CN107666913A - 特索芬辛，β‑受体阻滞剂组合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种控释制剂，其包含活性化合物特索芬辛和β‑受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛或其药用盐。本发明进一步涉及所述控释制剂在治疗糖尿病、肥胖或肥胖相关疾病的方法中的用途。

Description

特索芬辛，β-受体阻滞剂组合制剂
技术领域
本发明涉及一种新型的控释制剂，其包含活性化合物特索芬辛(tesofensine)以及β-受体阻滞剂(beta blocker)例如美托洛尔(metoprolol)或卡维地洛(carvedilol)或其药用盐。
背景技术
在过去的几十年中，肥胖几乎在所有民族、种族和社会经济人口中的流行程度都有上升，不论性别年龄。肥胖会引起以下情况的风险显著增加：2型糖尿病，冠心病，高血压和众多其它重大疾病以及来自所有原因的总体死亡率。因此，对于肥胖患者，减体重是至关重要的。因此促使创造用于管理肥胖的新型和可替代治疗。
特索芬辛，即[(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷]，首次记载于WO 97/30997，是在肥胖治疗方案的开发中的三单胺再摄取抑制剂。
特索芬辛可有效使肥胖个体产生体重减轻，约为现有市售的减肥药所见成效的两倍。用特索芬辛进行临床研究的结果也表明，该化合物具有良好的安全性并且具有良好的耐受性。但是，尽管在血压或脉搏中没有看到临床相关的心血管不良事件或变化，但是测量到一些心血管效应，心率轻微增加，血压有增加趋势。虽然这样的小的效应对患者没有直接的风险，但是基于以下观测研究已经引起了一些医疗和监管的关注：即使心血管参数的小变化也可能对患者的利益/风险评估产生长期后果。
临床前数据和临床数据表明，抑制食欲是特索芬辛发挥其强效减体重效果的重要机理。尤其是，证明对特索芬辛治疗的强暴食响应(即，食欲降低，进食减少)与去甲肾上腺素能神经传递和多巴胺能神经传递的中枢性刺激有关。但是，在临床环境中观察到，特索芬辛的拟交感作用模式也可能导致心率加快和血压升高。
Β-受体阻滞剂，(β-受体阻滞剂，β-肾上腺素阻滞剂，β拮抗剂，β-肾上腺素拮抗剂，β-肾上腺素受体拮抗剂，或β肾上腺素受体拮抗剂)是一类药物，其通常用于处理心律失常、保护心脏在第一次心脏病发作之后免于第二次心脏病发作(心肌梗死)(二级预防)，以及在某些情况下保护高血压。也熟知Β-受体阻滞剂对心率的降低效果。
美托洛尔，即1-(异丙基氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-丙-2-醇，冠以各种商品名，其为选择性β1(肾上腺素)受体阻滞剂，通常用于治疗各种心血管系统疾病，特别是高血压。
卡维地洛((±)-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟基丙基][2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺)是混合的，即，非选择性的α和β-受体阻滞剂。其以各种商品名出售，传统用于治疗轻度到重度充血性心力衰竭(CHF)和高血压。
WO 2013/120935描述通过特索芬辛和美托洛尔的共同给药治疗肥胖，以便于改善药物引起的血压升高或心率增加。
特索芬辛的血清半衰期是9天(Bara-Jimenez W，Dimitrova T，Sherzai A，FavitA，Mouradian MM，Chase TN(2004)."Effect of monoamine reuptake inhibitor NS2330in advanced Parkinson's disease".Mov Disord 19(10)：1183–6.)。相比之下，β-受体阻滞剂的半衰期相当短，其中美托洛尔的半衰期为约3-4小时，卡维地洛的半衰期为约7至10小时。因此，每日同时给药这两种药物可能会诱发β-受体阻滞剂的血药浓度的高波动，且潜在可能复现临时不存在β-受体阻滞剂的治疗功效。
发明内容
本专利申请涉及药物组合物，其包含
a.第一组合物，其包含选自β-受体阻滞剂或其药用盐的活性药物成分(API)的延释组合物，
b.第二组合物，其包含选自特索芬辛或其药用盐的活性药物成分(API)，和
