CN104606147B - 一种琥珀酸美托洛尔药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种琥珀酸美托洛尔药物组合物及其制备方法。该琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：40～55mg琥珀酸美托洛尔、80～120mg空白丸芯、1～5mg粘合剂、2～8mg增塑剂、60～90mg缓释剂、230～320mg溶剂。本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物安全、质量可控、释药稳定，原料中的溶剂无副作用；通过在空白丸芯上包覆琥珀酸美托洛尔混悬液制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，再在含药丸芯上包缓释剂得到琥珀酸美托洛尔药物组合物使有效成分质量可控；在水、酸、碱溶液中药效释放行为均能达到预期效果，与参比试剂倍他乐克的相似因子f2均大于50，相对生物利用度均大于100％，可以有效用于治疗高血压及心脏疾病。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种琥珀酸美托洛尔药物组合物及其制备方法。
背景技术
美托洛尔是全球首个选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，即心脏选择性药物。其在临床上广泛用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病患者的治疗中。系近年来世界高血压治疗的首选药，也是我国的基本药物。
该药由于1969年在瑞典的Hassle实验室研发成功，自1975年阿斯利康公司以其酒石酸盐形式上市。1991年，国内最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛尔缓释片。由于酒石酸美托洛尔的溶解性问题，后来阿斯利康公司推出了倍他乐克(Betaloc ZOK)，倍他乐克是琥珀酸美托洛尔的缓释片。由于琥珀酸美托洛尔在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔(＞700mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度，获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的。倍他乐克每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β1受体阻滞效应，大大提高了治疗效能，因此倍他乐克上市后迅速被广大临床医生所接受，其在西方国家应用了近20年之后，于2010年在中国正式上市。倍他乐克也是目前全球使用最为广泛的β受体阻滞药。
中国专利申请CN201010239672A公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素等组成的混合骨架，延迟药物的释放，达到缓释的目的。
中国专利申请CN200510136033A公布了一种酒石酸美托洛尔的缓释胶囊，其工艺也是用空白丸芯上药的方法，外包丙烯酸树脂或乙基纤维素等作为缓释衣控制药物释放。
中国专利申请CN200810224001A公布了一种美托洛尔缓释骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和疏水性骨架材料混合作为骨架延缓药物释放。
中国专利CN95190340B公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶以及阳离子交联剂等构成骨架达到缓释效果。
上述公开的技术中，骨架片药物剂量比较集中，容易受到人体胃肠道以及食物等因素的影响，而使药效造成较大差异。
美国专利US04927640详细介绍了倍他乐克缓释片的制备方法，倍他乐克缓释片是一种多单元控释小丸系统，每片药片中含有许多粒小丸。小丸内部是细小玻璃珠或者二氧化硅核心，药物通过包衣上药的方法涂布到核心的表面成为含药丸芯，然后再在药芯外面包缓释剂，缓释微丸再和其他辅料混合压片。但其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中的完整性有很高的要求，另外，微丸的密度和直径对混合均匀性有很大影响，生产工艺非常难以控制。
中国专利CN102274205B公布了一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其工艺采用挤出滚圆工艺制备含药丸芯，流化床工艺包覆缓释层，该工艺操作起步骤繁琐、对于挤出滚圆技术要求较高，对于中试放大执行较困难，且并未给出最佳参数数值。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对技术现状提供一种安全、质量可控、释药稳定的琥珀酸美托洛尔药物组合物。
本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种琥珀酸美托洛尔药物组合物，包括如下组分：
琥珀酸美托洛尔40～55mg，例如40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg；
空白丸芯80～120mg，例如80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg；
粘合剂1～5mg，例如1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg；
增塑剂2～8mg，例如2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg；
缓释剂60～90mg，例如60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg；
溶剂230～320mg，例如230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg；
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种；
优选的，琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
琥珀酸美托洛尔45～50mg，例如45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg；
空白丸芯90～110mg，例如90mg、92mg、94mg、96mg、98mg、100mg、102mg、104mg、106mg、108mg、110mg；
粘合剂2～4mg，例如2mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4mg；
增塑剂4～6mg，例如4mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6mg；
缓释剂70～80mg，例如70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg；
溶剂270～300mg，例如270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg；
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种；
最优选的，琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种。
溶剂采用水或乙醇中的一种或两种，当选用乙醇做溶剂时，干燥后乙醇可以蒸发，因此制得的琥珀酸美托洛尔药物组合物安全、副作用较小。
半数致死量LD50(lethal dose 50％,LD50)是指能够引起试验动物一半死亡的药物剂量，通常用药物致死剂量的对数值表示。本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物的LD50小鼠大于倍他乐克缓释片以及酒石酸美托洛尔片的LD50小鼠。
生物利用度是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物相对生物利用度为110％～130％。
通过分析不同辅料对制剂特性的影响和原辅料相容性试验，结合琥珀酸美托洛尔的理化特性，以表观性状、溶出度为考察指标，进行配方筛选，确定空白丸芯、粘合剂、增塑剂和缓释剂所用的具体化合物。
其中，所述空白丸芯优选为20～25目的蔗糖型微丸丸芯、25～30目的蔗糖型微丸丸芯、35～40目的蔗糖型微丸丸芯、20～25目的无糖型100％淀粉丸芯、25～30目的无糖型100％淀粉丸芯、35～40目的无糖型100％淀粉丸芯、20～25目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、25～30目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、35～40目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、20～25目的二氧化硅丸芯、25～30目的二氧化硅丸芯、25～30目的二氧化硅丸芯中的一种；
