MX2008010877A - Tabletas de liberacion prolongada de succinato de metroprolol y metodos para su preparacion. - Google Patents

Tabletas de liberacion prolongada de succinato de metroprolol y metodos para su preparacion.

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de liberación controlada de un beta bloqueante tal como, en forma no taxativa, succinato de metoprolol como el ingrediente activo y métodos para preparar composiciones farmacéuticas de liberación prolongada.

Description

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA DE SUCCINATO DE METROPROLOL Y MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Antecedentes de la invención La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense N° 60/776.706 presentada el 24 de febrero de 2006.
Campo de la invención La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de liberación prolongada de un beta bloqueante tal como, en forma no taxativa, succinato de metoprolol, como el ingrediente activo, y con métodos para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada.
Antecedentes de la invención El succinato de metoprolol es un agente bloqueante de adrenoceptor betax selectivo (cardioselectivo) , para la administración oral, disponible como tabletas de liberación prolongada. En el arte previo, el succinato de metoprolol aparentemente se ha formulado para proporcionar una liberación controlada y predecible de metoprolol para la administración una vez al día. Se ha informado que las tabletas comprenden un sistema de varias unidades que contienen succinato de metoprolol en una multitud de pelotillas de liberación controlada. Cada pelotilla supuestamente actúa como una unidad de administración de fármacos por separado y está diseñada para administrar metoprolol en forma continua durante el intervalo de la dosificación. Las tabletas contienen 23,75, 47,5, 95 y 190 mg de succinato de metoprolol equivalentes a 25, 50, 100 y 200 mg de tartrato de metoprolol, respectivamente. Su nombre químico es succinato de (±) 1- ( isopropilamino) -3- [p- (2 -metoxietil ) fenoxi] -2-propanol (2:1) (sal) . Su fórmula estructural es aparentemente: Una tableta de liberación prolongada de succinato de metoprolol se está comercializando actualmente como TOPROL XL®, como un agente bloqueante de adrenoceptor betai selectivo. De acuerdo con la información de prescripción, TOPROL XL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión, el tratamiento prolongado de la angina de pecho, y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática estable (NYHA Clase II o III) de origen isquémico, hipertenso o cardiomiopático . En general, las tabletas de liberación prolongada de succinato de metoprolol disponibles comercialmente contienen además del ingrediente farmacéutico activo los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio, compuestos celulosa, estearil fumarato de sodio, polietilenglicol , dióxido de titanio y parafina.
En la patente estadounidense N° 4.927.640 se describen una composición y un método para producir dicha composición que aparentemente requieren cuentas que se seleccionan del grupo formado por vidrio y dióxido de silicio y que son insolubles en agua, en los fluidos y líquidos fisiológicos que se usan comúnmente para la infusión intravenosa. Estas cuentas están cubiertas con uno o más compuestos farmacéuticamente activos y una membrana polimérica que controla la liberación que cubre la capa activa.
La patente estadounidense N° 4.957.745 describe en forma más específica una preparación de liberación controlada que comprende una pluralidad de cuentas que tienen un componente soluble que comprende por lo menos un 95% en peso/peso de una sal de metoprolol cuya sal tiene una solubilidad inferior a 600 mg/ml en agua a 25°C. La membrana polimérica de control se describe como que comprende esencialmente etilcelulosa , o una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropil -metilcelulosa . En los ejemplos de la Patente Estadounidense N° 4.957.745 la sal de metoprolol se aplica sobre cuentas de dióxido de silicio, cuyas cuentas tienen un tamaño de 150 µ? - 250 µ??.
Tanto la patente estadounidense 4.927.640 como la patente estadounidense 4.957.745 describen un método para producir cuentas y tabletas recubiertas. Se entiende que las cuentas se deben cubrir con una capa de sal de metoprolol. La capa de sal de metoprolol se aplica sobre las cuentas después de mezclar la sal con cloruro de metileno y etanol . Luego se aplica una capa de control de la velocidad adicional después de usar cloruro de metileno y alcohol isopropílico como solventes. Sin embargo, el cloruro de metileno se describe en "GUIDANCE FOR INDUSTRY, Q3C -Tablets and List" ["GUÍA PARA LA INDUSTRIA, Q3C : Tabletas y Lista"] , publicada por la Administración de Alimentos y Medicamentos, como un solvente con "toxicidad implícita". Además, las cuentas, descritas anteriormente, se pueden comprimir en tabletas. Los aditivos descritos son excipientes farmacéuticos aceptables para la preparación en un proceso de granulación húmeda .
La patente estadounidense N° 5.246.714 también describe una composición y un método para la preparación de cuentas que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo comprimido en tabletas. Nuevamente, se describen el uso de solventes tóxicos, el uso de aditivos para producir una masa de tableta con cuentas para la preparación en un proceso de granulación húmeda.
La presente invención se relaciona con una composición de liberación prolongada, que comprende una pluralidad de pelotillas, cada una de las cuales comprende un agente beta bloqueante y excipientes farmacéuticos aceptables. La ventaja de la presente invención es que proporciona una composición y un método de preparación de ella, que no incorpora el uso de solventes tóxicos implícitos. Además, las tabletas se preparan usando un proceso de compresión directa, en lugar de usar un proceso de granulación húmeda, mientras aún producen un producto uniforme. El proceso de producción por lo tanto se acorta, y no se requieren la maquinaria tal como una mezcladora de alto corte de alta velocidad y un aparato triturador. El uso de excipientes comercialícente disponibles tales como esferas de azúcar también permite la reducción de los costos y el tiempo de producción.
Extracto de la invención La presente invención proporciona una composición de liberación prolongada adecuada que comprende un beta bloqueante y diferentes excipientes. En particular se proporciona una composición farmacéutica de liberación prolongada que se puede preparar que comprende un núcleo inerte, una capa de ingrediente activo y una capa de recubrimiento de liberación controlada/prolongada, sin usar solventes implícitamente tóxicos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la liberación prolongada que comprende pelotillas recubiertas con un ingrediente farmacéutico activo en donde cada pelotilla recubierta comprende: a) un núcleo inerte que comprende por lo menos un 50% (p/p) de sustancia soluble; b) una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre ella.
Preferentemente, una capa de recubrimiento inferior cubre un núcleo/esfera inicial que forma el núcleo inerte. Además, la composición farmacéutica preferentemente comprende una pluralidad de pelotillas. Además, la composición farmacéutica preferentemente se prepara sin usar solventes implícitamente tóxicos .
La presente invención también proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende pelotillas cubiertas con un ingrediente farmacéutico activo que comprende los pasos de: a) proporcionar un núcleo inerte que comprende por lo menos un 50% (p/p) de sustancia soluble; b) aplicar una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo sobre el núcleo inerte que forma una pelotilla cubierta con fármaco; c) recubrir la pelotilla recubierta con fármaco con una capa de liberación controlada que forma una pelotilla recubierta .
Preferentemente, el método también comprende el paso de recubrir un núcleo/esfera inicial con un recubrimiento inferior que forma el núcleo inerte antes de aplicar una capa de fármaco sobre el núcleo inerte. Además, el método para preparar la composición farmacéutica preferentemente no usa ningún solvente implícitamente tóxico. Además, el método también puede comprender los pasos de d) mezclar las pelotillas recubiertas con uno o más excipientes para formar una mezcla final; y e) formar tabletas con la mezcla final. Preferentemente, con la mezcla final se forman tabletas usando un método de compresión.
La presente invención también proporciona un método para tratar pacientes con un agente bloqueante de adrenoceptores betai selectivo que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición farmacéutica para la liberación prolongada que comprende pelotillas recubiertas con un ingrediente farmacéutico en donde cada pelotilla recubierta comprende: a) un núcleo inerte que comprende por lo menos el 50% (p/p) de sustancia soluble; b) una capa que comprende el ingrediente farmacéutico, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre ella.
Preferentemente, el método comprende el tratamiento de pacientes que sufren hipertensión, angina de pecho o insuficiencia cardiaca sintomática estable (NYHA Clase II o III) de origen isquémico, hipertenso, cardiomiopático .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un perfil de disolución in vitro para dos formulaciones de pelotillas que comprenden cantidades sustancialmente diferentes del núcleo inerte.
La Figura 2 muestra un perfil de disolución in vitro de dos formulaciones de pelotillas que comprenden diferentes relaciones de plastificadores hidrófobo a hidrófilo en la capa de liberación controlada.
La Figura 3 muestra un perfil de disolución in vitro para tres formulaciones de pelotillas en donde la formulación K-35180/B2 no tiene ningún recubrimiento inferior sobre las esferas de azúcar y las formulaciones K-35222/C2 y K-35104/E2 tienen diferentes cantidades de recubrimientos inferiores.
La Figura 4 muestra un perfil de disolución in vitro de una formulación de tableta que comprende pelotillas de la invención de acuerdo con el método del ejemplo 6.