c.第三组合物，其包含选自β-受体阻滞剂或其药用盐的活性药物成分(API)的速释组合物。
药物组合物可有效治疗肥胖，而不会引起如用特索芬辛单独治疗时所观察到的不期望的心率增加和血压升高。小心选择药物组合物的三种组分的释放曲线，以防止副作用同时保持特索芬辛的治疗功效。
β-受体阻滞剂可以例如选自美托洛尔，卡维地洛或其药用盐。
第二组合物可以是施用于第一组合物的第一包衣。
第三组合物可以是施用于第一包衣的第二包衣。
第一组合物可以由包含第二组合物和第三组合物的包衣包覆。
第一组合物可以构成包覆有包含第二组合物和第三组合物的包衣的片芯。或者，第一组合物可以包含包覆有含第二组合物的第一包衣的片芯，其中第一层包覆有含第二组合物的第二包衣。
在一些实施方式中，第一组合物包含丸剂，所述丸剂包含：
a.惰性丸芯；
b.包含所述活性药物成分的药物层，所述层覆盖所述惰性芯；和
c.其上的控释层。
惰性芯包含糖丸，所述糖丸包覆有用亲水增塑剂和疏水增塑剂增塑的疏水薄膜包衣聚合物的增塑薄膜包底衣；药物层包含API和粘合剂；控释层包含用亲水增塑剂和疏水增塑剂增塑的疏水薄膜包衣聚合物的增塑薄膜包衣，并且其中将所述丸剂与最终压片掺混物(例如，包含填料、崩解剂、助流剂和/或润滑剂中一种或多种的粉末混合物的最终压片掺混物)混合。
在一种实施方式中，疏水薄膜包衣聚合物包括乙基纤维素，亲水增塑剂包括聚乙二醇，疏水增塑剂包括癸二酸二丁酯，API是琥珀酸美托洛尔，粘合剂包括聚维酮，且粉末混合物包括STARLAC(一种赋形剂，其为85％的α-乳糖一水合物和15％的白玉米淀粉)(MEGGLEGroup，Germany)，SYLOID(二氧化硅)(W.R.Grace&Co.)，交聚维酮和硬脂酸镁。
在另一种实施方式中，延释层包含以下组分的混合物：
a.丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，
b.表面活性剂，和
c.硬脂富马酸钠，
其中所述控释层已经从含水液体中沉积，且所述丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物在所述薄膜包衣中的含量范围是80-99.5％(w/w)。
组合物的形式可以是药物剂型，例如片剂或胶囊。片剂可以包含外部化妆用薄膜包衣(outer cosmetic film coat)。
另一方面，组合物用于治疗、预防或减轻肥胖或肥胖相关疾病的方法中。
再另一方面，本发明涉及本申请所述的组合物在制备用于治疗肥胖或肥胖相关疾病的药剂中的用途。
肥胖相关疾病可以是选自以下的疾病或状况：2型糖尿病，前驱糖尿病，1型糖尿病(糖尿症)，代谢综合征，血脂异常，动脉粥样硬化，药物性肥胖，暴饮暴食症，神经性贪食症，狂食症，强迫性暴食，食欲调节受损，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一种实施方式中，肥胖相关疾病或状况是2型糖尿病。
在一种实施方式中，肥胖相关疾病或状况是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
另一方面，组合物用于治疗、预防或减轻糖尿病、优选2型糖尿病的方法中。
另一方面，组合物用于治疗、预防或减轻非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法中。
另一方面，组合物用于减少肝脂肪和/或内脏肥胖的方法中。
优选地，每日给药组合物一次。
附图说明
图1：美托洛尔在24小时内计算的溶出曲线，其使用USP II型设备、旋转桨、用900ml磷酸盐缓冲液在pH 7.4，37℃在75rpm的设置转速测得。
图1A：含有25mg速释美托洛尔和100mg延释美托洛尔的片剂的计算的溶出曲线。
图1B：含有10mg速释美托洛尔和100mg延释美托洛尔的片剂的计算的溶出曲线。
图2：具有β-受体阻滞剂延释相(A)、β-受体阻滞剂速释相(B)和特索芬辛相(C)的片剂的示意剖面。
图2A：三层片剂，其具有一个β-受体阻滞剂延释芯和两个β-受体阻滞剂速释和特索芬辛的包衣。
图2B：与2A一样，所不同的是包衣的顺序反转。
图2C：两层片剂，其具有一个β-受体阻滞剂的延释芯和一个β-受体阻滞剂速释和特索芬辛的包衣。
图2D：一层片剂，其具有在包含β-受体阻滞剂速释和特索芬辛的粘合基质中的β-受体阻滞剂延释球体/颗粒。
