CN103655480B - 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种美托洛尔缓释药物，该药物包含：a.空白蔗糖丸芯；b.含有美托洛尔的活性药物层，该层位于空白丸芯的表面；c.含有乙基纤维素和羟丙纤维素的缓释包衣层，该缓释包衣层位于活性药物层的外部。本发明还公开了制备该美托洛尔缓释药物的方法。

Description

一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法，特别涉及一种琥珀酸美托洛尔的缓释微丸及其制备方法。
背景技术
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，患病率达10％左右。有的发达国家甚至达到20％。全球有高血压患者约6亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。琥珀酸美托洛尔(1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-琥珀酸盐)(式I)是第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂，主要用于高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等的治疗。
由于美托洛尔的口服生物半衰期较短(3-4小时)，个体差异较大，将其制成口服缓控释制剂，可以使药物达峰时间延长，峰浓度降低，能有效减少血药浓度波动，减少给药次数，增加用药的安全性增加患者的依从性。因此，美托洛尔缓释制剂的研制成为近年来研究的热点。
CN1127469A公开了一种美托洛尔缓释片剂，其中的赋形剂是由黄原胶、右旋糖、硫酸钙等组成。
CN1507345A公开了一种制备含有美托洛尔微粒的方法，该方法是在流化床系统中由美托洛尔琥珀酸盐溶液制备微粒，在以乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙醇组成的涂布液进行涂布。
CN1487828A公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒，该颗粒是以不溶性的二氧化硅为核芯，以优特奇NE30D(Eudragit NE30D)、硬脂基富马酸酯钠为特定的包衣材料制备得到的，具有缓释的特性。
CN1503663A也公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒，该颗粒是以二氧化硅为核芯，以优特奇NE30D(Eudragit NE30D)、Kollicoat SR30D为特定的包衣材料制备得到的，也同样具有缓释的特性。
CN86106651A也公开了美托洛尔的缓释制剂，其中，该制剂也是以二氧化硅为核芯，外包衣聚合物层含有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸乙酰基三丁基酯。
然而，以上所制备的美托洛尔微粒或微丸，均是以二氧化硅为核芯，所制备的微丸又被进一步压制成片剂。二氧化硅价格昂贵，上药率很低，而且压片后药物的释放特性与包衣颗粒相比，会有很大改变。
因此，现有技术中仍需要一种制备方便、释药稳定的美托洛尔缓释制剂。
发明内容
发明人经大量实验研究，制备了一种新的美托洛尔缓释药物，这种美托洛尔缓释药物，具体地说，是一种琥珀酸美托洛尔的缓释微丸制剂，与现有技术相比，该微丸剂具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。
因此，本发明提供了一种美托洛尔的缓释药物，该药物包含：a.空白蔗糖丸芯；b.含有美托洛尔活性药物层，该层位于空白丸芯的表面；c.含有乙基纤维素和羟丙基纤维素的缓释包衣层，该缓释包衣层位于活性药物层的外部。
本发明药物中的空白蔗糖丸芯的粒径为200μm～350μm，可以从市售渠道购得，还可以采用挤出滚圆法、流化床法等本领域常规的方式制得。活性药物层中的活性药物可以是美托洛尔游离碱，也可以是美托洛尔的光学异构体，还可以是美托洛尔药学可接受盐，其中所述的美托洛尔药学可接受盐包括但不限于美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸、山梨酸、月桂酸、盐酸盐等，优选美托洛尔琥珀酸盐。
采用蔗糖丸芯所制备的琥珀酸美托洛尔的缓释微丸，与现有技术的琥珀酸美托洛尔缓释微丸相比，上药率高，大大降低了成本。而且微丸直接装胶囊比现有技术的微丸压片工艺更加简便，同时又在一定程度上节约了制剂成本，单位制剂释放差异也大大降低。
本发明药物中的活性药物层可以任选地含有粘合剂，其中所述的粘合剂包括淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVPK30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等。优选地，本发明微丸的活性药物层中不含有粘合剂，采用不含粘合剂的活性药物包衣层材料对空白微丸进行琥珀酸美托洛尔载药时，载药时间短，小丸粘连度低。