更优为25～25目的蔗糖型微丸丸芯、25～30目的蔗糖型微丸丸芯、35～40目的蔗糖型微丸丸芯、25～30目的无糖型100％淀粉丸芯、25～30目的无糖型100％微晶纤维素丸芯中的一种；
最优为25～30目的蔗糖型微丸丸芯、25～30目的无糖型100％淀粉丸芯、25～30目的无糖型100％微晶纤维素丸芯中的一种。
其中，所述粘合剂优选为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇8000、羟丙甲基纤维素、淀粉、高取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、聚维酮、明胶和蔗糖中的一种；
更优为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇8000、羟丙甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素中的一种；
最优为羟丙甲基纤维素、聚维酮、高取代羟丙基纤维素中的一种。
其中，所述增塑剂优选为聚乙二醇6000、聚乙烯醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种；
进一步优选为聚乙二醇6000、聚乙烯醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种。
其中所述缓释剂优选乙基纤维素、甲基丙烯酸树脂聚合物RS、甲基丙烯酸树脂聚合物RL、甲基丙烯酸树脂聚合物NE 30D中的一种；
进一步优选为乙基纤维素和甲基丙烯酸树脂聚合物NE 30D中的一种。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种操作方便、工艺简单、便于中试放大的琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法。
本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将1～5mg粘合剂和200～260mg水置入容器中搅拌溶解，加入40～55mg琥珀酸美托洛尔配置混悬液，将80～120mg空白丸芯置于流化床包衣机内加混悬液进行丸芯包覆，制备得到琥珀酸美托洛尔含药丸芯；
(2)制备包衣液：称取60～90mg缓释剂加30～60mg溶剂溶解后加入2～8mg增塑剂搅拌制备得到包衣液；
(3)包缓释剂：将琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，得到琥珀酸美托洛尔缓释微丸，干燥后制备得到琥珀酸美托洛尔药物组合物。
其中，步骤(1)与步骤(2)无先后顺序。
其中，步骤(1)的丸芯包覆过程为：将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，喷入配制好的混悬液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯，其中转盘转速为300rpm/min，进风温度为65℃，喷液速度为10g/min。
步骤(2)中的溶剂为水和乙醇中的一种；
步骤(3)具体为：将制得的琥珀酸美托洛尔含药丸芯过30目筛网后置于流化床包衣机内，采用切线喷的方法，将步骤(2)制得的包衣液按照18％～20％的包衣增重喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸，干燥后制备得到琥珀酸美托洛尔药物组合物。
其中，步骤(3)中采用切线喷的方法包衣时，流化床包衣机的转盘速度为200rpm/min～400rpm/min，进风温度为50～80℃，雾化压力为1.2bar～1.8bar，喷液速度为1g/min～10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度50～70℃；所述步骤(3)干燥时的干燥温度40～65℃，干燥时间1～5h。
步骤(3)之后还包括步骤(4)，步骤(4)为制备胶囊：将制得的琥珀酸美托洛尔药物组合物装入胶囊壳中制备得到琥珀酸美托洛尔缓释胶囊。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：40～55mg琥珀酸美托洛尔、80～120mg空白丸芯、1～5mg粘合剂、2～8mg增塑剂、60～90mg缓释剂、230～320mg溶剂。本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物安全、质量可控、释药稳定，原料中的溶剂无副作用；通过在空白丸芯上包覆琥珀酸美托洛尔混悬液制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，再在含药丸芯上包缓释剂得到琥珀酸美托洛尔药物组合物使有效成分质量可控；在水、酸、碱溶液中药效释放行为均能达到预期效果，与参比试剂倍他乐克的相似因子f2均大于50，相对生物利用度均大于100％，可以有效用于治疗高血压及心脏疾病。
另外，本发明采用流化床工艺制备含药的丸芯，通过在空白丸芯上包覆琥珀酸美托洛尔制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，简化了工艺流程，降低了成本，并且确定了最优参数，操作性和重现性好，便于中试放大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明的参比试剂为阿斯利康制药有限公司生产的琥珀酸美托洛尔缓释片，商品名倍他乐克。
通过相似因子可以比较本实验制备的琥珀酸美托洛尔药物组合物与参比试剂的溶出曲线相似度，可以推断出本实验制备的琥珀酸美托洛尔药物组合物可以有效用于治疗高血压及心脏疾病。
相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
本发明所用设备如表1所示：
表1
| 仪器设备 | 型号 | 厂家 |
| 流化床 | FBD—2BGS | 昆山元成机械有限公司 |
| 自动溶出实验仪 | SOTAX AT 7smart | 力扬企业有限公司 |
| 智能溶出实验仪 | ZRS-8G | 天津大学无线电制造厂 |
| 电子天平 | XS1505 | METTLER TOLEDO |
| pH计 | Sevevn Easy | METTLER TOLEDO |
实施例1
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和250mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加37.6mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重18％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为65℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间2h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
性能检测结果如下(37.5℃，0.1mol/HCl，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD):
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为120％。
实施例2
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的无糖型100％淀粉丸芯，粘合剂为聚维酮，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和240mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加30mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重18％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为280rpm/min，进风温度为60℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度60℃，上药结束干燥温度55℃，干燥时间3h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为110％。
实施例3
