CN101516356A - 琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了作为活性成分的β阻断剂例如但不限于琥珀酸美托洛尔的缓释药用组合物及制备此类缓释药用组合物的方法。
Description
相关申请
本申请要求享有2006年2月24日递交的美国临时专利申请No.60/776,706的权益。
发明领域
本发明涉及作为活性成分的β阻断剂例如但不限于琥珀酸美托洛尔的缓释药用组合物，及制备该缓释药用组合物的方法。
发明背景
琥珀酸美托洛尔是β1-选择性(心选择性)肾上腺素受体阻断剂，用于口服给药，以缓释片存在。在先有技术中，为了每天给药一次琥珀酸美托洛尔明显地配制成提供美托洛尔的控制和可预计释放。据报道这些片剂包含在许多控释小丸中含有琥珀酸美托洛尔的多单元系统。各小丸建议以分离的药物递送单元起作用并被设计成在剂量间隔时间内连续递送美托洛尔。这些片剂分别含有相当于25、50、100和200mg酒石酸美托洛尔的23.75、47.5、95和190mg琥珀酸美托洛尔。其化学名为(±)1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐(2∶1)(盐)。其结构式显然为：
琥珀酸美托洛尔的缓释片目前作为β1-选择性肾上腺素受体阻断剂以TOPROL
上市。根据处方信息TOPROL
的适应症为高血压的治疗、心绞痛的长期治疗及局部缺血性、高血压性或心肌病性起源的稳定症状(NYHAII或III类)心力衰竭的治疗。一般而言，市售的琥珀酸美托洛尔缓释片除了活性药用成分外含有下列非活性成分：二氧化硅、纤维素化合物、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、二氧化钛和石蜡。
在美国专利4,927,640中描述了一种组合物及制备该组合物的方法，该组合物显然需要选自玻璃和二氧化硅并且不溶于水、生理液体和通常用于静脉输入的液体的珠。这些珠用一种或多种药学活性化合物涂覆并用释放控制聚合物膜涂覆该活性层。
美国专利4,957,745显然更具体地描述了包含许多珠的控释制剂，这些珠具有包含至少95％重量/重量美托洛尔盐的可溶性成分，该盐25℃在水中的溶解度小于600mg/ml。控制性聚合物膜明确地描述为基本上由乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物组成。在美国专利4,957,745的实施例中美托洛尔盐显然涂覆在二氧化硅珠上，这些珠的大小在150μm-250μm之间。
美国专利4,927,640和美国专利4,957,745均明确地描述了制备涂覆珠和片的方法。这些珠被理解为用美托洛尔盐层覆盖。在将该盐与二氯甲烷和乙醇混合后将该美托洛尔盐层涂覆在珠上。然后用二氯甲烷和异丙醇为溶剂涂覆另一种速率控制层。然而二氯甲烷在食品和药品管理局出版的″GUIDANCE FOR INDUSTRY，Q3C-Tables and List(工业指南Q3C-片剂和列表)″中被描述为“固有毒性”溶剂。此外，这些珠如上所描述的那样，可压成片剂。所描述的添加剂为用于湿法制粒法中制剂的药学上可接受的赋形剂。
美国专利5,246,714也明确地描述了制备含有可压成片剂的药学活性成分的珠的组合物和方法。并且，描述了使用毒性溶剂、使用添加剂制备具有用于湿法制粒法中制剂的珠的片剂质量。
本发明涉及缓释组合物，该组合物包含许多小丸，各小丸包含β阻断剂和药学上可接受的赋形剂。本发明的优势在于它提供了一种组合物及其制备的方法，该方法不采用固有毒性溶剂。此外，片剂用直接压片法制备，取代使用湿法制粒法，而仍然制备出均匀的产品。因此，制备过程被缩短，并且不需要如高速高剪切混合器和研磨设备之类的机械。市售赋形剂例如糖球的使用使得制备成本和时间进一步减少。
发明概述
本发明提供了包含β阻断剂和各种赋形剂的合适的缓释组合物。特别是提供了不采用固有毒性溶剂就可制备的缓释药用组合物，该组合物包含惰性芯、活性药用成分层和控释/缓释包衣层。
本发明提供了包含用活性药用成分包衣的小丸的缓释药用组合物，其中各包衣小丸包含
a)包含至少约50％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)包含活性药用成分的药物层，该层覆盖惰性芯；及
c)其上的控释层。
优选，底衣层覆盖形成惰性芯的最初的芯/球。另外，药用组合物优选包含许多小丸。此外，该药用组合物优选不采用固有毒性溶剂制备。
本发明也提供了制备包含用活性药用成分包衣的小丸的药用组合物的方法，该方法包括步骤
a)提供包含至少50％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)将包含活性药用成分的药物层涂覆于该惰性芯之上形成药物包衣的小丸；
c)将该药物包衣的小丸用控释层涂覆形成包衣小丸。
优选，该方法还包括在将药物层涂覆于惰性芯之前用底衣涂覆形成惰性芯的最初的芯/球的步骤。此外，制备该药用组合物的方法优选不采用任何固有毒性溶剂。而且，该方法可还包括步骤d)将所包衣的小丸与一种或多种赋形剂混合形成终掺混物；及e)将该终掺混物压片。优选，该终掺混物采用直接压片法压片。
本发明也提供了用β1-选择性肾上腺素受体阻断剂治疗患者的方法，该方法包括给予有此需要的患者包含用活性药用成分包衣的小丸的缓释药用组合物，其中各包衣的小丸包含
a)包含至少50％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)包含活性药用成分的层，该层覆盖惰性芯；及
c)其上的控释层。
优选，该方法包括治疗患有高血压、心绞痛或局部缺血性、高血压性或心肌病性起源的稳定症状(NYHAII或III类)心力衰竭的患者。
附图简述
图1显示包含基本上不同量的惰性芯的两种小丸制剂的体外溶出曲线。
图2显示在控释层中包含不同比例的疏水性与亲水性增塑剂的两种小丸制剂的体外溶出曲线。
图3显示三种小丸制剂的体外溶出曲线，其中制剂K-35180/B2在糖球上无底衣而制剂K-35222/C2和K-35104/E2具有不同量的底衣。