本发明药物中的缓释包衣层包含缓释包衣材料，包括但不限于乙基纤维素(EC)、Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D等或它们的混合物，优选乙基纤维素和/或Eudragit NE30D、更优选乙基纤维素(EC)、最优选粘度范围在9mPa.s-22mPa.s的乙基纤维素，如型号为standard10premium乙基纤维素。以上乙基纤维素的粘度是按国际标准，在5％，80/20甲苯/乙醇溶液中，25℃的条件下的粘度。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它们的混合物，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等或它们的混合物，优选羟丙纤维素，更优选粘度范围在75cps-150cps的羟丙基纤维素(该粘度是指按国际标准，在5％水溶液，25℃条件下所测定的粘度)，如型号为LF的羟丙基纤维素(HPC)；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等或它们的混合物，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它们的混合物。
在本发明的一个优选实施方式中，缓释包衣层中缓释包衣材料为乙基纤维素，致孔剂为羟丙基纤维素。其中，羟丙基纤维素相对于乙基纤维素的重量百分比为15-30％，优选20-25％，更优选22-24％。
本发明缓释包衣增重(缓释衣膜材料与总药物重量百分比，w/w)范围可以根据实验确定，一般来讲，缓释包衣增重范围为20％～45％，优选是25％～40％，更优选为28％～35％。
本发明的药物中，活性药物成份占总药物重量的40％～70％，优选45％～65％，更优选50％～60％。
本发明的美托洛尔缓释微丸，24小时服用一次就可以达到良好的治疗效果，体内血药浓度平稳，能显著降低峰浓度，具有良好的缓释效果。本发明的美托洛尔缓释微丸，体外释放度为：1小时不超过40％，4小时在25％-60％之间，8小时在50％-90％之间，20小时不低于80％；优选1小时不超过35％，4小时在30％-60％之间，8小时在60％-90％之间，20小时不低于85％；最优选1小时不超过25％，4小时在35％-55％之间，8小时在60％-85％之间，20小时不低于90％；特别优选1小时在10％-20％，4小时在30％-50％之间，8小时在60％-80％之间，20小时不低于90％。
本发明的释放度优选的测定条件为，按照中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录ⅩD)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录X C)第二法(浆法)装置，以水(500ml)为释放介质，37℃，转速为每分钟100转，于规定的不同时间取样分析。
另一方面，本发明还提供了一种美托洛尔的缓释药物的制备方法，该方法包括：
a.取药物层的成分对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸；
b.对以上载药小丸进行缓释包衣。
优选的，本发明美托洛尔缓释微丸的制备方法包括以下步骤：
a.取美托洛尔活性药物及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸；
b.对以上载药微丸进行缓释包衣。
更优选地，本发明美托洛尔缓释微丸的制备方法包括以下步骤：
a.取美托洛尔活性药物及药物层其他辅料，加入适量溶剂溶解，采用上述药液对空白蔗糖丸芯进行上药包衣，得到载药微丸；
b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，对以上载药微丸进行缓释包衣。
最优选地，本发明美托洛尔缓释微丸的制备方法包括以下步骤：
a.取美托洛尔及药物层其他辅料，加入适量溶剂，在搅拌状态下加热溶解，取空白蔗糖丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得到载药微丸；
b.将缓释包衣材料以及缓释包衣层其他辅料溶解于溶剂中，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过100目筛，即得缓释包衣液；
c.取上述载药微丸，在流化床中将缓释包衣溶液喷雾于载药微丸表面，得到美托洛尔缓释微丸。
其中，本发明方法中适宜的溶剂为水、乙醇或它们的混合物，优选是水。
本发明美托洛尔缓释微丸的制备方法中，药物层中的美托洛尔活性成分为美托洛尔游离碱、美托洛尔的光学异构体、美托洛尔药学可接受盐或它们的混合物，其中所述的美托洛尔药学可接受盐包括但不限于美托洛尔琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、盐酸盐，药物层中可以含有或不含粘合剂，其中所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP，如PVP K30)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、高取代度的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶等，优选不含粘合剂。药物层还可以进一步包含其他药学可接受辅料，例如可以是表面活性剂、崩解剂、芳香剂、甜味剂、抗粘剂、遮光剂等。其中，所述的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及非离子表面活性剂，包括但不限于十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、十八醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二辛基琥珀酸酯磺酸钠、二已基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、环氧乙烷三嵌段共聚物、环氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘-40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘-60)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它们的混合物；所述崩解剂包括但不限于微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、淀粉、泡腾崩解剂等或它们的混合物；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。