Descripción Detallada de la invención La presente invención proporciona una tableta de liberación prolongada que comprende pelotillas de succinato de metoprolol y excipientes farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo ligantes, polímeros de recubrimiento de película, plastificadores , almidón, deslizantes y desintegradores.
Como se utiliza en la presente el término núcleo inicial se refiere a un núcleo farmacéuticamente aceptable para su uso en formulaciones farmacéuticas cuyo núcleo es inerte y que está comercialmente disponible y no se ha modificado por ejemplo mediante un tratamiento que aplica un recubrimiento inferior sobre el núcleo. Además, como se usa en la presente el término núcleo inerte se refiere a un núcleo farmacéuticamente aceptable para su uso en formulaciones farmacéuticas que es inerte, está comercialmente disponible y que se puede modificar mediante por ejemplo un tratamiento, como en la presente invención, que aplica un recubrimiento inferior sobre el núcleo. Además, como se usa en la presente el término sustancias solubles se refiere a sustancias que pueden disolverse completamente en un medio acuoso tal como el tracto gastrointestinal de un paciente.
En una realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para liberación prolongada que comprende pelotillas recubiertas con un ingrediente farmacéutico activo en donde cada pelotilla recubierta comprende: a) un núcleo inerte que comprende por lo menos un 50% (p/p) de una sustancia soluble; b) una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre ella.
Preferentemente, una capa de recubrimiento inferior cubre un núcleo/esfera inicial que forma el núcleo inerte. Además, la composición farmacéutica de la presente invención preferentemente comprende una pluralidad de pelotillas recubiertas, cubiertas con una primera capa que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API), un fármaco, y una segunda capa de liberación controlada. Más preferentemente, el API (fármaco) es metoprolol o una de sus sales farmacéuticas aceptables, cada pelotilla por lo tanto comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco y un recubrimiento de película que controla la velocidad. El succinato de metoprolol es el API más preferido. Más aún, la composición farmacéutica preferentemente se prepara sin usar solventes implícitamente tóxicos. La capa de fármaco preferentemente se aplica como una suspensión de API sólidos finamente divididos en lugar de una solución.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica de la presente invención en donde la velocidad de liberación del fármaco desde la parte de las pelotillas de la composición farmacéutica que comprende una composición en tabletas o encapsuladas de una multitud de pelotillas se controla con la cantidad o el porcentaje del núcleo/esferas iniciales de las pelotillas. Preferentemente, la cantidad del núcleo inicial es del 15% al 30% en peso de las pelotillas recubiertas de liberación controlada antes de formar tabletas o de llenar cápsulas. Más preferentemente, la cantidad del núcleo inicial es del 22% de la pelotilla recubierta de liberación prolongada antes de formar tabletas o de llenar cápsulas. Además, la cantidad del núcleo inerte (como una combinación de un núcleo inicial y un recubrimiento inferior que se describe a continuación) es preferentemente del 20% al 35% en peso de las pelotillas recubiertas de liberación controlada antes de formar tabletas o de llenar cápsulas. Más preferentemente, la cantidad del núcleo inerte es del 27% de la pelotilla recubierta de liberación prolongada antes de la formación de tabletas.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica de la presente invención en donde el núcleo inerte se fortalece aplicando un recubrimiento inferior sobre el núcleo/esfera inicial de la presente invención. En composiciones farmacéuticas en las cuales las pelotillas que comprenden el fármaco se comprimen en tabletas las pelotillas de fármaco se mezclan con excipientes en polvo para formar una mezcla de formación de tabletas. Sin embargo, el tamaño de las pelotillas recubiertas con fármaco, con frecuencia de mayor tamaño que el tamaño de las partículas de los excipientes en polvo, pueden provocar una falta de uniformidad de la mezcla de fabricación de tabletas. La uniformidad preferida de la mezcla de fabricación de tabletas es tal que el ensayo promedio de diez muestras de la mezcla de fabricación de tabletas que pesan cada una el equivalente de una tableta está dentro del alcance del 90 a 110 por ciento de la dosis del rótulo y la desviación estándar relativa de los ensayos individuales es menor o igual al 5 por ciento. El tamaño de las pelotillas de fármaco en consecuencia es preferentemente pequeño. Cuando se forman capas de un gran tamaño de fármaco sobre un núcleo inicial pequeño se ejerce un alto nivel de esfuerzo sobre el núcleo inicial . Este esfuerzo puede provocar rozamiento particularmente cuando el núcleo inerte comprende esferas de azúcar. Para proporcionar un nivel más alto de resistencia física del núcleo inerte sin cambiar la velocidad de disolución de las pelotillas recubiertas con fármaco, un recubrimiento inferior se aplica sobre un núcleo/esfera inicial. Preferentemente, la cantidad del recubrimiento inferior es del 10% al 40% del peso total del núcleo inerte de con un recubrimiento inferior, más preferentemente la cantidad del recubrimiento inferior es del 15% al 30% del peso total del núcleo inerte de recubrimiento inferior, más preferentemente, la cantidad del recubrimiento inferior es del 16% al 20% del peso total del núcleo inerte de recubrimiento total .
En una realización se proporciona una composición farmacéutica de la presente invención en donde la velocidad de liberación del fármaco desde la parte de la composición farmacéutica que comprende una multitud de pelotillas se controla mediante la relación de plastificadores hidrófilos a hidrófobos en la capa de liberación controlada. La capa de liberación controlada en la composición farmacéutica de la presente invención preferentemente comprende un polímero de recubrimiento de película hidrófoba tal como por ejemplo etilcelulosa o polimetacrilatos en combinación con por lo menos dos plastificadores , al menos un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo. Preferentemente, la relación del plastificador hidrófobo a hidrófilo en la capa de liberación controlada de la composición farmacéutica de la presente invención es de 3:1 a 1:3, más preferentemente la relación es 1:1.
El núcleo inerte de cada una de las pelotillas en la composición farmacéutica de la presente invención comprende del 50% al 100% (en peso) de la sustancia soluble. Preferentemente, el núcleo inerte comprende del 70% al 90% (en peso) de sustancias solubles. Un núcleo inicial preferido de la presente invención comprende una esfera de azúcar. Las esferas de azúcar se han usado en la industria farmacéutica como excipientes. Las esferas de azúcar usadas en las composiciones farmacéuticas generalmente contienen no más del 92% de sucrosa, calculado sobre una base seca, el remanente comprende almidón de maíz. Se usan esferas de azúcar comúnmente con un tamaño del núcleo superior a 500 µp?. El tamaño del núcleo de los núcleos inertes de la presente invención, preferentemente una esfera de azúcar, es entre 50 µp? y 500 µp?, preferentemente entre 100 µ?t? y 400 µ??, más preferentemente entre 250 µp? y 350 µp?.
En la presente invención el núcleo inerte preferentemente comprende un núcleo/esfera inicial que se recubre con una capa de un polímero de recubrimiento de película plastificada . El recubrimiento inferior de un núcleo/esfera inicial proporciona resistencia física al núcleo inerte de la presente invención. El polímero de recubrimiento de película puede ser un polímero hidrófobo o un polímero hidrófilo, o una combinación de ambos. Los polímeros de recubrimiento de película adecuados pueden ser polímeros derivados de celulosa o polímeros de polimetacrilato . Además, los polímeros hidrófobos o los plastificadores hidrófilos, o una combinación de varios plastificadores se pueden usar para plastificar los polímeros de recubrimiento de película. Estos compuestos del recubrimiento inferior polimérico se mezclan con solvato antes de su aplicación sobre el núcleo/esfera inicial . Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de los compuestos de recubrimiento inferior poliméricos se seleccionan de etanol , alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Por ejemplo, se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de una mezcla de los compuestos de recubrimiento inferior preferidos EtilCelulosa (como un polímero de recubrimiento de película) y los plastificadores Sebacatato de DiButilo y Polietilenglicol (EC, DBS y PEG) .
Preferentemente, el núcleo/esfera inicial es una esfera de azúcar que se recubre con una mezcla de polímeros tales como derivados de celulosa, por ejemplo etilcelulosa y citrato de trietilo, polietilenglicol, sebacato de dibutilo, y ftalato de dibutilo, y en donde la capa de recubrimiento inferior sobre el núcleo/esfera inicial no altera la velocidad de liberación del fármaco para la composición farmacéutica. Un recubrimiento inferior preferido sobre las esferas de azúcar comprende etil celulosa como un polímero de recubrimiento de película hidrófoba y una combinación de dos o más plastificadores , por lo menos un plastificador hidrófilo y por lo menos un plastificador hidrófobo. Los plastificadores adecuados pueden incluir por ejemplo polietilenglicoles , ésteres de citrato, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo y triacetina. Los plastificadores preferidos son polietilenglicol y sebacato de dibutilo como los plastificadores hidrófilo e hidrófobo respectivamente. Preferentemente, el recubrimiento inferior comprende del 75% al 85% de etil celulosa, del 10% al 20% de polietilenglicol y del 3% al 7% de sebacato de dibutilo en peso del recubrimiento inferior. Más preferentemente, el recubrimiento inferior comprende un 80% de etil celulosa, un 15% polietilenglicol y un 5% de sebacato de dibutilo en peso del recubrimiento inferior.