图4显示包含根据实施例6的方法制备的本发明小丸的片剂的体外溶出曲线。
发明详述
本发明提供了包含琥珀酸美托洛尔小丸和药学上可接受的赋形剂例如粘合剂、薄膜包衣聚合物、增塑剂、淀粉、助流剂和崩解剂的缓释片剂。
如本文中使用时，术语最初的芯指用于药用制剂的药学上可接受的芯，该芯是惰性的和市售的并且未经过例如在该芯上涂覆底衣的处理改性。此外，如本文中使用时术语惰性芯指用于药用制剂的药学上可接受的芯，该芯是惰性的、市售的并且可经过例如在该芯上涂覆底衣(如在本发明中)的处理改性。另外，如本文中使用时术语可溶性物质指可完全溶解于水性环境例如患者的胃肠道中的物质。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含用活性药用成分包衣的小丸的缓释药用组合物，其中各包衣的小丸包含
a)包含至少50％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)包含活性药用成分的药物层，该层覆盖惰性芯；及
c)其上的控释层。
优选，底衣层覆盖形成惰性芯的最初的芯/球。另外，本发明的药用组合物优选包含许多包衣小丸，这些小丸用包含活性药用成分(API)-药物的第一层，和第二控释层涂覆。更优选，API(药物)为美托洛尔或其药学上可接受的盐之一，各小丸因此包含惰性芯、药物层和速率控制薄膜衣层。琥珀酸美托洛尔是最优选的API。此外，该药用组合物优选不用固有毒性溶剂制备。药物层优选以细粉固体API的悬浮液而不是溶液涂覆。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药用组合物，其中药物从包含压成片或封囊的许多小丸的组合物的药用组合物的小丸部分中释放的速率通过小丸最初的芯/球的量或百分比控制。优选，最初芯的量为压片或胶囊填充之前控释包衣的小丸重量的约15％-约30％。更优选，最初芯的量为压片或胶囊填充之前缓释包衣的小丸的约22％。另外，惰性芯(作为最初芯和下述底衣的组合)的量优选为压片或胶囊填充之前控释包衣的小丸重量的约20％-约35％。更优选，惰性芯的量为压片之前缓释包衣的小丸的约27％。
在另一个实施方案中，提供了本发明的药用组合物，其中惰性芯通过在本发明的最初芯/球上涂覆底衣强化。在其中包含药物的小丸被压成片剂的药用组合物中，药物小丸与粉末状赋形剂混合形成压片掺混物。然而，药物包衣的小丸的大小，经常大于粉末状赋形剂的粒度，可导致压片掺混物均匀性的缺乏。优选的压片掺混物的均匀性为各自相当于一片重量的十个压片掺混物样品的平均测定值在标示量的90-110％的范围内，并且每次测定的相对标准偏差小于或等于5％。药物小丸的大小因此优选是小的。当将大量药物分层涂覆在小的最初芯上时，在最初芯上施加高应力度。该应力可引起摩擦特别是在惰性芯包含糖球时。为了提供更高程度的惰性芯物理强度而不改变药物包衣的小丸的溶出速率，将底衣涂覆在最初的芯/球上。优选，底衣的量为包底衣的惰性芯总重的约10％-约40％，更优选底衣的量为包底衣的惰性芯总重的约15％-约30％，最优选底衣的量为包底衣的惰性芯总重的约16％-约20％。
在一个实施方案中提供了本发明的药用组合物，其中药物从包含许多小丸的药用组合物部分中释放的速率通过控释层中亲水性与疏水性增塑剂的比例控制。本发明药用组合物中的控释层优选包含疏水性薄膜包衣聚合物例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯与至少两种增塑剂(至少一种亲水性的和一种疏水性增塑剂)的组合。优选，本发明药用组合物的控释层中疏水性与亲水性增塑剂的比例为3∶1-1∶3，更优选该比例为1∶1。
本发明药用组合物中的各小丸的惰性芯包含约50％-约100％(重量)的可溶性物质。优选惰性芯包含约70％-约90％(重量)的可溶性物质。优选的本发明最初的芯包含糖球。糖球作为赋形剂已在制药工业使用。用于药用组合物的此类糖球一般含有不超过92％的蔗糖，基于干基计算，剩余部分由玉米淀粉组成。通常采用芯大小大于500μm的糖球。本发明中的惰性芯，优选糖球的芯大小在约50μm-约500μm之间，优选在约100μm-约400μm之间，更优选约250μm-约350μm。
在本发明中惰性芯优选包含用增塑的薄膜包衣聚合物层包底衣的最初的芯/球。该最初芯/球的底衣向本发明的惰性芯提供了物理强度。薄膜包衣聚合物可以是疏水性或亲水性聚合物，或者这两者的组合。合适的薄膜包衣聚合物可以是纤维素衍生物聚合物或聚甲基丙烯酸酯聚合物。此外，疏水性聚合物或亲水性增塑剂，或几种增塑剂的组合可用于使薄膜包衣聚合物增塑。这些聚合物底衣化合物在将其涂覆于最初的芯/球之前与溶剂混合。用于混合聚合物底衣化合物的合适溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮和纯化水。例如优选乙醇、丙酮和水的混合物用于混合优选的底衣化合物乙基纤维素(作为薄膜包衣聚合物)与增塑剂癸二酸二丁酯和聚乙二醇(EC、DBS和PEG)的混合物。
优选最初的芯/球为糖球，该糖球用聚合物例如纤维素衍生物，例如乙基纤维素与柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯的混合物包底衣，并且其中最初芯/球上的底衣层不改变药用组合物中的药物的释放速率。优选的糖球上的底衣包含作为疏水性薄膜包衣聚合物的乙基纤维素和两种或多种增塑剂(至少一种亲水性和至少一种疏水性增塑剂)的组合。合适的增塑剂可包括例如聚乙二醇、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和三醋精。优选的增塑剂为分别作为亲水性和疏水性增塑剂的聚乙二醇和癸二酸二丁酯。优选底衣包含占底衣重量约75％-约85％的乙基纤维素、约10％-约20％的聚乙二醇和约3％-约7％的癸二酸二丁酯。更优选底衣包含占底衣重量80％的乙基纤维素、15％的聚乙二醇和5％的癸二酸二丁酯。