本发明药物的制备方法中，缓释包衣层中的缓释包衣材料包括但不限于乙基纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、和Eudragit RL30D，优选乙基纤维素和EudragitNE30D，最优选乙基纤维素。包衣层还可以进一步包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂等。其中，所述增塑剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等，优选三醋酸甘油酯；致孔剂包括但不限于聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、盐类、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等，优选羟丙纤维素，更优选型号为LF规格的羟丙基纤维素(HPC LF)；抗粘剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶，优选滑石粉；遮光剂包括但不限于二氧化钛等；着色剂包括但不限于铁黄、铁红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、靛蓝等；芳香剂包括但不限于薄荷香精、柠檬香精、桔子香精、桉叶醇、丁香醇等；或甜味剂包括但不限于阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。
优选地，本发明的美托洛尔缓释微丸的缓释包衣层中含有乙基纤维素和羟丙基纤维素。
在本发明的一个具体实施方式中，美托洛尔微丸的制备工艺如下：
a.取美托洛尔活性药物，用水溶解，配制成浓度为37.5％(w/v)的上药包衣溶液。取空白蔗糖丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中，将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣，得载药丸芯。
b.将缓释包衣材料乙基纤维素溶于乙醇溶液，其浓度在5-12％(w/v)范围内，优选为8-10％(w/v)范围内，并加入适量羟丙基纤维素(HPC LF)，在搅拌状态下加热溶解，搅匀，过100目筛，将其雾化喷入流化床底喷包衣锅中的载有美托洛尔活性药物层的载药丸芯上进行缓释包衣。
在流化床内上药包衣以及缓释包衣的工艺参数可以根据实际情况进行调整，优选的工艺参数为：
上药包衣-进风温度为60～70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.3～0.5bar；雾化压力为1.0～2.0bar；喷液速率为5～15g/min。
缓释包衣-进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.3～0.5bar；雾化压力为1.0～2.0bar；喷液速率为3－12g/min。
本发明药物所述的美托洛尔缓释微丸中空白丸芯的粒径是200μm～350μm。本发明药物中的美托洛尔缓释微丸可进一步制备成其它的制剂，例如，可以装入胶囊制备成胶囊剂，或者加入其它药学可接受的辅料压制成片剂。还可以与其它活性成分一起制成复方制剂。
本发明药物单位制剂中美托洛尔的活性药物成分(按美托洛尔游离碱计)的含量可以是1mg～500mg，优选5mg～300mg，更优选10mg～250mg，最优选20mg～200mg，最佳是23.75mg～190mg。
在本发明的一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔23.75mg，在另一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔47.5mg，在又一个实施方式中，单位制剂中含有琥珀酸美托洛尔95mg。
附图说明
图1 本发明实施例5中三批琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸在水中的释放度曲线。
图2 本发明实施例5中第一批琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸在不同释放介质中的释放度曲线。
图3 本发明实施例5中第一批琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸在不同转速条件下的释放度曲线。
图4 本发明实施例9中琥珀酸美托洛尔体内药代动力学药时曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
如无特别说明，实施例中的乙基纤维素采用的是商品名为standard10premium的乙基纤维素；羟丙纤维素采用的是HPC LF。以下具体方式中除非特别指出，否则所得参数均按下式计算：