图3：美托洛尔从以下片剂的释放：美托洛尔100mg延释片剂，其具有组合施用的特索芬辛/美托洛尔薄膜(实施例7)；和美托洛尔100mg延释片剂，其具有单独的施用的特索芬辛薄膜、和美托洛尔速释薄膜(实施例6)。
图4：卡维地洛在包含80mg延释卡维地洛和20mg速释卡维地洛的药品中的预期的溶出曲线。
定义
延释–ER–也称为持续释放[SR]，延释[ER，XR，XL]，和控释[CR]，是用于药片或胶囊的机理，使药物随时间流逝而溶出，以便于较慢和较稳定地释放到血流中。
速释–IR。药物在摄取后立即释放(溶出)。
具体实施方式
本申请公开了一种药物组合物，其包含两个不同的β-受体阻滞剂的相，和一个特索芬辛的相。一个β-受体阻滞剂的相是延释相，另一个β-受体阻滞剂的相是速释相。
β-受体阻滞剂可以例如是美托洛尔或卡维地洛或其药用盐。这些包括磷酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，硫酸盐，戊二酸盐，乳酸盐，苯甲酸盐，和扁桃酸盐。
β-受体阻滞剂的体外生物溶出曲线(通过USP II型设备、旋转桨、用500ml磷酸盐缓冲液在pH 7.4，37℃在75rpm的设置转速测得)优选为如下所示：
溶出度时间 溶出度范围
1小时 10-35％
4小时 25-45％
8小时 45-65％
20小时 >80％
例如，美托洛尔的组合体外生物溶出曲线优选具有在以下范围内的溶出曲线：对于不同美托洛尔IR:ER比率在各时间点的以下释放范围中的一种或多种(通过USP II型设备、旋转桨、用900ml磷酸盐缓冲液在pH 7.4，37℃在75rpm的设置转速测得)。
通常，组合物的特索芬辛在1/2-1小时内溶出。使用特索芬辛在以上条件下的体外溶出曲线为，在45分钟内至少溶出80％的API。
很多生理因素同时影响胃肠道通过时间和药物从控释剂型的释放，并因此影响药物摄取进入体循环。持久释放剂型应该以受控速率释放β-受体阻滞剂，使得身体可用来治疗病症的活性成分的量在延长的时间段内保持在相对恒定的水平。活性成分从控释剂型的释放通常通过扩散穿过包衣来控制。
同样重要的是，β-受体阻滞剂的部分快速释放，使得迅速达到β-受体阻滞剂的治疗有效水平。
特索芬辛
本申请描述的药物组合物包含选自特索芬辛或其药用盐的活性药物成分(API)。
特索芬辛[(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷]是作用于中枢神经系统的三单胺再摄取抑制剂(MRI)，其对去甲肾上腺素、血清素和多巴胺转运功能具有内在抑制活性。当对于安慰剂和饮食效果进行校正时，长期特索芬辛治疗使肥胖患者产生约10％的体重减轻，这是现有市售减肥药所达效果的两倍之多。
特索芬辛的化学结构是
临床前数据和临床数据表明，抑制食欲是特索芬辛发挥其强效减体重效果的重要机理。而且，也已经证明特索芬辛增加人受试者的夜间活动能量消耗。最近在临床前环境已经证实和扩展了这些发现，表明特索芬辛在饮食诱导肥胖(DIO)的大鼠模型中诱导产生强效和持久的体重减轻，这种体重的长效减轻是由抑制食欲并逐渐增加能量消耗引起的。尤其是，特索芬辛在DIO大鼠中的暴食效果关键取决于刺激的α1肾上腺素受体活性，以及多巴胺D1受体的较小扩展功能，表明去甲肾上腺素能神经传递和多巴胺能神经传递的中枢性刺激的增强构成引起特索芬辛的强效食欲抑制效果的重要机理。
总体地，慢性特索芬辛治疗引起较少的不良事件且引起极小的心血管效应，表明特索芬辛通常可以耐受性良好地长期治疗肥胖。但是，在肥胖个体中已经报告有心率的剂量依赖性增加和血压的显著升高。这种特索芬辛诱导的心血管效应的长期后果尚未知晓，并且可能潜在地影响用特索芬辛治疗的患者的利益/风险评估。
Β-受体阻滞剂
本发明涉及使用β-受体阻滞剂。β-受体阻滞剂可以是本领域已知的任何常规β-受体阻滞剂。优选地，β-受体阻滞药选自以下组的化合物，该组化合物是本领域已知的并且可以不同商标名商购，或者可以按照文献中所述获得。
非选择性β-受体阻滞剂
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂是非选择性β-受体阻滞剂。非选择性β-受体阻滞剂的实例包括烯丙洛尔，氨磺洛尔，布新洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔和噻吗洛尔。