将β阻断剂，例如美托洛尔或其药学上可接受的盐涂覆在惰性芯上。不需要使用“2类”溶剂(如FDA所定义的)将活性药用成分(API)、药物涂覆在惰性芯上形成药物包衣的小丸。FDA定义“2类”溶剂为具有固有毒性。优选与可接受的粘合剂赋形剂例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物聚合物或淀粉一起，将活性成分分散在水中。
此外，作为本发明的一个方面药物物质以分散体而不是以溶液涂覆，优选药物物质具有将在制备药物包衣的小丸中获得高收率的物理性质。因此，药物物质具有使d(0.9)值小于约80μm的粒度分布。优选，药物物质粒度分布的d(0.9)值小于约50μm，更优选小于约30μm。结果，可制备涂覆用的浓缩分散体，该分散体可缩短制备时间。优选，药物物质或活性药用成分(API)为美托洛尔或其药学上可接受的盐之一。更优选，药物物质为琥珀酸美托洛尔。
此外，药物包衣的小丸包含约40％-约90％(重量)的药物层，优选约50％-约80％(重量)，更优选约55％-约75％(重量)。
涂覆在小丸上的最后一层是控制活性药用成分释放的层。用控释层涂覆的本发明的小丸的大小在约200μm-约800μm之间。优选，控释层包衣的小丸的大小范围在约300μm-约700μm，更优选在约400μm-约600μm。
此外，控释层包含水溶性和水不溶性成分。此类成分可以是薄膜形成聚合物和增塑剂。例如，包含聚合物层的薄膜被涂覆在药物包衣的小丸上。该薄膜包含至少一种薄膜包衣聚合物并且可以用一种或多种增塑剂增塑。这些增塑剂可以在其溶解性(疏水性/亲水性)程度上彼此不同。通过改变增塑剂和薄膜包衣聚合物之间的比例，或者不同增塑剂(如果采用超过一种的话)之间的比例，可以控制药物从小丸中释放的速率。本发明药用组合物中的控释层优选包含疏水性薄膜包衣聚合物例如乙基纤维素和至少两种增塑剂(至少一种亲水性和一种疏水性增塑剂)的组合。优选，本发明药用组合物的控释层中的疏水性与亲水性增塑剂的比例为3∶1-1∶3，更优选该比例为1∶1。
此外，控释层包含至少约70％的水不溶性化合物(按该控释层的重量计)。优选，控释层包含至少约80％并更优选至少约90％的水不溶性化合物(按该控释层的重量计)。合适的水不溶性化合物为例如纤维素衍生的聚合物。在将其涂覆于药物包衣的小丸上之前将这些控释层化合物与溶剂混合。用于混合控释层化合物的合适溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮和纯化水。优选乙醇、丙酮和水的混合物用于混合控释层化合物尤其是当控释层化合物为乙基纤维素、癸二酸二丁酯和聚乙二醇的混合物时。一般而言，用本发明的控释层涂覆的药物小丸包含残留量的该溶剂。
为了将这些小丸，优选许多小丸压成片或填入胶囊，应加入另外的物质形成终掺混物。这些添加剂可以常规制粒法之一制粒。然而，本发明优选提供一组添加剂，例如可以直接压成片剂的粉末状混合物。该粉末状混合物起填充剂、缓冲剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合物的作用。此外，控释药物包衣的小丸与本发明药用组合物的终(例如压片)掺混物中的添加剂的比例对制备均匀的产品例如片剂特别重要。优选的由该终掺混物产生的产品例如片剂的均匀度(测定的含量均匀度)为十个单位剂量(例如片剂)的平均测定值在标示量的90-110％的范围内，并且剂量的每次测定的相对标准偏差小于或等于6％。事实上，因素的组合例如具有相对大的粒度的添加剂/粉末混合物的使用和预定的控释药物包衣的小丸与添加剂的比例产生均匀的产品。
为了制备该均匀的产品，优选至少50％(重量)的粉末混合物的粒度在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，更优选约100μm-约300μm。更优选，至少65％(重量)的粉末混合物的粒度在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，更优选约100μm-约300μm。最优选，至少80％(重量)的粉末混合物的粒度在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，最优选约100μm-约300μm。
此外，为了制备该均匀的产品，终压片掺混物中控释药物包衣的小丸的量优选为约20％-约60％(重量)。更优选，终压片掺混物中控释药物包衣的小丸的量为约30％-约50％(重量)，最优选为约35％-约45％(重量)。
合适的粉末混合物包括但不限于两种或多种下列化合物的混合物：
(可从Meggle获得的由85％α-乳糖一水合物和15％玉米淀粉干物质组成的喷雾干燥化合物)、
(可从Meggle获得的由75％α-乳糖一水合物和25％纤维素粉末干物质组成的喷雾干燥化合物)、(可从Merck KGaA获得的可直接压缩的山梨醇)、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸锌、聚氧化乙烯硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和纤维素衍生物。
最后，为了美观片剂可以用市售的片剂薄膜包衣产品例如可从Colorcon获得的
包衣。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含用β1-特异性肾上腺素受体阻断剂包衣的小丸的缓释药用组合物，其中各包衣的小丸包含
a)糖球惰性芯，该糖球惰性芯包用亲水性和疏水性增塑剂增塑的疏水性薄膜包衣聚合物的增塑薄膜底衣，
b)包含β1特异性肾上腺素受体阻断剂和粘合剂的药物层，及
c)包含用亲水性和疏水性增塑剂增塑的疏水性薄膜包衣聚合物的增塑薄膜衣的控释层，并且其中将小丸与包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中两种或多种的粉末混合物的终压片掺混物混合。
优选，本发明的该药用组合物包含：
在另一个实施方案中，本发明提供了制备包含包衣小丸的药用组合物的方法，该方法包括步骤