微丸上药率(％)＝(W微丸总重量－W空白丸芯量)/W原料药用量×100％
缓释包衣增重(％)＝(W缓释包衣后微丸总重量－W缓释包衣前微丸总重量)/W缓释包衣后微丸总重量×100％
微丸粘连度＝(W包衣后微丸总重量－W未粘连微丸总重量)/W包衣后微丸总重量×100％
在本发明的实施例中，除非特别指出，均采用以下方法测定琥珀酸美托洛尔的释放度。按中国药典2010年版二部附录释放度测定法(附录X C)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用中国药典2010年版二部附录溶出度测定法(附录X C)第二法(浆法)装置，以水(500ml)为释放介质，转速为每分钟100转，37℃。于规定时间取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。
实施例1 不同粒径微丸上药包衣比较
称800g琥珀酸美托洛尔原料，加入水1350ml，在加热状态下搅拌，溶解，即得含药包衣溶液。
分别称取100μm～200μm、200μm～350μm、400μm～610μm、610μm～750μm蔗糖丸芯，以及200μm～350μm二氧化硅丸芯，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于70℃继续流化5分钟,得到不同粒径的琥珀酸美托洛尔载药微丸,分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，称重，记录上药微丸的总重量W总，计算微丸的上药率和粘连度。具体试验结果见表1。
表1 不同粒径小丸包衣上药结果
实施例2 不同粒径空白蔗糖丸芯的琥珀酸美托洛尔缓释微丸释放度比较
处方
载药微丸处方：
缓释包衣层配方：
乙基纤维素(g) 200
HPC LF(g) 46
制备方法：
(1)称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
分别称取100μm～200μm、200μm～350μm、400μm～610μm蔗糖丸芯各200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。
(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的HPC LF溶解得缓释包衣液。
(3)取以上不同粒径的琥珀酸美托洛尔载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述3个处方的缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，缓释包衣增重分别为31.7％、31.9％、31.6％。
所制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的药物释放度测定结果见表2。
表2 不同粒径缓释微丸的释放度评价结果
实施例3 乙基纤维素与HPC不同比例对释放的影响
处方
载药微丸处方：
琥珀酸美托洛尔(g)： 800
空白蔗糖丸芯(200～350μm)(g)： 200
缓释包衣层配方：
制备方法：
(1)称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
称取200μm～350μm蔗蔗糖丸芯200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗蔗糖丸芯芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。
(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的HPC LF溶解得缓释包衣液。
(3)取以上琥珀酸美托洛尔载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述3个处方的缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于对应的不同粒径大小的载药小丸表面，得到不同粒径大小的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，缓释包衣增重分别为33.1％、31.6％、30.8％。
所制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的药物释放度测定结果见表3。
表3 乙基纤维素(EC)与HPC不同比例缓释微丸的释放度评价结果
实施例4-1 不同丸芯对释放的影响
处方
载药微丸处方：
缓释包衣层配方：
乙基纤维素(g) 200g
HPC LF(g) 46g
制备方法：
(1)称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
分别称取上述处方1-6丸芯各200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得琥珀酸美托洛尔载药微丸。
(2)称取处方量的乙基纤维素(EC)，加适量95％乙醇溶解，再加入处方量的HPC LF溶解得缓释包衣液。
(3)取以上琥珀酸美托洛尔载药丸芯各500g，分别置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药小丸处于流化状态下，将上述缓释包衣溶液以底喷的方式分别喷雾于上述6个处方对应的不同丸芯的载药微丸表面，得到不同粒径大小的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，缓释包衣增重分别为32.1％、29.9％、30.4％、31.2％、29.6％、32.5％。