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂选自烯丙洛尔，氨磺洛尔，布新洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，噻吗洛尔及其药用盐。
Β1受体选择性β-受体阻滞剂
在另一种实施方式中，β-受体阻滞剂是β1受体选择性β-受体阻滞剂。
β1受体选择性β-受体阻滞剂的实例包括醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，艾司洛尔，兰地洛尔，美托洛尔和奈必洛尔。
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂选自醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，艾司洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，奈必洛尔及其药用盐。
在一种特定的实施方式中，β-受体阻滞剂是美托洛尔或其药用盐。
混合的α和β-受体阻滞剂
再在其它实施方式中，β-受体阻滞剂是混合的α和β-受体阻滞剂。
混合的α和β-受体阻滞剂的实例包括卡维地洛，塞利洛尔和拉贝洛尔。
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂选自卡维地洛，塞利洛尔，拉贝洛尔及其药用盐。
在一种特定的实施方式中，β-受体阻滞剂是卡维地洛或其药用盐。
Β2受体选择性β-受体阻滞剂
再在其它实施方式中，β-受体阻滞剂是β2受体选择性β-受体阻滞剂。
β2受体选择性β-受体阻滞剂的一个实例是布他沙明。
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂是布他沙明或其药用盐。
药用盐
药用盐的实例包括但不限于，无毒的无机和有机酸加成盐，例如氢氯酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，邻苯二甲酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯对磺酸盐等。这些盐可以通过本领域公知和记载的过程形成。
API的药用阳离子盐的实例包括但不限于，包含阳离子基团的API的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐(lysinium)、和铵盐等。这样的阳离子盐可以通过本领域公知和记载的过程形成。
在本申请的上下文中，含N化合物的"盐"也可用作药用盐。优选的"盐"包括烷基-盐，环烷基-盐，和环烷基烷基-盐。
在本申请的一种实施方式中，特索芬辛选自游离碱，柠檬酸盐和酒石酸盐。
美托洛尔的适宜药用盐包括本申请提及的任何盐，并且优选包括酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐，特别是琥珀酸盐。也可以使用美托洛尔的S-对映异构体或其盐，特别是苯甲酸盐或山梨酸盐。
相似因子
相似因子(f2)是用于确定参照物和测试化合物的溶出曲线之间的相似性的公认方法。相似因子(f2)是平方误差之和的对数变换。当测试曲线和参照曲线相同时，相似因子(f2)是100，随着差异性增加，相似因子(f2)逐渐接近于0。相似因子也已经适于应用于确定参照物和测试化合物的溶出曲线之间的相似性，因为它们与缓控释制剂例如本申请例证的那些制剂有关。
f2相似因子在SUP AC指导中采纳，并由FDA指导用于速释剂型的溶出测试(FDA工业指导，速释固体口服剂型的溶出测试(Dissolution Testing of Immediate ReleaseSolid Oral Dosage Forms)，FDA，(CDER)，August 1997(Dissolution Tech.4，15-22，1997))。
优选地，当使用得自图1或图3的实例之一作为参照曲线计算时，药物组合物具有使用本申请所述USP II型设备、旋转桨方法产生的β-受体阻滞剂体外溶出曲线，该曲线的相似因子(f2)为50至100。
API的量和比率