a)提供包含约50％-约100％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)将包含活性药用成分(API)的药物层涂覆于该惰性芯之上形成药物包衣的小丸；
c)将该药物包衣的小丸用控释层涂覆形成包衣小丸。
优选，底衣层覆盖形成惰性芯的最初的芯/球。最初的芯/球优选为糖球而最初的芯/球的量优选为包衣小丸重量的约15％-约25％。更优选，最初芯的量为包衣小丸的约22％。另外，该方法优选制备包含许多包衣小丸的药用组合物。优选，API(药物)为美托洛尔或其药学上可接受的盐之一，各小丸因此包含惰性芯、药物层和速率控制薄膜衣。琥珀酸美托洛尔是最优选的API。此外，该药用组合物优选不使用固有毒性溶剂制备。
制备本发明的药用组合物的方法优选还包括将最初的芯/球包底衣形成惰性芯。将最初的芯/球包底衣包括将薄膜包衣聚合物与一种或多种增塑剂在溶剂中混合形成包衣混合物。该混合物可以是溶液、悬浮液或浆状物，供将包衣层涂覆于表面。将该包衣混合物涂覆于最初的芯/球上，形成在本发明中用作惰性芯的包底衣的最初芯/球。薄膜包衣聚合物可以是疏水性或亲水性聚合物，或者是这两者的组合。合适的薄膜包衣聚合物可以是纤维素衍生物聚合物或聚甲基丙烯酸酯聚合物，优选乙基纤维素。乙基纤维素的量优选为底衣重量的总量的约75％-约85％，更优选为约80％。此外，疏水性聚合物或亲水性增塑剂、或几种增塑剂的组合可用于使薄膜包衣聚合物增塑。这些聚合物底衣的化合物在将其涂覆于最初的芯/球之前与溶剂混合。用于混合聚合物底衣化合物的合适溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮和纯化水。优选乙醇、丙酮和水的混合物用于混合聚合物底衣化合物。
用于将最初的芯/球包底衣的合适增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯。优选的增塑剂为分别作为亲水性和疏水性增塑剂的聚乙二醇和癸二酸二丁酯。优选量的用于该方法的增塑剂为底衣重量的约10％-约20％聚乙二醇和3％-约7％癸二酸二丁酯。更优选，约15％聚乙二醇和5％癸二酸二丁酯作为本发明方法中的增塑剂。
在本发明的方法中，制备包含包衣小丸的缓释药用组合物，药物物质的粒度分布是将药物物质结合到惰性芯的重要因素。优选，药物物质具有使d(0.9)值小于约80μm的粒度分布。更优选，药物物质的粒度分布的d(0.9)值小于约50μm，最优选小于约30μm。为了形成分散体，将药物物质、粘合剂和溶剂混合物混合至均匀。溶剂混合物包含选自水、乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或多种溶剂。优选，溶剂混合物为水。结果，可制成稠的或浓缩的分散体，它可以缩短将药物层涂覆于小丸的制备时间。然后将该药物物质的分散体，优选琥珀酸美托洛尔的分散体喷到惰性芯上形成药物包衣的小丸。
用本发明的方法将控释层涂覆在这些药物包衣的小丸上。将组成控释层的化合物与溶剂混合，然后将其涂覆于药物包衣的小丸上形成包衣混合物。为了在合理的制备时间内实现高产率加工，用于混合控释层化合物的合适溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮和纯化水。优选乙醇、丙酮和水的混合物用于混合控释层化合物，当这些化合物是乙基纤维素、聚乙二醇和癸二酸二丁酯的组合时。然后将该包衣混合物喷到药物包衣的小丸上，形成控释药物包衣的小丸。该控释层包含水溶性和水不溶性成分。此类成分可以是薄膜形成聚合物和增塑剂。例如，包含聚合物层的薄膜作为控释层涂覆于药物包衣的小丸上。薄膜包含至少一种薄膜包衣聚合物并可以用一种或多种增塑剂增塑。本发明药用组合物中的控释层优选包含疏水性薄膜包衣聚合物例如乙基纤维素和至少两种增塑剂(至少一种亲水性和一种疏水性增塑剂)的组合。优选，本发明药用组合物的控释层中的疏水性与亲水性增塑剂的比例为3∶1-1∶3，更优选该比例为1∶1。
本发明方法可还包括步骤
d)将包衣小丸与一种或多种赋形剂的粉末状混合物混合形成终压片掺混物；
e)将终压片掺混物压成片剂；及
f)任选用市售的美观片剂薄膜包衣剂将片剂薄膜包衣。
优选，用直接压片法将本发明方法中的终压片掺混物压成片剂。为了产生均匀的压片掺混物，筛选包衣小丸部分与粉末部分之间在该组合物中的特定比例。为了制备该均匀产物，终压片掺混物中包衣小丸的量优选选自约20％-约60％(重量)。更优选，终压片掺混物中包衣小丸的量为约30％-约50％(重量)，最优选为约35％-约45％(重量)。
另外，粒度分布显著影响终掺混物和终药用产品的均匀度。优选的压片掺混物的均匀度为各自相当于一片重量的十个压片掺混物样品的平均测定值在标示量的90-110％的范围内，并且每次测定的相对标准偏差小于或等于5％。本发明方法中为了制备该均匀产品，优选至少50％(重量)的粉末混合物的粒度分布在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，更优选约100μm-约300μm。更优选，至少65％(重量)的粉末混合物的粒度分布在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，更优选约100μm-约300μm。最优选，至少80％(重量)的粉末混合物的粒度分布在约30μm-约800μm之间，优选约80μm-约600μm，最优选约100μm-约300μm。
在制备本发明的药用组合物的优选方法中，该方法包括下列步骤：
a)提供作为最初芯的糖球；
b)将糖球包底衣，包括将疏水性聚合物薄膜、可溶性(亲水性)增塑剂和不溶性(疏水性)增塑剂与例如丙酮、95％乙醇和水的溶剂混合物混合，并将该混合物喷到糖球上，在糖球上产生底衣从而得到惰性芯；
c)将包底衣的糖球(惰性芯)包药物层，包括将药物，优选琥珀酸美托洛尔和粘合剂，优选聚维酮(PVP K-30)优选与水混合，形成水性分散体，并将该分散体涂覆于包底衣的小丸(惰性芯)上，形成药物包衣的小丸；