Un beta bloqueante, tal como metoprolol o su sal farmacéutica aceptable se aplica sobre el núcleo inerte. No se requiere ningún uso de solventes de la "Clase 2" (definido por la FDA) para aplicar el ingrediente farmacéutico activo (API), el fármaco, sobre el núcleo inerte que forma una pelotilla recubierta con el fármaco. La FDA define los solventes de la "Clase 2" que tienen toxicidad implícita. El ingrediente activo se dispersa en agua, preferentemente junto con un excipiente ligante aceptable tal como, en forma no taxativa, polivinil pirrolidona, polímeros derivados de celulosa, o almidón.
Además, como es un aspecto de la presente invención que la sustancia farmacológica se aplica como una dispersión en lugar de una solución, se prefiere que la sustancia farmacológica tenga propiedades físicas que permiten un rendimiento alto en la preparación de pelotillas recubiertas con fármaco. En consecuencia, la sustancia farmacológica tiene una distribución de los tamaños de las partículas de manera tal que el valor de d(0,9) sea inferior a 80 Preferentemente, el valor de d(0,9) para la distribución de los tamaños de las partículas de la sustancia farmacológica es inferior a 50 µ?t?, más preferentemente inferior al 30 µt?. Como resultado, se puede producir una dispersión concentrada para la aplicación para la aplicación que puede acortar el tiempo de producción. Preferentemente, la sustancia farmacológica o el ingrediente farmacéutico activo (API) , es metoprolol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, la sustancia farmacológica es succinato de metoprolol .
Además, las pelotillas recubiertas con fármaco comprenden del 40% al 90% (en peso) de la capa de fármaco, preferentemente del 50% al 80% (en peso) , más preferentemente del 55% al 75% (en peso) .
La última capa aplicada sobre las pelotillas es una capa que controla la liberación del ingrediente farmacéutico activo. Las pelotillas de la presente invención que se han recubierto con una capa de liberación controlada tienen un tamaño de entre 200 µ?? y 800 µt . Preferentemente, las pelotillas recubiertas con la capa de liberación controlada tienen un tamaño en la gama de 300 µtt? y 700 µ??, más preferentemente de 400 µ?? y 600 µp? Además, la capa de liberación controlada comprende componentes solubles e insolubles en agua. Dichos componentes pueden ser polímeros y plastificadores que forman una película. Por ejemplo, una película que comprende una capa polimérica se aplica sobre las pelotillas recubiertas con fármaco. La película comprende por lo menos un polímero de recubrimiento de película y se puede plastificar con uno o más plastificadores . Estos plastificadores pueden diferir uno de otro en su nivel de solubilidad (carácter hidrófobo/hidrófilo) . Cambiando la relación entre los plastificadores y el polímero de recubrimiento de película, o la relación entre los diferentes plastif icadores (si se usa más de uno) , se puede controlar la velocidad de la liberación del fármaco desde las pelotillas. La capa de liberación controlada en la composición farmacéutica de la presente invención preferentemente comprende un polímero de recubrimiento de película hidrófoba tal como por ejemplo etilcelulosa y una combinación de por lo menos dos plastificadores , por lo menos un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo. Preferentemente, la relación del plastificador hidrófobo al hidrófilo en la capa de liberación controlada de la composición farmacéutica de la presente invención es de 3:1 a 1:3, más preferentemente la relación es de 1:1.
Además, la capa de liberación controlada comprende por lo menos el 70% de compuestos insolubles en agua (en peso de la capa de liberación controlada) . Preferentemente, la capa de liberación controlada comprende por lo menos un 80% y más preferentemente por lo menos un 90% de compuestos insolubles en agua (en peso de la capa de liberación controlada) . Los compuestos insolubles en agua adecuados son por ejemplo polímeros derivados de celulosa. Estos compuestos de la capa de liberación controlada se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco. Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de los compuestos de la capa de liberación controlada se seleccionan de etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de compuestos de la capa de liberación controlada especialmente donde los compuestos de la capa de liberación controlada son una mezcla de etilcelulosa , sebacato de dibutilo y polietilenglicol . Generalmente, las pelotillas de fármaco recubiertas con una capa de liberación controlada de la invención comprenden una cantidad residual de dicho solvente.
Para comprimir estas pelotillas, preferentemente una pluralidad de pelotillas, en tabletas o llenar cápsulas, se debe incorporar una masa adicional que forma una mezcla final. Estos aditivos se pueden granular en uno de los métodos de granulación convencionales. Sin embargo, la presente invención preferentemente proporciona un grupo de aditivos, por ejemplo una mezcla en polvo que se puede comprimir directamente en tabletas. La mezcla en polvo sirve como una mezcla de rellenos, amortiguadores, desintegrantes, deslizantes y lubricantes. Además, la relación de las pelotillas recubiertas con fármacos de liberación controlada a los aditivos en la mezcla final (por ejemplo, fabricación de tabletas) de la composición farmacéutica de la presente invención es de particular importancia para preparar un producto uniforme, por ejemplo tabletas. La uniformidad preferida del producto (uniformidad del contenido mediante ensayo) , por ejemplo de las tabletas derivadas de esta mezcla final es tal que el ensayo promedio de diez dosis unitarias (por ejemplo, tabletas) está dentro de la gama del 90 al 110 en peso de la dosis del rótulo y la desviación estándar relativa de los ensayos individuales para las dosis es menor o igual al 6 por ciento. De hecho, una combinación de factores tales como el uso de aditivos/mezclas de polvo con un tamaño de las partículas relativamente grande y una relación de la pelotilla recubierta con un fármaco de liberación controlada predeterminada al aditivo deriva en un producto uniforme.
Para preparar dicho producto uniforme, preferentemente por lo menos un 50% (en peso) de la mezcla en polvo tiene tamaños de partículas de entre 30 µ?t? y 800 µp?, preferentemente de entre 80 µ?? y 600 µp?, más preferentemente de entre 100 µ?t? y 300 µp?. Más preferentemente, por lo menos el 65% (en peso) de la mezcla en polvo tiene tamaños de partículas de entre 30 µp? y 800 µt , preferentemente de entre 80 µa? y 600 µ??, más preferentemente de entre 100 µp? y 300 µp?. Más preferentemente, por lo menos un 80% (en peso) de la mezcla en polvo tiene tamaños de partículas de entre 30 µp? y 800 µp?, preferentemente de entre 80 µp? y 600 µt?, más preferentemente de entre 100 µ?? y 300 µp?.
Además, la cantidad de las pelotillas recubiertas con el fármaco de liberación controlada en la mezcla de fabricación de tabletas es preferentemente del 20% al 60% (en peso) para preparar dicho producto uniforme. Más preferentemente, la cantidad de la pelotilla recubierta con un fármaco de liberación controlada en la mezcla de fabricación de tabletas final es del 30% al 50% (en peso) , más preferentemente del 35% al 45% (en peso) .
La mezclas en polvo adecuadas comprenden, en forma no taxativa, mezclas de dos o más de los siguientes compuestos: Starlac® (un compuesto secado por aspersión del 85% de alfa-lactosa monohidratada y el 15% de materia seca de almidón de maíz disponible en Meggle) , Cellactose® (un compuesto secado por aspersión que comprende un 75% de alfa- lactosa monohidratada y un 25% de materia seca de celulosa en polvo disponible en Meggle) , Parteck® (un Sorbitol Comprimible Directamente disponible en Merck KGaA) , Crospovidona , Dióxido de Silicio, Estearato de Magnesio, Talco, Estearato de Zinc, Estearato de Polioxietileno, Ácido Esteárico, estearil fumarato de sodio y derivados de celulosa.
Finalmente, la tableta puede recubrirse en forma cosmética con productos de recubrimiento de película de tabletas disponibles comercialmente tales como por ejemplo Opadry® disponible en Colorcon .
En una realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para la liberación prolongada que comprende pelotillas recubiertas con un agente beta bloqueante de adrenoceptor betai específico en donde cada pelotilla comprende a) un núcleo inerte de esferas de azúcar recubiertas con un recubrimiento inferior de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófoba plastificado con un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo; b) una capa de fármaco que comprende un agente bloqueante de adrenoceptor betai específico y un ligante, y c) una capa de liberación controlada que comprende un recubrimiento de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófoba plastificado con un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo, y en donde las pelotillas se mezclan con una mezcla de fabricación de tabletas final que comprende una mezcla en polvo de dos o más rellenos, desintegrantes, deslizantes y lubricantes .