延释β-受体阻滞剂(例如美托洛尔)与速释β-受体阻滞剂的比率可以为75-95:25-5。适宜地，β-受体阻滞剂例如美托洛尔在剂型中存在的延释量与速释量的比率为约80:20。在另一种实施方式中，β-受体阻滞剂例如美托洛尔存在的延释量与速释量的比率为约90:10或100:10。再在另一种实施方式中，该比率为约80:20或75:25。换种方式解释，对于单位剂型，例如包含125mg的β-受体阻滞剂(例如美托洛尔)的片剂，β-受体阻滞剂在延释相中的存在量为约100mg，和在速释相中的存在量为约25mg。对于包含110mg的β-受体阻滞剂例如美托洛尔的单位剂型，延释β-受体阻滞剂的存在量可以为100mg，速释β-受体阻滞剂的存在量可以为10mg。例如，在一种实施方式中，延释相与速释相的比率代表双层剂型中各层的成比例量。在另一种实施方式中，比率代表单层剂型的延释颗粒内组分中的美托洛尔相比于单层剂型的速释颗粒外组分中的美托洛尔的量。本段提到的比率和量也适用于作为β-受体阻滞剂的美托洛尔。
优选地，一种剂型包含一定量的延释β-受体阻滞剂例如美托洛尔，使得其提供25-200mg的API，例如50-200mg的API，优选50-150mg的API，例如75-125mg的API，例如约80mg或约100mg的API。
其它β-受体阻滞剂可能需要较低剂量。在这种情况中，一种剂型可以包含一定量的延释β-受体阻滞剂例如卡维地洛，使得其提供10-100mg的API，例如20-100mg的API，优选30-80mg的API，例如约20mg的API，40mg或约80mg的API。
对于每一剂量，特索芬辛(在第二组合物中)的量通常为0.1-1mg的API，优选0.2-0.8mg的API，例如0.25-0.75mg的API，例如0.4-0.6mg的API，例如约0.25mg的API，0.5mg或0.75mg的API。
对于每一剂量，速释β-受体阻滞剂例如美托洛尔的量可以为5-100mg的API，例如50-80mg的API，优选为10-75mg的API，例如10-50mg的API，例如20-30mg或10-20mg的API，例如约5mg的API，约10mg的API，约15mg的API，或约25mg的API。
因此一种剂型可以包括：50-200mg延释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，5-50mg速释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，和0.1-1.5mg特索芬辛；例如75-125mg延释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，10-25mg速释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如75-80mg延释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，10-15mg速释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如75-85mg延释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，15-25mg速释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如90-110mg延释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，20-30mg速释β-受体阻滞剂，例如美托洛尔，和0.25-0.75mg特索芬辛。
因此一种剂型可以包括：20-100mg延释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，5-40mg速释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，和0.1-1.5mg特索芬辛；例如30-80mg延释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，5-20mg速释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如40-80mg延释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，10-20mg速释β-受体阻滞剂，例如卡维地洛，和0.25-0.75特索芬辛。