a)将第三层涂覆于药物包衣的小丸上，包括将疏水性薄膜包衣聚合物、亲水性增塑剂和疏水性增塑剂溶解于例如丙酮、95％乙醇和水的溶剂混合物中，形成混合物并将该混合物喷到药物包衣的小丸上，生成控释药物包衣的小丸；
e)将控释药物包衣的小丸与一种或多种赋形剂的粉末混合物混合形成终掺混物；
f)将该终掺混物压成片剂或将该终掺混物填充入胶囊；及
g)为了美观的目的任选将片剂薄膜包衣。
在制备药用组合物的该方法中，疏水性聚合物优选为乙基纤维素(EC)，可溶性/亲水性增塑剂优选为聚乙二醇(PEG)，而不溶性/疏水性增塑剂优选为癸二酸二丁酯(DBS)。此外，在制备用于将糖球包底衣，及包控释层的药物包衣的小丸的混合物时，优选首先将乙基纤维素溶解于丙酮和95％乙醇，然后加入PEG和DBS，接着加入水并将该溶液混合直到它变均匀。优选，在本发明方法中将溶液或分散体喷到糖球或药物包衣的小丸上采用具有Wurster插入物的流化床包衣机。此外，用于将包底衣的糖球包药物层的粘合剂促进了该药物与包底衣糖球的惰性芯的结合。此外，在本发明的该方法中粉末混合物与终压片掺混物中控释药物包衣的小丸的比例优选为约20％-约60％(重量)，更优选为约30％-约50％(重量)，最优选为约35％-约45％(重量)。结果，制备了均匀的终压片掺混物和片剂。
在另一个实施方案中，本发明也提供了用β1-选择性肾上腺素受体阻断剂治疗患者的方法，该方法包括给予有此需要的患者缓释药用组合物，该组合物包含用活性药用成分包衣的小丸，其中各包衣小丸包含：a)包含约50％-约100％(w/w)可溶性物质的惰性芯；b)包含活性药用成分的层，该层覆盖惰性芯；及c)其上的控释层。优选，该方法包括治疗患有高血压、心绞痛或局部缺血性、高血压性或心肌病性起源的稳定症状(NYHA II或III类)心力衰竭的患者。
为了进一步举例说明本发明，提供了下列实施例。这些实施例不应以任何方式解释成限制本发明。
实施例
下列实施例举例说明了影响用于组成本发明的缓释药用组合物的控释药物包衣的小丸制备的参数。控释药物包衣的小丸优选具有当相当于所期望剂量的小丸样品以下列条件测试时，8小时后约20％-约50％之间的药物溶出的溶出曲线。
方法：桨和50rpm介质：500ml 0.05M，在37℃、pH-6.8下的磷酸盐缓冲液USP，
实施例1-由最初惰性芯重量产生的释放速率之间的关系
药用组合物的溶出曲线可以通过改变用于该组合物的最初芯的量改变。最初芯相对高的总重将产生更快的溶出曲线。为了获得给定制剂的特定释放速率，小心地选择了所需的特定最初芯的量。
表1.1中显示了最初芯重量的量显著不同的两种制剂的数据。表1.2和图1中给出了这两种制剂的体外溶出曲线，其中相当于1个剂量的190mg琥珀酸美托洛尔的许多小丸采用下列参数溶解：方法：搅拌桨，50rpm，500ml 0.05M，磷酸盐缓冲液USP pH-6.8。这些数据显示体外溶出曲线受最初芯的量影响，该最初芯的量以用于各制剂的终小丸的百分比表示。
表1.1：制剂成分和百分比
*％包衣w/w指与未包衣的小丸(即分别为最初芯、惰性芯(最初芯和底衣)和药物层小丸)的重量相比，包衣层(即底衣、药物层和缓释包衣)的重量百分比。
**NA-不可应用的。
表1.2：溶出特性(所释放的琥珀酸美托洛尔的量％)
实施例2-由亲水性与疏水性增塑剂的比例产生的释放速率之间
的关系
本发明的包衣小丸的释放速率也受操纵速率控制层中疏水性和亲水性组分的比例的影响。本发明中优选的速率控制层包含乙基纤维素(EC)、亲水性薄膜包衣聚合物及两种类型的增塑剂，癸二酸二丁酯(DBS)和聚乙二醇(PEG)-分别为疏水性和亲水性增塑剂。改变EC和增塑剂的比例将改变药物的释放速率。另外，改变两种增塑剂之间的比例将改变包衣小丸的体外释放速率(也称为溶出曲线)。
表2.1中给出了仅控释层包衣中增塑剂的比例不同的两种制剂的数据。表2.2和图2中采用上述溶出方法给出了所述两种制剂的体外溶出曲线。该体外溶出曲线受到在控释层包衣薄膜中DBS和PEG之间的比例的强烈影响。
表2.1：制剂成分和百分比
*％包衣w/w指与未包衣的小丸(即分别为最初芯和药物层小丸)的重量相比，包衣层(即药物层和缓释包衣)的重量百分比。
**NA-不可应用的。
表2.2：溶出特性(所释放的琥珀酸美托洛尔的量％)
实施例3-通过将糖球(最初芯)包底衣保持糖球的完整性，而不改
变小丸的体外溶出曲线
在将小丸压成片剂药物产品的过程中，将小丸与起助流剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和缓冲剂作用的粉末混合物混合。小丸的大小通常大于粉末混合物的粒度，因此，小丸及粉末混合物的掺混物的粒度分布(PSD)是宽的。该宽的PSD经常倾向于产生分离并且可能导致终产品，例如片剂或胶囊均匀度的缺乏。此外，药物在小丸上的高载量(每剂量单位)将导致该现象的更高显示。
为了克服该问题，将药物加载到大小相对小的惰性芯小丸上。这可以在加工结束时产生大小小的小丸并且整个终掺混物的PSD将因此更窄。在商业上有各种可以包衣(例如微晶纤维素球、糖球)的小丸(最初芯)。当将大量药物分层涂覆到具有小的最初芯的小丸上时，需要选择能经得起可能产生小丸芯的摩擦并且甚至使此类小丸芯破碎的强应力加工的最初芯。
此类小丸芯可通过形成薄膜底衣强化，该薄膜底衣保护了小丸的最初芯的完整性。该薄膜底衣可影响药物的释放速率(也称为体外溶出曲线)，该释放速率可根据该底衣的类型改变。当糖球用作小丸最初芯时，最初芯的该易碎性现象最明显。
在本发明中，将薄膜底衣涂覆于最初芯上，这不改变控释药物包衣的小丸的溶出曲线。同时该底衣提供了使广泛的分层涂覆过程能够进行，而不摩擦和使小丸最初芯破碎所需要的质量。
表3.1中给出了仅底衣的百分比不同的三种制剂的数据。表3.2和图3中给出了所述三种制剂的体外溶出曲线。
该体外溶出曲线不受涂覆于小丸惰性芯上的底衣的量的影响。
表3.1：制剂成分和百分比
*％包衣w/w指与未包衣的小丸(即分别为最初芯、惰性芯(最初芯和底衣)和药物层小丸)的重量相比，包衣层(即底衣、药物层和缓释包衣)的重量百分比。