Preferentemente, esta composición farmacéutica de la presente invención comprende: Material Peso (g) Porcentaje en peso de pelotilla (%) Pelotillas con recubrimiento inferior Esferas de azúcar 598, 00 22, 3 (250-355 µp?) Etil celulosa 7 cps 92, 00 3,4 Polietilenglicol 17,25 0,6 400 Sebacato de 5, 75 0,2 dibutilo Capa de fármaco Succinato de 1092 , 50 40, 9 metoprolol Polivinil 276,00 10,3 pirrolidiona Povidona (PVP K-30) Capa de película de liberación controlada Etil celulosa 100 473 , 80 17,7 cps Polietilenglicol 59,23 2 , 2 400 Sebacato de 59,23 2 , 2 dibutilo Mezcla Final y fabricación de tabletas Starlac 3408, 60 51,1 Syloid 244 FP 170,20 2 , 6 Poliplasdone 338,10 5,1 (Crospovidona XL 10) Estearato de 80, 50 1,2 magnesio En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende pelotillas recubiertas que comprende los pasos de: a) proporcionar un núcleo inerte qeu comprende del 50% al 100% (p/p) de una sustancia soluble; b) aplicar una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el núcleo inerte que forma una pelotilla recubierta con un fármaco; recubrir la pelotilla recubierta con fármaco con una capa de liberación controlada que forma una pelotilla recubierta .
Preferentemente, una capa de recubrimiento inferior cubre un núcleo/esfera inicial que forma el núcleo inerte. El núcleo/esfera inicial es preferentemente una esfera de azúcar y la cantidad del núcleo/esfera inicial es preferentemente del 15% al 25% en peso de la pelotilla recubierta. Más preferentemente, la cantidad del núcleo inicial es del 22% de la pelotilla recubierta. Además, el método preferentemente prepara una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de pelotillas recubiertas. Preferentemente, el API (fármaco) es metoprolol o una de sus sales farmacéuticas aceptables, cada pelotilla por lo tanto comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco y un recubrimiento de película que controla la velocidad. El succinato de metoprolol es el API más preferido. Además, la composición farmacéutica preferentemente se prepara sin usar solventes implícitamente tóxicos.
El método de preparación de una composición farmacéutica de la presente invención preferentemente también comprende el recubrimiento inferior de un núcleo/esfera inicial que forma un núcleo inerte. El recubrimiento inferior de un núcleo/esfera inicial comprende mezclar un polímero de recubrimiento de película con un o más plastificadores en un solvente que forma una mezcla de recubrimiento. Dicha mezcla puede ser una solución o una suspensión para aplicar una capa de recubrimiento sobre una superficie. La mezcla de recubrimiento se aplica al núcleo/esfera inicial que forma un núcleo/esfera inicial de recubrimiento inferior que se usa como un núcleo inerte de la presente invención. El polímero de recubrimiento de película puede ser un polímero hidrófobo o un polímero hidrófilo, o una combinación de ambos. Los polímeros de recubrimiento de película pueden ser polímeros derivados de celulosa o polímeros de polimetacrilato, preferentemente etilcelulosa . La cantidad de etilcelulosa es preferentemente del 75% al 85% más preferentemente del 80% de la cantidad total del peso del recubrimiento inferior. Además, los polímeros hidrófobos o los plastificadores hidrófilos, o una combinación de varios plastificadores se pueden usar para plastificar los polímeros de recubrimiento de película. Estos compuestos del recubrimiento inferior polimérico se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre el núcleo/esfera inicial. Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de los compuestos de recubrimiento inferior polimérico se seleccionan de etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de los compuestos de recubrimiento inferior poliméricos.
Los plastificadores adecuados para su uso en el recubrimiento inferior de un núcleo/esfera inicial se seleccionan de polietilenglicol , sebacato de dibutilo, y ftalato de dibutilo. Los plastificadores preferidos son polietilenglicol y sebacato de dibutilo como los plastificadores hidrófilo e hidrófobo respectivamente. Las cantidades preferidas de los plastificadores usados en el método son del 10% al 20% de polietilenglicol y del 3% al 7% de sebacato de dibutilo en peso del recubrimiento inferior. Más preferentemente, se usa un 15% de polietilenglicol y un 5% de sebacato de dibutilo como plastificador en el método de la presente invención.
En el método de la presente invención, preparando una composición para la liberación prolongada que comprende pelotillas recubiertas la distribución de los tamaños de las partículas de la sustancia farmacológica es un factor importante en la unión de la sustancia farmacológica al núcleo inerte. Preferentemente, la sustancia farmacológica tiene una distribución de los tamaños de las partículas de manera tal que el valor de d(0,9) sea inferior a 80 µ?t?. Más preferentemente, el valor de d(0,9) para la distribución de los tamaños de las partículas de la sustancia farmacológica es inferior a 50 µ?t?, más preferentemente inferior a 30 µ??. Para formar una dispersión, la sustancia farmacológica, un ligante y una mezcla de solventes se mezclan para lograr homogeneidad. La mezcla de solventes comprende uno o más de los solventes del grupo, agua, etanol, acetona y alcohol isopropílico . Preferentemente, la mezcla de solventes es agua. Como resultado, se puede producir una dispersión espesa o concentrada que puede acortar el tiempo de producción de la aplicación de la capa de fármaco a las pelotillas. Esta dispersión de la sustancia farmacológica, preferentemente una dispersión de succinato de metoprolol, luego se asperja sobre el núcleo inerte para formar una pelotilla recubierta con fármaco.
Sobre estas pelotillas recubiertas con fármaco se aplica una capa de liberación controlada en el método de la presente invención. Los compuestos que constituyen la capa de liberación controlada se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre las pelotillas recubiertas con fármaco para formar una mezcla de recubrimiento. Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de los compuestos de la capa de liberación controlada se seleccionan de etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada, para realizar el proceso de alto rendimiento, con un tiempo de fabricación razonable. Se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de los compuestos de la capa de liberación controlada cuando éstos son una combinación de etil celulosa, polietilenglicol y sebacato de dibutilo. La mezcla de recubrimiento luego se asperja sobre las pelotillas recubiertas con fármaco que forman pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada. Esta capa de liberación controlada comprende componentes solubles e insolubles en agua. Dichos componentes pueden ser polímeros que forman una película y plastificadores . Por ejemplo, se aplica una película que comprende una capa polimérica sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco como la capa de liberación controlada. La película comprende por lo menos un polímero que forma una película y se puede plastificar con uno o más plastificadores . La capa de liberación controlada en la composición farmacéutica de la presente invención preferentemente comprende un polímero de recubrimiento de película hidrófobo tal como por ejemplo etilcelulosa y una combinación de por lo menos dos plastificadores , por lo menos un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo. Preferentemente, la relación del plastificador hidrófobo a hidrófilo en la capa de liberación controlada de la composición farmacéutica de la presente invención es de 3:1 a 1:3, más preferentemente la relación es de 1:1.
El método de la presente invención puede comprender también los pasos de d) mezclar las pelotillas recubiertas con una mezcla en polvo de uno o más excipientes que forman una mezcla de fabricación de tabletas; e) prensar la mezcla de fabricación de tabletas final en tabletas; y f) optativamente recubrir las tabletas con un recubrimiento de película de tabletas cosmética disponible comercialmente.
Preferentemente, la mezcla de fabricación de tabletas final en el método de la presente invención se prensa en tabletas usando un procedimiento de compresión directa. Para crear una mezcla uniforme para fabricar tabletas, se selecciona una relación particular dentro de la composición de la parte de las pelotillas recubiertas a la parte de polvo. La cantidad de las pelotillas recubiertas en la mezcla de fabricación de tabletas final preferentemente se selecciona del 20% al 60% (en peso) para preparar dicho producto uniforme. Más preferentemente, la cantidad de las pelotillas recubiertas en la mezcla de fabricación de tabletas final es del 30% al 50% (en peso) , más preferentemente del 35% 1 45% (en peso) .
Además, la distribución de los tamaños de las partículas influye significativamente en la mezcla final y el producto farmacéutico final. La uniformidad preferida de la mezcla de fabricación de tabletas es tal que el ensayo promedio de diez muestras de la mezcla para fabricación de tabletas cada una de las cuales pesa el equivalente de una tableta está dentro de la gama del 90 al 110 por ciento de la dosis de rótulo y la desviación estándar relativa de los ensayos individuales es menor o igual al 5 por ciento. Para preparar dicho producto uniforme en el método de la presente invención, preferentemente por lo menos el 50% (en peso) de la mezcla de polvo tiene una distribución de los tamaños de las partículas de entre 30 µ?? y 800 µp?, preferentemente de 80 µta a 600 µp?, más preferentemente de 100 µp? a 300 µ?t?. Más preferentemente, por lo menos el 65% (en peso) de la mezcla de polvo tiene una distribución de los tamaños de las partículas de entre 30 µ m y 800 µ?t?, preferentemente de 80 µp? a 600 µ??, más preferentemente de 100 µta a 300 µt . Más preferentemente, por lo menos un 80% (en peso) de la mezcla de polvo tiene una distribución de los tamaños de las partículas de 30 µ?? a 800 µp?, preferentemente de 80 µ?? a 600 µ?t?, más preferentemente de 100 µp? a 300 µ?t? .