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂是美托洛尔，且该剂型的三个相中两种API的量表示为以下绝对量。
美托洛尔延释 美托洛尔速释 特索芬辛速释
50-200mg 5-50mg 0.1-1.5mg
75-125mg 10-25mg 0.25-0.75mg
75-80mg 10-15mg 0.25-0.75mg
100mg 25mg 0.5mg
100mg 10mg 0.5mg
80mg 20mg 0.5mg
在一种实施方式中，β-受体阻滞剂是卡维地洛，且该剂型的三个相中两种API的量表示为以下绝对量。
卡维地洛延释 卡维地洛速释 特索芬辛速释
20-100mg 5-25mg 0.1-1.5mg
30-80mg 5-20mg 0.25-0.75mg
80mg 20mg 0.25-0.75mg
40mg 10mg 0.5mg
20mg 5mg 0.5mg
多层剂型
延释相可以是多层片剂例如双层或三层剂型的部分。
在一种实施方式中，剂型包括三层剂量单位，其具有：一个含有β-受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛的延释(ER)相层，和一个含有β-受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛的速释相层，和另一个含有特索芬辛的速释层。延释相包含治疗有效量的β-受体阻滞剂，例如美托洛尔或卡维地洛，适宜地为颗粒形式。
在其它实施方式中，剂型是双层片剂，其具有一个含有β-受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛的延释相层和一个含有β-受体阻滞剂(例如美托洛尔或卡维地洛)和特索芬辛两者的速释层。
延释相
β-受体阻滞剂(例如美托洛尔或美托洛尔的药用盐)的延释组合物是本领域已知的。这样的组合物的公开物的非限制性实例可见：WO 2015/004617，WO 2013/084089，WO2013/030725，WO 2012/052834，WO 2011/143420，WO 2007/09770，WO 2004/069234，WO2007/110753，WO 2007/029070，WO 2008/012346，和WO 2007/048233。这样的延释组合物通常涉及用提供接近零级API溶出速度的延释层包覆API。
在一种实施方式中，延释β-受体阻滞剂(例如美托洛尔)用药用赋形剂例如例如粘合剂、薄膜包衣聚合物、增塑剂、淀粉、助流剂、和崩解剂配制为丸剂。
卡维地洛的延释制剂也可参见US 8,101,209(Flamel Technologies)。
惰性芯
在一些实施方式中，丸剂包含初始芯(惰性芯)，其包覆有一个β-受体阻滞剂例如美托洛尔或美托洛尔盐的层，且进一步包覆有延释层。
如本申请使用，术语初始芯是指用于芯为惰性的药物制剂的药用芯。
在一种实施方式中，提供了用于延释的药物组合物，其包含包覆有β-受体阻滞剂例如美托洛尔或美托洛尔盐的丸剂，其中每个包覆的丸剂包括a)惰性芯，其包含至少50％(w/w)的可溶性物质；b)药物层，其包含β-受体阻滞剂例如美托洛尔，该层覆盖惰性芯；和c)其上的控释层。
在另一种实施方式中，提供了一种药物组合物，其中药物从包含多个丸剂的压片或封胶囊组合物的药物组合物的丸剂部分的释放由丸剂的初始芯/球的量或百分比控制。优选地，在压片或胶囊填装之前，初始芯的量为控释包覆丸剂的约15％至约35重量％，例如20-30％。
在另一种实施方式中，惰性芯通过将包底衣施用于初始芯/球上来加固。在其中将包含药物的丸剂压成片剂的药物组合物中，将药物丸剂与粉末赋形剂混合以形成压片掺混物。但是，药物包覆的丸剂的尺寸通常大于粉末赋形剂的粒度，这可能引起压片掺混物不具均匀性。压片掺混物的优选均匀性使得重量各自等于一个片剂的压片掺混物样品的平均试验在标签剂量的90％至110％的范围内，且单个试验的相对标准偏差小于或等于5％。因此，药物丸剂的尺寸优选较小。当将大量药物包层在小的初始芯上时，高度应力会施加到初始芯上。特别是当惰性芯包含糖丸时，这种应力可能造成磨损。为提供较高程度的惰性芯的机械强度而又不会改变药物包覆的丸剂的溶出速度，包底衣可以施用于初始芯/球上。优选地，包底衣的量为约10％至约40％，基于包底衣包覆的惰性芯的总重量，更优选地，包底衣的量为约15％至约30％，基于包底衣包覆的惰性芯的总重量，最优选地，包底衣的量为约16％至约20％，基于包底衣包覆的惰性芯的总重量。