**NA-不可应用的。
表3.2：溶出特性(所释放的琥珀酸美托洛尔的量％)
实施例4-琥珀酸美托洛尔的粒度分布(PSD)
为了用具有Wurster插件的流化床包衣机(底喷法)涂覆药物层，应优选采用特定范围的活性原料PSD。
表4.1中给出了仅琥珀酸美托洛尔PSD不同的两次试验的数据。表4.1中也给出了试验结果。试验结果清楚地表明当采用具有d(0，9)值为NMT 80μm的更高d(0，9)值的琥珀酸美托洛尔工作时，与采用d(0.9)值为NMT 25μm的琥珀酸美托洛尔的实施例相比，该方法产生更低的试验结果，虽然刚刚在可接受的限度内。因此，当在分层涂覆过程中，以分散体喷涂琥珀酸美托洛尔时，活性成分的PSD的d(0，9)值不超过80微米并且优选不超过25微米。
表4.1：制剂成分和PSD
*NMT-不超过
**NA-不可应用的
实施例5-溶剂在底衣和控释包衣过程中的使用
为了产生上述底衣和控释包衣薄膜，在底喷流化床包衣机中采用EC、PEG和DBS的溶液。为了获得具有高产率的、合理的加工，应小心选择待使用的溶剂。当所采用的溶剂不是最佳的时，在喷雾和干燥过程期间大百分比的小丸将聚结。
在表5.1中给出了一些此类溶剂混合物的组成，以及所形成的聚结物的量(通过将包衣小丸通过合适的筛网例如25目测定)。这些聚结物最终从该批次中除去。当采用优选的EC、PEG和DBS的混合物时，丙酮、醇和水的混合物的质量例如应小心地控制，以获得高产率的加工。
表5.1：底衣和控释包衣中的溶剂百分比组成
从表5.1中的结果可以看出，当采用优选的EC、PEG和DBS的混合物时，溶剂混合物应包含所有的95％乙醇、丙酮和水。显然，采用约10％或更多例如13％的水具有积极作用。
工作实施例6-制备缓释琥珀酸美托洛尔片
在考虑了实施例1-5中所描述的情况后可制备下列批次，虽然未把下列量看成是绝对的而是看成可制备的制剂的示范性组成。
表6.1：琥珀酸美托洛尔缓释片的组成
*不超过
优选的制备方法
包底衣的小丸：将乙基纤维素加入到丙酮和醇的混合物中，并混合约40分钟直到获得澄清的溶液。向该混合物中连续加入聚乙二醇400和癸二酸二丁酯，并将该混合物搅拌约10分钟。然后，将纯化水加入到该溶液中，并搅拌约20分钟。将该溶液喷到在底喷流化床包衣机(例如
GPCG 1.1)中的糖球(250-355μm)上，进口温度为约45-50℃，气流为例如30-60m3/hr，得到包底衣小丸(惰性芯)。
药物包衣的小丸：将纯化水和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)一起混合约20分钟直到均匀。然后，加入琥珀酸美托洛尔，并在开始加工之前将该分散体混合约30分钟。将该药物分散体涂覆到前一阶段在底喷流化床包衣机(例如GPCG 1.1)中的包底衣的小丸(惰性芯)上，进口温度为约55-65℃，例如气流为30-60m3/hr，得到药物包衣的小丸。
控释药物包衣的小丸：将乙基纤维素加入到丙酮和醇的混合物中，并混合约40分钟直到获得澄清的溶液。向该混合物中连续加入聚乙二醇400和癸二酸二丁酯，并将该混合物搅拌约10分钟。然后，将纯化水加入到该溶液中并搅拌约20分钟。将该溶液喷到前一阶段在底喷流化床包衣机(例如
GPCG 1.1)中的药物包衣的小丸上，进口温度为约45-50℃，气流为例如30-60m3/hr，得到控释药物包衣的小丸。
终掺混物和压片或胶囊填充：用干混器(例如双壳的“Y-锥体”干混器)将控释药物包衣的小丸与syloid和
数量的一半混合10分钟。然后，将剩余数量的
和交联聚维酮加入到干混器中，再混合15分钟。最后，加入硬脂酸镁，并再混合5分钟，产生供压片或胶囊填充的终掺混物。
通过测试检查终掺混物的含量均匀度，并确保结果符合例如现行USP XXIX的规定要求：各相当于所期望的剂量的十个样品的平均测试值在90-110％之间，RSD不超过5％。
终掺混物可以在压片机例如片剂压制机中按USP的要求，压制生成均匀的片剂，或填充到适当大小的胶囊中。
可以制备几种含量的琥珀酸美托洛尔缓释片：例如190mg、95mg、47.5mg和23.75mg，它们分别相当于200mg、100mg、50mg和25mg的酒石酸美托洛尔。
测试了由如上所例举的方法制备片剂的溶出速率。结果，在下表6.2中显示这些片剂的溶出特性。
表6.2：溶出特性(所释放的琥珀酸美托洛尔的量％)
一般而言，当具有下列溶出特性时，包含本发明的小丸的片剂或胶囊是可接受的。
| 时间[hr] | 从片剂或胶囊溶出的百分比，该片剂或胶囊包含由本发明的方法制备的小丸 |
| 0 | 0％ |
| 1 | 不超过25％ |
| 4 | 在10％-40％之间 |
| 8 | 在30％-60％之间 |
| 24 | 不少于70％ |
实施例7：溶出度试验
实施例1-3和6中描述的小丸进行了溶出度试验，其中将小丸溶解在pH 6.8的500ml 0.05M磷酸盐缓冲液介质中。溶出过程以USP仪器II，桨法，在37℃和50rpm下进行。在1、4、8、20和24小时测定所释放的琥珀酸美托洛尔的量。结果见实施例中列表，并见图1-4中所示。
Claims (64)
1.一种包含各自用活性药用成分包衣的小丸的缓释药用组合物，其中各包衣小丸包含
a)包含至少约50％(w/w)可溶性物质的惰性芯；
b)包含所述活性药用成分的药物层，所述层覆盖所述惰性芯；及
c)其上的控释层。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述活性药用成分为美托洛尔或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的药用组合物，其中所述美托洛尔的药学上可接受的盐为琥珀酸美托洛尔。
4.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述惰性芯包含约70％重量-约90％重量可溶性物质。
5.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述惰性芯的量为各小丸的约20％-约35％重量。