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为100％微晶纤维素丸芯(无糖型)(25～30目)，粘合剂为高取代羟丙甲基纤维素，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和260mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加30mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重20％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为250rpm/min，进风温度为70℃，雾化压力为1.8bar，喷液速度为5g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度50℃，干燥时间3h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为115％。
实施例4
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和260mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加60mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重19％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为250rpm/min，进风温度为65℃，雾化压力为1.2bar，喷液速度为1g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度65℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间1h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为110％。
实施例5
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，缓释剂为乙基纤维素。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和250mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取乙基纤维素加40mg乙醇、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重20％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为280rpm/min，进风温度为70℃，雾化压力为1.2bar，喷液速度为5g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度50℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间1h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为105％。
实施例6
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为乙基纤维素。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和250mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取甲基丙烯酸聚合物加50mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重19％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为70℃，雾化压力为1.8bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间2h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
性能检测结果如下(37.5℃，pH4.5磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为125％。
实施例7
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的无糖型100％淀粉丸芯，粘合剂为高取代羟丙基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和200mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加50mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重18％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为250rpm/min，进风温度为65℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为1g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度55℃，干燥时间3h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为115％。
实施例8
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和210mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加60mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重18％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为70℃，雾化压力为1.8bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度50℃，干燥时间3h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为110％。
实施例9
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚维酮，缓释剂为乙基纤维素。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和250mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取乙基纤维素加50mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重20％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为65℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度60℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间2h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
性能检测结果如下(37.5℃，水，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为130％。
实施例10
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和250mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加40mg乙醇、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重20％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为70℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度60℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间2h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为105％。
实施例11
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为聚乙烯醇，缓释剂为NE 30D。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和260mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取NE 30D加30mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重20％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为300rpm/min，进风温度为65℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度50℃，干燥时间3h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为112％。