药物组合物中各丸剂的惰性芯可以包含约50％至约100％(基于重量)的可溶性物质。优选地，惰性芯包含约70％至约90％(基于重量)的可溶性物质。优选的初始芯包括糖丸。糖丸已经在药物行业用作赋形剂。用于药物组合物的这种糖丸通常包含不多于92％的蔗糖，基于干重计算，剩余的由玉米淀粉组成。通常使用芯尺寸大于500μm的糖丸。惰性芯(优选糖丸)的芯尺寸为约50μm至约500μm，优选为约100μm至约400μm，更优选为约250μm至约350μm。
惰性芯可以包含包底衣有增塑的薄膜包衣聚合物的初始芯/球。初始芯/球的该包底衣为惰性芯提供机械强度。所述薄膜包衣聚合物可以是疏水聚合物或亲水聚合物，或者两者的组合。适宜的薄膜包衣聚合物可以是纤维素衍生的聚合物或聚甲基丙烯酸酯聚合物。此外，疏水聚合物或亲水增塑剂或几种增塑剂的组合可以用于增塑所述薄膜包衣聚合物。在将聚合物包底衣的这些化合物施用于初始芯/球上之前，将它们与溶剂混合。用于混合聚合物包底衣化合物的适宜溶剂选自乙醇，异丙醇，丙酮和纯净水。例如乙醇、丙酮和水的混合物优选用于混合优选的包底衣化合物乙基纤维素(作为薄膜包衣聚合物)、和增塑剂癸二酸二丁酯和聚乙二醇(EC，DBS和PEG)的混合物。
优选地，初始芯/球是包底衣有聚合物的混合物的糖丸，所述聚合物为例如纤维素衍生物例如乙基纤维素和柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，癸二酸二丁酯，和邻苯二甲酸二丁酯，并且其中初始芯/球上的包底衣不会改变药物组合物的药物释放速率。糖丸上的优选包底衣包含：乙基纤维素作为疏水薄膜包衣聚合物，以及两种或更多种增塑剂的组合，至少一种亲水增塑剂和至少一种疏水增塑剂。适宜的增塑剂可以包括例如聚乙二醇，柠檬酸酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，和醋精。优选的增塑剂是聚乙二醇和癸二酸二丁酯分别作为亲水增塑剂和疏水增塑剂。优选地，包底衣包含约75重量％至约85重量％的乙基纤维素、约10重量％至约20重量％的聚乙二醇和约3重量％至约7重量％的癸二酸二丁酯，基于包底衣的重量。更优选地，包底衣包含80重量％的乙基纤维素、15重量％的聚乙二醇和5重量％的癸二酸二丁酯，基于包底衣的重量。
或者，芯可以是活性成分已经例如通过喷雾沉积在其上的不溶性芯。芯可以由二氧化硅、玻璃或塑料树脂颗粒制成。塑料材料的适宜类型是药用塑料例如聚丙烯或聚乙烯，优选聚丙烯。适宜的不溶性芯的直径可以为0.01-2mm，优选为0.05-1.0mm，更优选为0.1-0.7mm。
用于延释的Β-受体阻滞剂
在一种实施方式中，可以将β-受体阻滞剂例如美托洛尔或其药用盐施用于惰性芯上。无需使用"2类"溶剂(由FDA定义)来将活性药物成分(API)药物施用于惰性芯上形成药物包覆的丸剂。FDA将"2类"溶剂定义为具有内在毒性。将活性成分分散在水中，优选将其与可接受的粘合剂赋形剂一起分散，所述赋形剂例如但不限于，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素衍生物聚合物，或淀粉。
β-受体阻滞剂例如美托洛尔可以作为分散体而非溶液来施用。因此优选的是，药物物质具有的物理性质使其将可高产率地制备药物包覆的丸剂。因此，药物物质优选具有粒度分布，使得d(0.9)值小于约80μm。优选地，药物物质的粒度分布的d(0.9)值小于约50μm，更优选小于约30μm。因此，可以制备用于施用的浓缩分散体，这可缩短制备时间。
药物包覆的丸剂可以包含约40％至约90％(基于重量)的药物层，优选为约50％至约80％(基于重量)，更优选为约55％至约75％(基于重量)。
其它β-受体阻滞剂例如卡维地洛或其盐可以按对于美托洛尔所指示的类似方式施用。
控释层
烷基上施用的最后一层是控制活性药物成分的释放的层。已经包覆有控释层的丸剂的尺寸为约200μm至约800μm。优选地，控释层包覆的丸剂的尺寸为约300μm至约700μm，更优选为约400μm至约600μm。而且，控释层可以包含水溶性或不溶性组分。这样的组分可以是形成薄膜的聚合物和增塑剂。例如，可以将包含聚合物层的薄膜施用到药物包覆的丸剂上。