所制备的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的药物释放度测定结果见表4。
表4-1 不同类型空白丸芯缓释微丸的释放度评价结果
实施例4-2
取按实施例4-1步骤(1)的方法制备蔗糖丸芯的琥珀酸美托洛尔载药微丸，进行缓释包衣，在不同缓释包衣增重情况下，药物释放度见表4-2。
缓释包衣层配方：
乙基纤维素(g) 200g
HPC LF(g) 46g
表4-2 不同包衣增重缓释微丸的释放度评价结果
实施例5 工艺重现性实验
(1)琥珀酸美托洛尔载药丸芯的制备
称取800g琥珀酸美托洛尔原料，加水1350ml，在60℃-70℃加热状态下搅拌，溶解，过200目筛，即得含药包衣溶液。
称取200μm～350μm蔗糖丸芯200g，置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为70℃(使锅内温度保持在50±2℃)；进风压力为0.35bar；雾化压力为1.5bar；喷液速率为5～15g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下，将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面，上药结束后，物料于70℃继续流化5分钟，取出，分别过80目和40目筛，弃去细粉和粘结物，得到琥珀酸美托洛尔载药丸芯，称重，记录上药结束后微丸的总重量W总，计算微丸的上药率和出品率，见表5。
表5 琥珀酸美托洛尔载药丸芯的工艺重现性结果
备注：每个制剂单位的琥珀酸美托洛尔剂量按47.5mg计；出品率为载药丸芯量除以原辅料投料总量。
(2)琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸的制备
称取乙基纤维素200g，加适量95％乙醇，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，再加入HPC LF约46g，在40℃-50℃加热状态下搅拌，溶解，搅匀，加95％乙醇至2152ml，即得缓释包衣液。
取以上制备的载药微丸500g置于流化床底喷包衣锅中，设置进风温度为40～45℃(使锅内温度保持在30～35℃)；进风压力为0.35ba；雾化压力为1.5bar；喷液速率为3－12g/min。在载药微丸处于流化状态下，将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药微丸表面，得到三批琥珀酸美托洛尔缓释微丸，缓释包衣增重分别为31.2％，30.9％，和31.5％。结果见表6。释放曲线见图1。
表6 琥珀酸美托洛尔缓释包衣微丸的工艺重现性试验结果
实施例6 不同溶出介质对于琥珀酸美托洛尔缓释微丸释放度的影响
为了验证本发明的缓释微丸的释放度是否受酸、碱溶媒的影响，分别配制0.1mol/L HCl(pH1.2)作为人工胃液，0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8)作为人工小肠液，分别以上述介质和水(500ml)为释放介质，转速为每分钟100转，37℃。于1、2、4、8、12、16、20、24小时取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例5(2)中第一批的样品在以上介质中的释放曲线，结果见图2。由结果可以看出，琥珀酸美托洛尔缓释微丸在人工胃液、水以及人工小肠液中的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同的部位恒定释放药物，能够保证活性成分琥珀酸美托洛尔有稳定的药理效果。
实施例7 不同转速对于琥珀酸美托洛尔缓释微丸释放度的影响
为了验证本发明的缓释微丸的释放度是否受胃肠蠕动的影响，分别设置每分钟50转，100转和150转的转速，以水(500ml)为释放介质，37℃。于1、2、4、8、12、16、20、24小时取样5ml(同时补充等量介质)，滤过，取续滤液为供试品溶液。采用紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，于274nm波长处测定其吸收度；另取琥珀酸美托洛尔对照品，同法测定，计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例5(2)中第一批的样品在以上不同转速条件下的释放曲线，结果图3。由结果可以看出，琥珀酸美托洛尔缓释微丸在每分钟50-100转的转速范围内的药物释放曲线基本一致，说明本品能在胃肠道不同蠕动状态下恒定释放药物，能够保证活性成分琥珀酸美托洛尔有稳定的药理效果。
实施例8单位制剂释放差异性实验
取实施例4处方1的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，灌装于空心明胶胶囊，得琥珀酸美托洛尔缓释胶囊。
取实施例4处方4的琥珀酸美托洛尔缓释微丸，用等量的微晶纤维素(PH102型)混合，混匀，再加入0.3％富马酰硬脂酸钠为润滑剂，混匀，压制硬度为10kg-15kg的片剂，得琥珀酸美托洛尔缓释片。
取上述制备的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊和琥珀酸美托洛尔缓释片各18粒/片，分别测定其药物释放度，并计算其相对标准偏差(RSD)，结果见表7。