实施例12
本实施例的琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
其中，空白丸芯为25～30目的蔗糖型微丸丸芯，粘合剂为羟丙甲基纤维素，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，缓释剂为乙基纤维素。
制备方法：
(1)制备含药丸芯：
按如上配比称量粘合剂和240mg水，放置容器内搅拌10min，待溶解后加入琥珀酸美托洛尔制成混悬液，将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm/min，进风温度设为65℃，喷液速度为10g/min，喷入预先配制好的溶液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
(2)制备包衣液：
取甲基丙烯酸聚合物加50mg水、增塑剂搅拌，配成包衣液。
(3)包缓释剂：
取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液增重19％，采用切线喷的方法喷于琥珀酸美托洛尔含药芯表面，流化床包衣机的转盘速度为280rpm/min，进风温度为60℃，雾化压力为1.5bar，喷液速度为5g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度55℃，上药结束干燥温度60℃，干燥时间2h。
(4)制胶囊：
将干燥后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入2#胶囊壳中即可。
性能检测结果如下(37.5℃，pH6.8磷酸盐缓冲液，篮法100rpm/min，参照中国药典2010版附录XD)：
药代动力学试验参照《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》，得出相对生物利用度为110％。
通过以上实施例的检测结果可以看出，所制备的琥珀酸美托洛尔药物组合物安全、质量可控、释药稳定，原料中的溶剂无副作用；通过在空白丸芯上包覆琥珀酸美托洛尔混悬液制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，再在含药丸芯上包缓释剂得到琥珀酸美托洛尔药物组合物使有效成分质量可控；在水、pH6.8磷酸盐缓冲液、0.1mol/HCl、pH4.5磷酸盐缓冲液中药效释放行为均能达到预期效果,与参比试剂倍他乐克的相似因子f2均大于50，相对生物利用度均大于100％，可以有效用于治疗高血压及心脏疾病。
另外，本发明采用流化床工艺制备含药的丸芯，通过在空白丸芯上包覆琥珀酸美托洛尔制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯，简化了工艺流程，降低了成本，并且确定了最优参数，操作性和重现性好，便于中试放大
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于，由如下原料制备得到：
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种；所述缓释剂为乙基纤维素或甲基丙烯酸树脂聚合物NE 30D；
所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物采用如下方法进行制备，所述制备方法包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将1～5mg粘合剂和200～260mg水置入容器中搅拌溶解，加入40～55mg琥珀酸美托洛尔配置混悬液，将80～120mg空白丸芯置于流化床包衣机内加混悬液进行丸芯包覆，制备得到琥珀酸美托洛尔含药丸芯；
(2)制备包衣液：称取60～90mg缓释剂加30～60mg溶剂溶解后加入2～8mg增塑剂搅拌制备得到包衣液；
(3)包缓释剂：将制得的琥珀酸美托洛尔含药丸芯过30目筛网后置于流化床包衣机内，采用切线喷的方法，将步骤(2)制得的包衣液按照18％～20％的包衣增重喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸，干燥后制备得到琥珀酸美托洛尔药物组合物；
步骤(3)中采用切线喷的方法包衣时，流化床包衣机的转盘速度为200rpm～400rpm，进风温度为50～80℃，雾化压力为1.2bar～1.8bar，喷液速度为1g/min～10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度50～70℃；所述步骤(3)干燥时的干燥温度40～65℃，干燥时间1～5h。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于，由如下原料制备得到：
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于，所述琥珀酸美托洛尔药物组合物由如下原料制备得到：
所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种。
4.根据权利要求1或2所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于，所述空白丸芯为20～25目的蔗糖型微丸丸芯、25～30目的蔗糖型微丸丸芯、35～40目的蔗糖型微丸丸芯、20～25目的无糖型100％淀粉丸芯、25～30目的无糖型100％淀粉丸芯、35～40目的无糖型100％淀粉丸芯、20～25目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、25～30目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、35～40目的无糖型100％微晶纤维素丸芯、20～25目的二氧化硅丸芯、25～30目的二氧化硅丸芯、25～30目的二氧化硅丸芯中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于：所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇8000、羟丙甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶和蔗糖中的一种；
所述增塑剂为聚乙二醇6000、聚乙烯醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种。
6.根据权利要求5所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物，其特征在于：所述羟丙基纤维素为高取代羟丙基纤维素。
7.一种根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将1～5mg粘合剂和200～260mg水置入容器中搅拌溶解，加入40～55mg琥珀酸美托洛尔配置混悬液，将80～120mg空白丸芯置于流化床包衣机内加混悬液进行丸芯包覆，制备得到琥珀酸美托洛尔含药丸芯；
(2)制备包衣液：称取60～90mg缓释剂加30～60mg溶剂溶解后加入2～8mg增塑剂搅拌制备得到包衣液；
(3)包缓释剂：将制得的琥珀酸美托洛尔含药丸芯过30目筛网后置于流化床包衣机内，采用切线喷的方法，将步骤(2)制得的包衣液按照18％～20％的包衣增重喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸，干燥后制备得到琥珀酸美托洛尔药物组合物；
步骤(3)中采用切线喷的方法包衣时，流化床包衣机的转盘速度为200rpm～400rpm，进风温度为50～80℃，雾化压力为1.2bar～1.8bar，喷液速度为1g/min～10g/min，喷嘴直径1.2mm，物料温度50～70℃；所述步骤(3)干燥时的干燥温度40～65℃，干燥时间1～5h。
8.根据权利要求7所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的丸芯包覆过程为：将空白丸芯置于多功能流化床包衣机内，喷入配制好的混悬液，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯，其中转盘转速为300rpm，进风温度为65℃，喷液速度为10g/min。
9.根据权利要求7所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为水和乙醇中的一种。
10.根据权利要求7所述的琥珀酸美托洛尔药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)之后还包括步骤(4)，所述步骤(4)为制备胶囊：将制得的琥珀酸美托洛尔药物组合物装入胶囊壳中制备得到琥珀酸美托洛尔缓释胶囊。
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