En un método preferido de preparación de una composición farmacéutica de la presente invención, el método comprende los siguientes pasos: a) proporcionar esferas de azúcar como núcleos iniciales; b) recubrir las esferas de azúcar con un recubrimiento inferior que comprende mezclar una película de polímero hidrófobo, un plastificador (hidrófobo) soluble, y un plastificador (hidrófobo) insoluble con una mezcla de solventes de por ejemplo acetona, etanol 95% y agua y asperjar la mezcla sobre las esferas de azúcar para crear un recubrimiento inferior sobre las esferas de azúcar que derivan en un núcleo inerte; c) recubrir las esferas de azúcar con un recubrimiento inferior (núcleos inertes) con una capa de fármaco que comprende mezclar el fármaco, preferentemente succinato de metoprolol, y un ligante, preferentemente povidona (PVP K- 30) preferentemente con agua, formar una dispersión acuosa y aplicar la dispersión sobre las pelotillas con un recubrimiento inferior (núcleos inertes) que forman pelotillas recubiertas con un fármaco; d) aplicar una tercera capa sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco que comprende disolver un polímero de recubrimiento de película hidrófoba, un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo en una mezcla de solventes por ejemplo de acetona, etanol 95%, y agua que forman una mezcla y asperjar la mezcla sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco para crear pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada; e) mezclar las pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada con una mezcla de polvo de uno o más excipientes que forman una mezcla final; f) comprimir la mezcla final en tabletas o llenar la mezcla final en cápsulas; y g) optativamente recubrir las tabletas con una película con fines cosméticos.
En este método de preparación de una composición farmacéutica el polímero hidrófobo es preferentemente etil celulosa (EC) , el plastificador soluble/hidrófilo es preferentemente polietilenglicol (PEG) y el plastificador insoluble/hidrófobo es preferentemente sebacato de dibutilo (DBS) . Además, al preparar una mezcla para recubrir las esferas de azúcar con un recubrimiento inferior, y las pelotillas recubiertas con fármaco con una capa de liberación controlada, la etil celulosa preferentemente primero se disuelve en acetona y etanol 95%, luego se agregan PEG y DBS, luego se agrega agua y se mezcla la solución hasta que se homogeniza. Preferentemente, la aspersión de una solución o la dispersión sobre esferas de azúcar o pelotillas recubiertas con un fármaco en el método de la presente invención usa un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado con una inserción de Wursten. Además, el ligante, usado en el recubrimiento de las esferas de azúcar con recubrimiento inferior con una capa de fármaco, facilita la unión del fármaco al núcleo inerte de las esferas de azúcar con recubrimiento inferior. Además, en este método de la presente invención la relación de la mezcla de polvo a las pelotillas recubiertas con fármaco de liberación controlada en la mezcla de fabricación de tabletas final es preferentemente del 20% al 60% (en peso) , más preferentemente del 30% al 50% (en peso) , más preferentemente del 35% al 45% (en peso) . Como resultado se producen una mezcla de fabricación de tabletas final uniforme y tabletas.
En otra realización, la presente invención también proporciona un método para tratar a pacientes con un agente bloqueante de adrenoceptor betai selectivo que comprende administrar a una paciente que lo necesita una composición farmacéutica para la liberación prolongada, que comprende pelotillas recubiertas con un ingrediente farmacéutico activo en donde cada pelotilla recubierta comprende: a) un núcleo inerte que comprende del 50% al 100% (p/p) de una sustancia soluble; b) una capa que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre ella.
Preferentemente, el método comprende el tratamiento de pacientes que sufren hipertensión, angina de pecho, o insuficiencia cardiaca sintomática estable (NYHA Clase II o III) de origen isquémico, hipertenso o cardiomiopático .
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar también la invención. Estos ejemplos no se deben interpretar de ninguna manera para limitar la invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran los parámetros que influyen en la producción de las pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada para la composición en la composición farmacéutica de liberación prolongada de la invención. Las pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada preferentemente tienen un perfil de disolución de manera tal que después de 8 horas entre un 20% y un 50% de la sustancia farmacológica se disuelve cuando una muestra de pelotillas equivalentes a la dosis deseada se ensaya en las siguientes condiciones Método: Paleta a 50 rpm medio: 500 mi 0,05M, Tampón Fosfato USP pH 6,8 a 37 °C.
Ejemplo 1: Relación entre la velocidad de liberación en el peso del núcleo inerte inicial El perfil de disolución de una composición farmacéutica se puede alterar cambiando la cantidad del núcleo inicial usada en la composición. Un peso total comparativamente más alto del núcleo inicial deriva en un perfil de disolución más rápido. Para obtener una velocidad de liberación específica para una formulación dada la cantidad de un núcleo inicial específico requerido se selecciona cuidadosamente. En) la tabla 1.1, se muestran datos para dos formulaciones que difieren significativamente en la cantidad del peso del núcleo inicial. En la Tabla 1.2 y en la figura 1 se dan perfiles de disolución in vitro para las dos formulaciones donde una pluralidad de pelotillas equivalentes a 1 dosis de 190 mg de succinato de Metoprolol se disuelven usando los parámetros: Método: Paleta, 50 rpm, 500 mi 0,05 M, Tampón Fosfato UP pH 6,8. Estos datos muestran que el perfil de disolución in vitro se ve influido por la cantidad del núcleo inicial como un porcentaje de la pelotilla final que se usó en cada una de las formulaciones.
Tabla 1.1: Ingredientes y Porcentajes de la formulación Función Ingrediente K-34414/C (36,6%) del K-35222/C2 (22, 7% de núcleo inicial) núcleo inicial) [mg] % en % p/p* [mg] % en % p/p* FunRecubrí - FunRecubrición miento ción miento Núcleo Esferas de 240 100% NA** 104 100% NA* * inicial azúcar (250- 355µp?) Recubrí- Ethocel 7 38,4 80% 48 mg 16 80% 20 mg mimiento cps 20% 19, 2% inferior PEG 400 7,2 15% 3 15% DBS 2,4 4% 1 5% Capa de Succinato de 190 80, 0% 237,5 mg 190 79,8% 238 mg Fármaco Metoprolol 82, 5% 191, 1% (20% PVP K-30 47, 5 20% 48 20,2% Ligante) 28% de Ethocel 105, 2 80,0% 131,5 mg 76, 8 80, 0% 110 mg Recrubri- 100cps 25, 0% 26, 5% miento de PEG 400 13 , 15 10, 0% 9,6 10, 0% liberación prolongada DBS 13 , 15 10, 0% 9,6 10, 0% Peso Total 656, 5 Rápido 458, 0 Lento * % p/p de recubrimiento se refiere al porcentaje en peso de la capa de recubrimiento (es decir, el recubrimiento inferior, la capa de fármaco y el recubrimiento de liberación prolongada) comparado con el peso de la pelotilla no recubierta (es decir, el núcleo inicial, el núcleo inerte (núcleo inicial y recubrimiento inferior) y las pelotillas de la capa de fármaco, respectivamente) . ** NA: No aplicable Tabla 1.2: Perfil de Disolución (cantidad de succinato de Metoprolol liberada en %) Tiempo (horas) K-34414/C K-35222/C2 1 3% 0% 4 49% 8% 8 72% 46% 20 85% NA 24 NA 80% Ejemplo 2: Relación entre la velocidad de liberación en la relación de los plastificadores hidrófilo a hidrófobo La velocidad de liberación desde las pelotillas recubiertas de la presente invención también se ve afectada por la manipulación de la relación de los componentes hidrófobo e hidrófilo en la capa de control de la velocidad. La capa de control de la velocidad preferida en la presente invención comprende etil celulosa (EC) , un polímero de recubrimiento de capa hidrófila, y dos tipos de plastificadores , sebacato de dibutilo (DBS) y polietilenglicol (PEG) , un plastificador hidrófobo y un plastificador hidrófilo, respectivamente. El cambio de la relación de la EC y el plastificador cambia la velocidad de liberación del fármaco. Además el cambio de la relación entre los dos plastificadores modifica la velocidad de liberación in vitro (también denominado perfil de disolución) de las pelotillas recubiertas.