6.权利要求5的药用组合物，其中所述惰性芯的量为各小丸的约27％重量。
7.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中所述最初芯的量为各小丸的约15％-约25％重量。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述最初芯的量为各小丸的约22％重量。
9.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述惰性芯包含最初芯/球和其上的底衣。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述最初芯是糖球。
11.权利要求9或权利要求10的药用组合物，其中所述最初芯的大小为约50μm-约500μm，优选所述最初芯的大小为约100μm-约400μm，更优选所述最初芯的大小为约250μm-约350μm。
12.权利要求9-11中任一项的药用组合物，其中所述底衣的量为所述包底衣惰性芯总重的约10％-约40％，优选所述底衣的量为所述包底衣惰性芯总重的约15％-约30％，更优选所述底衣的量为所述包底衣惰性芯总重的约16％。
13.权利要求9-12中任一项的药用组合物，其中所述底衣包含聚合物层。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述聚合物层包含选自亲水性聚合物、疏水性聚合物及其混合物的薄膜包衣聚合物。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述薄膜包衣聚合物选自纤维素衍生物和/或聚甲基丙烯酸酯。
16.权利要求14或权利要求15的药用组合物，其中所述薄膜包衣聚合物是乙基纤维素。
17.权利要求14-16中任一项的药用组合物，其中所述聚合物层还包含选自亲水性增塑剂、疏水性增塑剂及其混合物的增塑剂。
18.权利要求17的药用组合物，其中所述增塑剂包含至少一种亲水性增塑剂和至少一种疏水性增塑剂。
19.权利要求18的药用组合物，其中至少一种疏水性增塑剂选自癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯。
20.权利要求18或权利要求19的药用组合物，其中至少一种亲水性增塑剂选自柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。
21.权利要求9-20中任一项的药用组合物，其中所述底衣包含占该底衣重量约75％-约85％的乙基纤维素，约10％-约20％的聚乙二醇和约3％-约7％的癸二酸二丁酯。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述底衣包含占该底衣重量约80％的乙基纤维素，约15％的聚乙二醇和约5％的癸二酸二丁酯。
23.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述药物层包含所述活性药用成分和粘合剂。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、纤维素衍生物的聚合物及淀粉。
25.权利要求24的药用组合物，其中所述粘合剂为聚维酮。
26.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述活性药用成分的粒度分布的d(0.9)值小于约80μm。
27.权利要求26的药用组合物，其中所述活性药用成分的粒度分布的d(0.9)值小于约50μm，优选所述d(0.9)值小于约30μm，更优选所述d(0.9)值为约25μm或更小。
28.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述药物层的量为合并的惰性芯和药物层总重的约40％-约90％，优选所述药物层的量为合并的惰性芯和药物层总重的约50％-约80％，更优选所述药物层的量为合并的惰性芯和药物层总重的约55％-约75％。
29.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述控释层包含占该控释层总重至少约70％的水不溶性化合物，优选所述控释层包含占该控释层总重至少约80％的水不溶性化合物，更优选所述控释层包含占该控释层总重至少约80％的水不溶性化合物。
30.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述控释层是包含聚合物层的薄膜衣。
31.权利要求30的药用组合物，其中所述聚合物层包含疏水性薄膜包衣聚合物和至少两种增塑剂。
32.权利要求31的药用组合物，其中所述疏水性薄膜包衣聚合物为乙基纤维素。
33.权利要求31或权利要求32的药用组合物，其中所述至少两种增塑剂为至少一种亲水性增塑剂和一种疏水性增塑剂。
34.权利要求33的药用组合物，其中所述至少一种亲水性增塑剂选自柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。
35.权利要求33或权利要求34的药用组合物，其中所述至少一种疏水性增塑剂选自癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二丁酯。
36.权利要求33-35中任一项的药用组合物，其中所述亲水性与疏水性增塑剂的比例为1∶1。
37.任一前述权利要求的药用组合物，其中所述包衣小丸的大小在200μm-800μm之间，优选所述包衣小丸的大小在300μm-700μm之间，更优选所述包衣小丸的大小在400μm-600μm之间。
38.任一前述权利要求的药用组合物，所述组合物为药物剂型形式。
39.权利要求38的药用组合物，其中所述剂型选自片剂和胶囊。
40.权利要求38或权利要求39的药用组合物，其中所述剂型包含许多包衣小丸和一种或多种赋形剂的粉末混合物。