表7 琥珀酸美托洛尔缓释胶囊和琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度评价结果
实施例9 体内药代动力学研究
六条比格犬双周期随机交叉试验设计,分别等剂量单次口服95mg试验制剂(实施例8中的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊)和95mg参比制剂(实施例8中的琥珀酸美托洛尔缓释片)。采用HPLC分析方法测定给药后血浆中琥珀酸美托洛尔的浓度，用DAS2.0程序进行数据处理，测定结果参见图4。等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔缓释胶囊与缓释片(95mg)后的达峰时间(Tmax)分别为8.05±1.07h和3.90±0.85h；峰浓度(Cmax)分别为3.60±1.78μg·ml-1和4.27±2.73μg·ml-1；体内滞留时间(MRT)分别为15.74±1.80h和14.96±1.00h；T1/2β分别为2.97±1.95h和2.25±1.01h；AUC0-t分别为18.95±8.81μg·h·ml-1和19.69±14.57μg·h·ml-1；AUC0-∞分别为22.59±7.01μg·h·ml-1和20.71±15.23μg·h·ml-1；两种制剂的Tmax有显著性差异(P<0.05)；其他参数均没有显著性差别(P>0.05)。等剂量单次口服琥珀酸美托洛尔缓释胶囊相对于缓释片的生物利用度为105.42±20.54％。

Claims (19)

1.一种美托洛尔缓释药物，含有：
空白丸芯；
含有美托洛尔的活性药物层，所述活性药物层中不含有粘合剂；以及
由乙基纤维素和羟丙基纤维素组成的缓释包衣层，
其中，所述空白丸芯为蔗糖丸芯，所述缓释包衣层中羟丙基纤维素的重量为乙基纤维素重量的15-30％。
2.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释药物，其中所述美托洛尔选自美托洛尔游离碱、美托洛尔药学可接受盐、美托洛尔光学异构体或其混合物。
3.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释药物，其中所述美托洛尔选自美托洛尔琥珀酸盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中活性药物成分占总药物重量的40％～70％。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中活性药物成分占总药物重量的45％～65％。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中活性药物成分占总药物重量的50％～60％。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述缓释包衣层中羟丙基纤维素的重量为乙基纤维素重量的20-25％。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述缓释包衣层中羟丙基纤维素的重量为乙基纤维素重量的22-24％。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述缓释包衣层包衣增重为20％～45％。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述缓释包衣层包衣增重为25％～40％。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述缓释包衣层包衣增重为28％～35％。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，其中所述空白丸芯的粒径为200μm～350μm。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的美托洛尔缓释药物，还含有药学可接受载体，所述药学可接受载体包括表面活性剂、崩解剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、芳香剂、甜味剂中的一种或多种。
14.一种美托洛尔缓释微丸，其中，所述美托洛尔缓释微丸为权利要求1-13中任意一项所述的美托洛尔缓释药物的制剂。
15.根据权利要求14所述的美托洛尔缓释微丸，其中，所述活性药物层位于所述空白丸芯的表面，所述缓释包衣层位于所述活性药物层的外部。
16.一种如权利要求14或15所述的美托洛尔缓释微丸的制备方法，该方法包括：
取活性药物层成分对空白丸芯进行上药包衣得到载药微丸；以及
对所述载药微丸进行缓释包衣。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，
所述上药包衣包括：取美托洛尔，加入适量溶剂溶解，得到美托洛尔药液；采用所述美托洛尔药液对所述空白丸芯进行上药包衣；
所述缓释包衣包括：将缓释包衣层的材料溶解于溶剂中，然后对所述载药微丸进行缓释包衣。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中所述溶剂为水、乙醇或它们的混合物。
19.权利要求1-13中任一项所述的美托洛尔缓释药物或者权利要求14-15中任一项所述的美托洛尔缓释微丸在制备用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症的药物中的用途。
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