En la tabla 2.1, se dan datos para dos formulaciones que difieren solamente en la relación de los plastificadores en el recubrimiento de la capa de liberación controlada. En la Tabla 2.2 y en la figura 2 se dan perfiles de disolución in vitro para las dos formulaciones usando el método descrito anteriormente. El perfil de disolución in vitro se vio fuertemente influido por la relación entre el DBS y el PEG en la película de recubrimiento de la capa de liberación controlada. Tabla 2.1: Ingredientes y Porcentajes de la formulación /p de recubrimiento se refiere al porcentaje en peso de capa de recubrimiento (es decir, la capa de fármaco y el recubrimiento de liberación prolongada) comparado con el peso de la pelotilla no recubierta (es decir, el núcleo inicial y las pelotillas de la capa de fármaco, respectivamente) . ** NA: No aplicable Tabla 1.2: Perfil de Disolución (cantidad de succinato de Metoprolol liberada en ¾) Ejemplo 3: Retención de la integridad de las esferas de azúcar con un recubrimiento inferior de las esferas de azúcar (núcleos iniciales) , sin cambiar el perfil de disolución in vitro de las pelotillas En las pelotillas comprimidas en un producto farmacológico en tabletas las pelotillas se mezclan con una mezcla de polvo que funciona como deslizante, relleno, desintegrante, lubricante y agente amortiguador. El tamaño de las pelotillas habitualmente es de mayor tamaño que el tamaño de las partículas de la mezcla de polvo, por lo tanto la distribución de los tamaños de las partículas (PSD) de la mezcla de las pelotillas junto con la de polvo, por lo tanto la distribución de los tamaños de las partículas (PSD) de la mezcla de las pelotillas junto con la mezcla de polvo es amplia. Dicha PSD amplia suele tender a derivar en la segregación y puede provocar una falta de uniformidad en el producto final, por ejemplo, las tabletas o cápsulas. Además, la alta carga de fármaco sobre las pelotillas (por unidad de dosis) , deriva en una manifestación más alta de este fenómeno.
Para resolver este problema el fármaco se carga sobre pelotillas del núcleo inerte que tienen un tamaño relativamente pequeño. Esto puede producir pelotillas de un tamaño pequeño al cabo del proceso y la PSD de la mezcla final por lo tanto será más estrecha. Comercialmente , existen una variedad de pelotillas (núcleos iniciales) que se pueden recubrir (por ejemplo esferas de celulosa microcristalina, esferas de azúcar) . Cuando se forman capas de una gran cantidad de fármaco sobre las pelotillas que tienen un núcleo inicial pequeño, es necesario seleccionar un núcleo inicial que puede soportar un proceso con esfuerzo que puede provocar el rozamiento del núcleo de la pelotilla y aún la rotura de dichos núcleos de las pelotillas.
Dichos núcleos de las pelotillas se pueden hacer resistentes creando un recubrimiento inferior, que preserva la integridad del núcleo inicial de las pelotillas. Dicho recubrimiento inferior puede afectar la velocidad de liberación del fármaco (también denominada perfil de disolución in vitro) , que puede variar de acuerdo con el tipo de dicho recubrimiento inferior. Este fenómeno de la fragilidad del núcleo inicial es más pronunciado cuando se usan esferas de azúcar como el núcleo inicial de las pelotillas .
En la presente invención un recubrimiento inferior de película se aplica al núcleo inicial, que no cambia el perfil de disolución de las pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada. Al mismo tiempo, este recubrimiento inferior proporciona las cualidades requeridas que permiten que tenga lugar un proceso de formación de capas amplio sin el rozamiento y la rotura del núcleo inicial de las pelotillas. En la Tabla 3.1 se dan datos para tres formulaciones que difieren solamente en el porcentaje del recubrimiento inferior. En la tabla 3.2 y en la figura 3 se dan perfiles de disolución in vitro para dichas tres formulaciones.
El perfil de disolución in vitro no se vio influido por la cantidad del recubrimiento inferior que se aplicó sobre el núcleo inerte de las pelotillas.
Tabla 3.1: Ingredientes y Porcentajes de la formulación * % p/p de recubrimiento se refiere al porcentaje en peso de la capa de recubrimiento (es decir, el recubrimiento inferior, la capa de fármaco y el recubrimiento de liberación prolongada) comparado con el peso de la pelotilla no recubierta (es decir, el núcleo inicial, el núcleo inerte (núcleo inicial y recubrimiento inferior) y las pelotillas de la capa de fármaco, respectivamente) . ** NA: No aplicable Tabla 3.2: Perfil de Disolución (cantidad de succinato de Metoprolol liberada en %) Ejemplo 4: La Distribución de los Tamaños de las partículas (PSD) del Succinato de Metoprolol Para aplicar una capa de fármaco usando un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado con una inserción de urster (proceso de aspersión inferior) se debe usar preferentemente una gama específica de PSD para el material crudo activo.
En la tabla 4.1 se dan datos para dos experimentos que difieren solamente en la PSD del succinato de metoprolol . En la tabla 4.1 también se dan los resultados del ensayo. Los resultados del ensayo indican claramente que si bien funciona con succinato de metoprolol con un valor más alto de d(0,9) de N T 80 µp?, el proceso produce resultados de ensayo más bajos comparados con el ejemplo usando succinato de metoprolol con un d(0,9) de NMT 25 µp?, aunque precisamente dentro de los límites aceptables. Por lo tanto, si bien se asperja el succinato de metoprolol como una dispersión en el proceso de formación de capas, la PSD del ingrediente activo tiene un valor de d(0,9) no superior a 80 micrones y preferentemente no superior a 25 micrones.
Tabla 4.1: Ingredientes y PSD de la Formulación Función Ingrediente K-34803 K-34932 [mg] /PSD [mg] /PSD Núcleo inicial Esferas de 104 104 azúcar (250- 355 µt?) Recubrimiento Ethocel 7cps 16 16 inferior PEG 400 3 3 DBS 1 1 Capa de Succinato de 190 d(0,9) 190 d(0, 9) fármaco (20% Metoprolol NMT* 25µp? NMT* 80µ?? de Ligante) PVP K-30 48 NA** 48 NA** Resultados de ensayo 98,3% de la 90,7% de la cantidad cantidad marcada marcada *NMT: No Más De **NA: No Aplicable Ejemplo 5: Uso de solventes en el recubrimiento inferior y proceso de recubrimiento de liberación controlada Para crear el recubrimiento inferior mencionado anteriormente y las películas de recubrimiento de liberación controlada, se usó una solución de EC, PEG y DBS en un aparato para recubrimiento de lecho fluidizado de aspersión inferior. Para producir un proceso razonable, con un alto rendimiento, los solventes que se deben usar deben elegirse cuidadosamente. Cuando los solventes usados no son óptimos un gran porcentaje de las pelotillas se aglomeran durante el proceso de aspersión y de secado. En la tabla 5.1, se dan algunas composiciones de dichas mezclas de solventes, así como la cantidad de aglomerados formados (determinada pasando las pelotillas recubiertas a través de un tamiz adecuado, por ejemplo de 25 mesh) . Estos aglomerados finalmente fueron rechazados del lote. Una mezcla de acetona, alcohol y agua por ejemplo se debe calificar cuidadosamente cuando se usa la mezcla preferida de EC, PEG y DBS para producir un proceso de alto rendimiento.
Tabla 5.1: Porcentaje de la composición de los solventes en el recubrimiento inferior y el recubrimiento de liberación controlada Como se puede observar a partir de los resultados de la tabla 5.1, cuando se usa la mezcla preferida de EC, PEG y DBS, la mezcla de solventes debe comprender la totalidad del Etanol 95%, la Acetona y el Agua. Aparentemente el uso de un 10% o más por ejemplo un 13% del agua tiene un efecto positivo.
Ejemplo de Elaboración 6: Producción de una Tableta de Succinato de Metoprolol de liberación prolongada El siguiente lote se puede producir después de tomar en cuenta las consideraciones descritas en los ejemplos 1-5 aunque las cantidades siguientes no se toman como absolutas sino como ejemplos de composiciones de las formulaciones que se pueden fabricar .
Tabla 6.1: Composición de una Tableta de Liberación Prolongada de Succinato de Metoprolol Material Peso (g) por Lote Nota Pelotillas con recubrimiento inferior (Núcleo Inerte) 26,6% p/p Esferas de azúcar 598 (Núcleo inicial) (250-355 µp? Etil celulosa 7cps 92 Polietilenglicol 400 17, 25 Sebacato de dibutilo 5, 75 Alcohol 95% (etanol) 345 Solvente de proceso Acetona 460 Solvente de proceso Agua purificada 115 Solvente de proceso Capa de Fármaco 51,2% p/p Succinato de 1092, 5 PSD d(0, 9) *NMT 30 µp? metoprolol Polivinil 276 pirrolidiona Povidona (PVP K-30) Agua purificada 2127, 5 Solvente de proceso Capa de película de Liberación Controlada 22,2% p/p Etil celulosa lOOcps 473, 8 Polietilenglicol 400 59, 23 Sebacato de dibutilo 59, 23 Alcohol 95% (etanol) 2760 Solvente de proceso Acetona 0,3450 Solvente de proceso Agua purificada 0, 690 Solvente de proceso Mezcla Final Starlac 3408, 6 Dióxido de silicio 170, 2 coloidal Syloid 244 FP Polyplasdone 338,1 (Crospovidona XL 10) Estearato de magnesio 80 , 5 * No Más De Proceso de Fabricación preferido Pelotillas con recubrimiento inferior : Agregar la etil celulosa a una mezcla de acetona y alcohol, y mezclar durante 40 minutos hasta que se obtenga una solución transparente. A esa mezcla agregar el polietilenglicol 400 y el sebacato de dibutilo consecutivamente y agitar la mezcla durante diez minutos. Luego, agregar agua purificada a la solución y agitar durante veinte minutos. Asperjar la solución sobre las esferas de azúcar (250- 355 µp?) en un aparato para recubrimiento de lecho fluidizado de aspersión inferior (por ejemplo, Glatt® GPCG 1.1), con una temperatura de entrada de 45°C-50°C y un flujo de aire de por ejemplo 30-60 m3/hora para crear pelotillas con recubrimiento inferior (núcleos inertes) .