41.权利要求40的药用组合物，其中至少50％的粉末混合物的粒度为约30μm-约800μm，优选至少50％的粉末混合物的粒度为约80μm-约600μm，更优选至少50％的粉末混合物的粒度为约100μm-约300μm。
42.权利要求40的药用组合物，其中至少65％的粉末混合物的粒度为约30μm-约800μm，优选至少65％的粉末混合物的粒度为约80μm-约600μm，更优选至少65％的粉末混合物的粒度为约100μm-约300μm。
43.权利要求40的药用组合物，其中至少80％的粉末混合物的粒度为约30μm-约800μm，优选至少80％的粉末混合物的粒度为约80μm-约600μm，更优选至少80％的粉末混合物的粒度为约100μm-约300μm。
44.权利要求40-43中任一项的药用组合物，其中所述包衣小丸的量为所述剂型重量的约20％-约60％，优选所述包衣小丸的量为所述剂型重量的约30％-约50％，更优选所述包衣小丸的量为所述剂型重量的约35％-约45％。
45.权利要求40-44中任一项的药用组合物，其中所述赋形剂选自
交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸锌、聚氧化乙烯硬脂酸酯、硬脂酸和纤维素衍生物。
46.权利要求39-45中任一项的药用组合物，其中所述片剂还包含美观薄膜衣。
47.权利要求39的片剂剂型的药用组合物，所述组合物包含许多用活性药用成分包衣的小丸，其中各包衣小丸包含a)糖球最初芯，该糖球最初芯包用亲水性和疏水性增塑剂增塑的疏水性薄膜包衣聚合物的增塑薄膜底衣，b)包含β1-特异性肾上腺素受体阻断剂和粘合剂的药物层，及c)包含用亲水性和疏水性增塑剂增塑的疏水性薄膜包衣聚合物的增塑薄膜衣的控释层，且其中所述小丸与包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中两种或多种的粉末混合物的终压片掺混物混合，并且其中所述疏水性薄膜包衣聚合物包含乙基纤维素，所述亲水性增塑剂包含聚乙二醇，所述疏水性增塑剂包含癸二酸二丁酯，所述β1-特异性肾上腺素受体阻断剂为琥珀酸美托洛尔，所述粘合剂包含聚维酮，及所述粉末混合物包含starlac、syloid、交联聚维酮和硬脂酸镁。
48.一种制备任一前述权利要求的包含包衣小丸的药用组合物的方法，所述方法包括步骤：
a)提供包含至少约50％(w/w)的可溶性物质的惰性芯；
b)将包含活性药用成分(API)的药物层涂覆于所述惰性芯上形成药物包衣的小丸；
c)将所述药物包衣的小丸包控释层。
49.权利要求48的方法，其中所述惰性芯包含最初芯/球和底衣，及其中所述方法还包括将所述最初芯/球包底衣，包括步骤：
a)在包衣液中将薄膜包衣聚合物与可溶性增塑剂和不溶性增塑剂混合，形成包衣混合物；及
b)将所述包衣混合物喷到所述最初芯/球上。
50.权利要求49的方法，其中所述包衣液是一种或多种有机溶剂和水的混合物。
51.权利要求50的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物。
52.权利要求50或权利要求51的方法，其中所述有机溶剂是乙醇和丙酮的混合物。
53.权利要求48-52中任一项的方法，其中将包含所述活性药用成分(API)的药物层涂覆于所述惰性芯上，形成药物包衣的小丸，包括：
a)在溶剂混合物中将所述活性药用成分和粘合剂混合，形成分散体；及
b)将所述分散体喷到所述惰性芯上。
54.权利要求53的方法，其中所述粘合剂是聚维酮。
55.权利要求53或权利要求54的方法，其中所述溶剂混合物是水。
56.权利要求48-55中任一项的方法，其中将所述药物包衣的小丸包控释层包括：
a)在包衣液中将薄膜包衣聚合物与可溶性增塑剂和不溶性增塑剂混合，形成混合物；及
b)将所述混合物喷到所述药物包衣的小丸上。
57.权利要求56的方法，其中所述包衣液是一种或多种有机溶剂和水的混合物。
58.权利要求57的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物。
59.权利要求58的方法，其中所述有机溶剂是乙醇和丙酮的混合物。
60.权利要求48-59中任一项的方法，所述方法还包括步骤：
a)将所述包衣小丸与一种或多种赋形剂的粉末混合物混合形成终掺混物；
b)将所述终掺混物压成片剂，或将所述终掺混物填充入胶囊及
c)任选用美观片剂薄膜包衣剂将所述片剂薄膜包衣。
61.权利要求60的方法，其中将所述终掺混物压成片剂包括所述终压片掺混物的直接压缩。
62.权利要求60的制备药用组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a)提供作为最初芯的糖球；
b)将所述糖球包底衣，包括将疏水性聚合物薄膜、可溶性增塑剂和不溶性增塑剂与丙酮、95％乙醇和水的溶剂混合物混合，并将所述混合物喷到所述糖球上，将所述糖球最初芯包底衣生成惰性芯；
c)将所述包底衣的糖球(惰性芯)包药物层，包括将所述药物优选琥珀酸美托洛尔，和粘合剂优选聚维酮(PVP K-30)与水混合形成水性分散体，并将所述分散体涂覆于所述包底衣的小丸上，形成药物包衣的小丸；
d)将第三层涂覆于所述药物包衣的小丸上，包括在丙酮、95％乙醇和水的溶剂混合物中，将疏水性薄膜包衣聚合物、亲水性增塑剂和疏水性增塑剂混合，形成分散体，并将所述混合物喷到所述药物包衣的小丸上，在所述药物包衣的小丸上形成控释层；
e)将所述控释药物包衣的小丸与一种或多种赋形剂的粉末混合物混合，形成终掺混物，然后压成片剂或填充入胶囊；及
f)如果压成片剂，任选用美观薄膜包衣剂将片剂薄膜包衣。
63.权利要求1-47中任一项的药用组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗对用β1-选择性肾上腺素受体阻断剂治疗敏感的疾病。
64.权利要求63的用途，其中所述疾病选自高血压、心绞痛及局部缺血性、高血压性或心肌病性起源的稳定症状(NYHA II或III类)心力衰竭。
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