛芬微丸，然后装入胶囊。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）称取处方量的淀粉、甘露醇和硫酸钙混合均匀，制成空白丸芯；

（2）称取80%乙醇，边搅边加聚维酮K30和组氨酸，制成粘合剂，备用；

（3）称取处方量的主药，过30目筛，置供粉室内；

（4）称取处方量的母丸，置多功能制丸机内，开启主机与鼓风机，适当预热至母丸温度约为30℃；

（5）开启喷枪及蠕动泵，润湿母丸，打开供粉室，边加入布洛芬药粉边喷入粘合剂，全部药粉加完后，再喷入适量粘合剂，干燥；

（6）取出含药丸芯，置鼓风干燥箱内干燥，备用；

（7）称取乙醇适量，边搅边加羟丙基纤维素、十六醇和聚乙二醇，制成包衣液备用；

（8）将丸芯置多功能制丸机内，开始包衣，使包衣增重为2-5%，包衣结束，干燥，装入胶囊。