Pelotillas recubiertas con Fármaco: Mezclar juntos agua purificada y polivinil pirrolidona (PVP K-30) durante 20 minutos hasta que se obtenga homogeneidad. Luego, agregar succinato de metoprolol y mezclar la dispersión durante 30 minutos antes de iniciar el proceso. Aplicar la dispersión de fármaco sobre las pelotillas con recubrimiento inferior (núcleos inertes) de la etapa previa en un aparato para recubrimiento de lecho fluidizado de aspersión inferior (por ejemplo Glatt® GPCG 1.1), con una temperatura de entrada de 55°C-65°C, y por ejemplo un flujo de aire de 30-60 m3/hora para crear pelotillas recubiertas con fármaco .
Pelotillas Recubiertas con un Fármaco de Liberación Controlada: Agregar etil celulosa a una mezcla de acetona y alcohol, y mezclar durante 40 minutos hasta que se obtenga una solución transparente. A esa mezcla agregar polietilenglicol 400 y sebacato de dibutilo consecutivamente y agitar la mezcla durante diez minutos. Luego, agregar agua purificada a la solución y agitar durante veinte minutos. Asperjar la solución sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco de la etapa previa en un aparato para recubrimiento de lecho fluidizado de aspersión inferior (por ejemplo Glatt® GPCG 1.1), con una temperatura de entrada de 45°C-50°C, y por ejemplo un flujo de aire de 30-60 m3/hora para crear pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada.
Mezcla Final y Fabricación de Tabletas o Llenado de Cápsulas: Mezclar las Pelotillas Recubiertas con un Fármaco de Liberación Controlada con syloid y la mitad de la cantidad de starlac® durante 10 minutos usando un mezclador en seco (por ejemplo un mezclador en seco de "cono en Y" de dos Cápsulas) . Luego, agregar la cantidad restante de starlac® y crospovidona al mezclador en seco, y mezclar durante otros 15 minutos. Finalmente, agregar estearato de magnesio, y mezclar durante otros 5 minutos para producir la mezcla final para fabricar tabletas o llenar cápsulas .
Controlar la mezcla final por la uniformidad del contenido por ensayo, y asegurarse de que los resultados cumplan con los requisitos regulatorios de por ejemplo USP XXXIX: ensayo promedio de diez muestras cada una equivalente a la dosis de deseada de entre el 90%-110%, y RSD de no más del 5%.
La mezcla final se puede comprimir en una máquina de fabricación de tabletas por ejemplo una máquina de compresión de tabletas Sivac® para crear tabletas uniformes, como lo requiere la USP, o se pueden llenar apropiadamente cápsulas dimensionadas.
Las tabletas fabricadas mediante un proceso ejemplificado anteriormente se ensayaron por la velocidad de disolución. Los resultados, el perfil de disolución para estas tabletas, se presentan en la tabla 6.2 siguiente.
Tabla 6.2: Perfil de Disolución (cantidad de succinato de Metoprolol liberada en ¾) En general, las tabletas o las cápsulas que comprenden pelotillas de la invención son aceptables cuando tienen el siguiente perfil de disolución Tiempo % disuelto desde Tabletas o cápsulas que comprenden (horas) pelotillas producidas mediante el proceso de la presente invención 0 0% 1 No Más del 25% 4 Entre el 10% y el 40% 8 Entre el 30% y el 60% 24 No Menos del 70% Ejemplo 7: Ensayo de Disolución Las pelotillas descritas en los ejemplos 1-3 y 6 se ensayaron en un ensayo de disolución en donde las pelotillas se disolvieron en un medio de 500 mi de 0,05M tampón de fosfato a un pH de 6,8. El procedimiento de disolución se llevó a cabo en un Aparato II de USP, método de paleta, a 37°C y a 50 rpm. La cantidad de succinato de metoprolol liberado se medió a períodos de tiempo de 1, 4, 8, 20 y 24 horas. Los resultados se tabularon en los ejemplos y se representan gráficamente en las figuras 1 a 4.

Claims (64)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para la liberación prolongada que comprende pelotillas cada una de las cuales está recubierta con un ingrediente farmacéutico activo en donde cada pelotilla comprende a) un núcleo inerte que comprende por lo menos un 50% (p/p) de una sustancia soluble; b) una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre ella.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico es metoprolol o una sal farmacéutica aceptable de él.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la sal farmacéutica aceptable de metoprolol es succinato de metoprolol.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo inerte comprende del 70% en peso al 90% en peso de sustancias solubles.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad del núcleo inerte es del 35% en peso de cada pelotilla.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad del núcleo inerte es del 27% en peso de cada pelotilla.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad del núcleo inicial es del 15% al 25% en peso de cada pelotilla.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad del núcleo inicial es del 22% en peso de cada pelotilla.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo inerte comprende un núcleo/esfera inicial y un recubrimiento inferior sobre él.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el núcleo inicial es una esfera de azúcar.
11. La composición farmacéutica de acuerdo la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el tamaño del núcleo inicial es de 50 µ?t? a 500 µ?t?, preferentemente el tamaño del núcleo inicial es de 100 µp? a 400 µp?, más preferentemente el tamaño del núcleo inicial es de 250 µp? a 350 µp?.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la cantidad del recubrimiento inferior es del 10% al 40% del peso total del núcleo inerte con un recubrimiento inferior, preferentemente la cantidad del recubrimiento inferior es del 15% al 30% del peso total del núcleo inerte con un recubrimiento inferior, más preferentemente la cantidad del recubrimiento inferior es del 16% del peso total del núcleo inerte con un recubrimiento inferior.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde el recubrimiento inferior comprende una capa polimérica.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la capa polimérica comprende polímeros de recubrimiento de película seleccionados del grupo formado por un polímero hidrófilo, polímeros hidrófobos y mezclas de ellos.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el polímero de recubrimiento de película se selecciona del grupo formado por derivados de celulosa y/o polimetacrilato .
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el polímero de recubrimiento de película es etil celulosa.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la capa polimérica también comprende plastificadores seleccionados del grupo formado por plastificadores hidrófilos, plastificadores hidrófobos, y mezclas de ellos.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde los plastificadores comprenden por lo menos un plastificador hidrófilo y por lo menos un plastificador hidrófobo .
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde por lo menos un plastificador hidrófobo se selecciona del grupo formado por sebacato de dibutilo y ftalato de dibutilo.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en donde por lo menos un plastificador hidrófilo se selecciona del grupo formado por citrato de trietilo o polietilenglicol .
21. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20, en donde el recubrimiento inferior comprende del 75% al 85% de etil celulosa, del 10% al 20% de polietilenglicol, y del 3% al 7% de sebacato de dibutilo en peso del recubrimiento inferior.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el recubrimiento inferior comprende el 80% de etil celulosa, el 15% de polietilenglicol, y el 5% de sebacato de dibutilo en peso del recubrimiento inferior.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la capa del fármaco comprende el ingrediente farmacéutico activo y un ligante.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ligante se selecciona del grupo formado por polivinil pirrolidona (povidona) , polímeros de derivados de celulosa y almidón.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el ligante es povidona.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la distribución de los tamaños de las partículas del ingrediente farmacéutico activo tiene un valor de d(0,9) inferior a 80 µ?t?.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la distribución de los tamaños de las partículas del ingrediente farmacéutico activo tiene un valor de d(0,9) inferior a 50 µ?t?, preferentemente el valor de d(0,9) es inferior a 30 µ??, más preferentemente el valor de d(0,9) es de 25 µ?? o menos.
28. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de la capa del fármaco es del 40% al 90% del peso total del núcleo inerte combinado y de la capa del fármaco, preferentemente la cantidad de la capa del fármaco es del 50% al 80% del peso total del núcleo inerte combinado y de la capa del fármaco, más preferentemente la cantidad de la capa del fármaco es del 55% al 75% del peso total del núcleo inerte combinado y de la capa de fármaco .
29. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la capa de liberación controlada comprende por lo menos un 70% de compuestos insolubles en agua del peso total de la capa de liberación controlada, preferentemente la capa de liberación controlada comprende por lo menos un 80% de compuestos insolubles en agua del peso total de la capa de liberación controlada, más preferentemente la capa de liberación controlada comprende por lo menos un 80% de los compuestos insolubles en agua del peso total de la capa de liberación controlada.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la capa de liberación controlada es un recubrimiento de película que comprende una capa polimérica.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la capa polimérica comprende un polímero de recubrimiento hidrófobo y por lo menos dos plastificadores .
32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el polímero de recubrimiento de película hidrófoba es etil celulosa.
33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31 o la reivindicación 32, en donde por lo menos dos plastificadores son por lo menos un plastif icador hidrófobo y un plastif icador hidrófilo.
34. La composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde por lo menos un plastificador hidrófilo se selecciona del grupo formado por citrato de trietilo y polietilenglicol.
35. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, en donde por lo menos un plastificador hidrófobo se selecciona del grupo formado por sebacato de dibutilo y ftalato de dibutilo.
36. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en donde la relación de los plastif icadores hidrófilo a hidrófobo es de 1:1.
37. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las pelotillas recubiertas tienen un tamaño de entre 200 µ?? y 800 µt?, preferentemente las pelotillas recubiertas tienen un tamaño de entre 300 µ?? y 700 µt?, más preferentemente las pelotillas recubiertas tienen un tamaño de entre 400 µ y 600 µp?.
38. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición está en la forma de una forma de dosificación farmacéutica.
39. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la forma de dosificación se selecciona del grupo formado por una tableta y una cápsula.
40. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 38 o la reivindicación 39, en donde la forma de dosificación comprende una pluralidad de pelotillas recubiertas y una mezcla de polvo de uno o más excipientes.
41. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, en donde por lo menos un 50% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 30 µ?? a 800 µ?t?, preferentemente por lo menos un 50% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 80 µp? a 600 µs?, más preferentemente por lo menos un 50% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 100 µp? a 300 µ??.
42. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, en donde por lo menos un 65% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 30 µp? a 800 µp?, preferentemente por lo menos un 65% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 80 µ?t? a 600 µ??, más preferentemente por lo menos un 65% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de
43. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, en donde por lo menos un 80% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 30 µt a 800 µ?, más preferentemente por lo menos un 80% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 80 µp\ a 600 µp?, más preferentemente por lo menos un 80% de la mezcla de polvo tiene un tamaño de las partículas de 100 µp? a 300 µt?.
44. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, en donde la cantidad de las pelotillas recubiertas es del 20% al 60% del peso de la forma de dosificación, preferentemente la cantidad de las pelotillas recubiertas es del 30% al 50% del peso de la forma de dosificación, más preferentemente la cantidad de pelotillas recubiertas es del 35% al 45% del peso de la forma de dosificación .
45. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 44, en donde los excipientes se seleccionan del grupo formado por Starlac®, Cellactose®, Parteck®, Crospovidona, Dióxido de Silicio, Estearato de Magnesio, Talco, Estearato de Zinc, Estearato de Polioxietileno , Ácido Esteárico, y derivados de Celulosa.
46. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45, en donde la tableta también comprende un recubrimiento de película cosmética.
47. Una composición farmacéutica en forma de dosificación de tabletas de acuerdo con la reivindicación 39, que comprende una pluralidad de pelotillas recubiertas con un ingrediente farmacéutico activo en donde cada pelotilla recubierta comprende a) un núcleo inicial de esferas de azúcar recubiertas con un recubrimiento inferior de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófobo plastificado con un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo, b) una capa de fármaco que comprende un agente bloqueante de adrenoceptor betai específico y un ligante, y c) una capa de liberación controlada que comprende un recubrimiento de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófoba plastificado con un plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo, y en donde las pelotillas se mezclan con una mezcla de fabricación de tabletas final que comprende una mezcla de polvo de dos o más rellenos, desintegrantes, deslizantes y lubricantes, y en donde el polímero de recubrimiento de película hidrófoba comprende etil celulosa, el plastificador hidrófilo comprende polietilenglicol , el plastificador hidrófobo comprende sebacato de dibutilo, el agente bloqueante de adrenoceptor betai específico es succinato de metoprolol, el ligante comprende povidona, y la mezcla de polvo comprende starlac, syloid, crospovidona, y estearato de magnesio.
48. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende pelotillas recubiertas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende los pasos de: a) proporcionar un núcleo inerte que ocmprende por lo menos un 50% (p/p) de una sustancia soluble; b) aplicar una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el núcleo inerte que forma una pelotilla recubierta con un fármaco; c) recubrir la pelotilla recubierta con un fármaco con una capa de liberación controlada.
49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el núcleo inerte comprende por lo menos un núcleo/esfera inicial y un recubrimiento inferior y en donde el método también comprende recubrir el núcleo/esfera inicial con un recubrimiento inferior que comprende los pasos de : a) mezclar un polímero de recubrimiento de película con un plastificador soluble y un plastificador insoluble en un líquido de recubrimiento que forma una mezcla de recubrimiento; y b) asperjar la mezcla de recubrimiento sobre el núcleo/esfera inicial .
50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el líquido de recubrimiento es una mezcla de uno o más solventes orgánicos y agua.
51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por etanol, alcohol isopropílico, acetona, y mezclas de ellos.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 50 o la reivindicación 51, en donde el solvente orgánico es una mezcla de etanol y acetona.
53. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, en donde la aplicación de una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo (API) sobre el núcleo inerte que forma una pelotilla recubierta con un fármaco comprende : a) mezclar el ingrediente farmacéutico activo y un ligante en una mezcla de solvente y formar una dispersión; y b) aplicar la dispersión sobre el núcleo inerte.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el ligante es povidona .
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53 o con la reivindicación 54, en donde la mezcla de solvente es agua.
56. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 55, en donde el recubrimiento de la pelotilla recubierta con un fármaco con una capa de liberación controlada comprende: a) mezclar un polímero de recubrimiento de película con una plastificador soluble y un plastificador insoluble en un líquido de recubrimiento y formar una mezcla; y b) asperjar la mezcla sobre la pelotilla recubierta con un fármaco .
57. El método de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el líquido de recubrimiento es una mezcla de uno o más solventes orgánicos y agua.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por etanol, alcohol isopropílico, acetona y mezclas de ellos.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el solvente orgánico es una mezcla de etanol y acetona.
60. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 59, que también comprende los pasos de: a) mezclar las pelotillas recubiertas con una mezcla de polvo de uno o más excipientes y formar una mezcla final; b) prensar la mezcla final en tabletas, o llenar cápsulas con la mezcla final; y c) optativamente recubrir con una película las tabletas con un recubrimiento de película de tabletas cosmética.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el prensado de la mezcla final en tabletas comprende la compresión directa de la mezcla de fabricación de tabletas final.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 60, que comprende preparar una composición farmacéutica que comprende los siguientes pasos: a) proporcionar esferas de azúcar como núcleos iniciales; b) recubrir las esferas de azúcar con un recubrimiento inferior que comprende mezclar una película de un polímero hidrófobo, un plastificador soluble, y un plastificador insoluble con una mezcla de solvente de acetona, etanol 95%, y agua y asperjar la mezcla sobre las esferas de azúcar para recubrir los núcleos iniciales de las esferas de azúcar para crear núcleos inertes; c) recubrir las esferas de azúcar con recubrimiento inferior (núcleos inertes) con una capa de fármaco que comprende mezclar el fármaco, preferentemente succinato de metoprolol, y un ligante, preferentemente povidona (PVP K-30) con agua y formar una dispersión acuosa y aplicar la dispersión sobre las pelotillas con recubrimiento inferior y formar pelotillas recubiertas con un fármaco; d) aplicar una tercera capa sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco que comprende mezclar un polímero de recubrimiento de película hidrófoba, una plastificador hidrófilo y un plastificador hidrófobo en una mezcla de solvente de acetona, etanol 95% y agua y formar una dispersión y asperjar la mezcla sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco para crear una capa de liberación controlada sobre las pelotillas recubiertas con un fármaco; e) mezclar las pelotillas recubiertas con un fármaco de liberación controlada con una mezcla de polvo de uno o más excipientes y formar una mezcla final y luego comprimir en tabletas o llenar cápsulas; y f) si se prensa en tabletas, optativamente recubrir las tabletas con un recubrimiento de película.
63. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno susceptible al tratamiento con un agente bloqueante de adrenoceptor betai selectivo .
64. El uso de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el trastorno se selecciona del grupo formado por hipertensión, angina de pecho e insuficiencia cardiaca sintomática estable (NYHA de la Clase II o III) de origen isquémico, hipertenso cardiomiopático .
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