以下描述了三种不同类型的延释包衣。
第一延释包衣。
在一种实施方式中，延释薄膜包衣包含i)丙烯酸类聚合物，ii)表面活性剂和iii)硬脂富马酸钠，其中所述薄膜包衣已经从含水液体中沉积。
通常，薄膜包衣组合物包含
a)25至35重量％的丙烯酸类聚合物分散体
b)0.1至4重量％的表面活性剂
c)0.1至4％的硬脂富马酸钠，和
d)含水液体，其使总量达到100％。
在一种实施方式中，提供了适于供给延释的薄膜包衣。适宜地，用于这种情况的丙烯酸类聚合物包含均质颗粒，其中在含水分散体中聚合物或共聚物的Tg<室温，但是在干态聚合物或共聚物的Tg>室温。适宜的聚合物包括：丙烯酸及其酯，特别是甲酯，乙酯，丙酯和丁酯；和甲基丙烯酸及其酯，特别是甲酯，乙酯，丙酯和丁酯。特别优选的聚合物是以商业名称Eudragit (Rohm Pharma)或Eudragit (Rohm Pharma)提供的那些。任选地，可能需要其它防粘剂。
适宜地，丙烯酸类聚合物在所述薄膜包衣组合物中的量为15至50重量％。优选地，丙烯酸类聚合物在所述薄膜包衣组合物中的量为20至40重量％。更优选地，丙烯酸类聚合物在所述薄膜包衣组合物中的量为25至35重量％。
适宜地，表面活性剂是以下之一：非离子表面活性剂，如山梨聚糖酯(Span系列)；聚山梨醇酯(Tween系列)；聚氧乙基化的二醇单醚(如Brij系列)；聚氧乙基化的烷基酚(如Triton系列或Igepal系列)；烷基糖苷(例如十二烷基麦芽糖苷)；糖脂肪酸酯(例如蔗糖月桂酸酯)；皂苷类；等等，或其混合物；两性表面活性剂，如甜菜碱；阴离子表面活性剂，如硫酸化脂肪醇例如十二烷基硫酸钠SDS；硫酸化聚氧乙基化的醇；其它物质，如磺基琥珀酸二辛基酯；胆盐(例如二羟基胆盐如脱氧胆酸钠，三羟基胆盐如甘胆酸钠等)；夫西地酸盐(例如二氢夫西地酸钠)；等等；阳离子表面活性剂，如铵化合物；皂，脂肪酸，和脂类及其盐，如链烷酸；(例如辛酸，油酸)；甘油一酸酯(例如甘油单油酸酯)，磷脂，其为中性的或带正电的或带负电的(例如二烷基卵磷脂，二烷基磷脂酰丝氨酸等)；等等；更优选地，表面活性剂是非离子表面活性剂。最优选地，表面活性剂是壬苯醇醚100。
适宜地，表面活性剂在所述薄膜包衣组合物中的量为0.05至8重量％。优选地，表面活性剂在所述薄膜包衣组合物中的量为0.1至6重量％。更优选地，表面活性剂在所述薄膜包衣组合物中的量为0.5至4重量％。
在最优选的实施方式中，丙烯酸类聚合物和表面活性剂由 NE30D在之前定义的组合物、薄膜包衣或制剂中提供。
适宜地，硬脂富马酸钠在所述薄膜包衣组合物中的量为0.05至8重量％。优选地，硬脂富马酸钠在所述薄膜包衣组合物中的量为0.1至6重量％。更优选地，硬脂富马酸钠在所述薄膜包衣组合物中的量为0.5至4重量％。
适宜地，含水液体包含水和与水溶混的有机液体例如低级烷醇例如乙醇、丙醇或异丙醇。从安全角度出发优选的是，有机液体的比例保持最少，但是少量是可忍受的，例如为0至20体积％。优选地，液体是水。
所述薄膜包衣组合物特别适宜用作含水薄膜-包衣组合物，其中薄膜-包衣使用作为液体的水施用。当液体是水时，胶乳优选为聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)共聚物，例如Eudragit (Rohm Pharma)。该方法是特别有利的，因为其无需使用环境不可接受的有机溶剂，其中一些有机溶剂由于易燃性也存在加工问题，而且也排除了上述含水包衣所经历的很多问题。
第二延释包衣
或者，薄膜可以包含至少一种薄膜包衣聚合物，并且可以用一种或多种增塑剂增塑。这些增塑剂可能在其溶解程度(疏水性/亲水性)上各不相同。通过改变增塑剂和所述薄膜包衣聚合物之间的比率、或不同增塑剂(如果使用多于一种)之间的比率，可以控制药物从丸剂中的释放速率。延释β-受体阻滞剂的控释层可以包含疏水薄膜包衣聚合物例如乙基纤维素，和至少两种增塑剂的组合，至少一种亲水增塑剂和一种疏水增塑剂，例如聚乙二醇和癸二酸二丁酯。优选地，在药物组合物的控释层中，疏水增塑剂与亲水增塑剂的比率为3:1至1:3，更优选地，该比率为1:1。
此外，控释层可以包含至少约70％的水不溶性化合物(基于控释层的重量)。优选地，控释层包含至少约80％、更优选至少约90％的水不溶性化合物(基于控释层的重量)。适宜的水不溶性化合物是例如纤维素衍生的聚合物。在将这些控释层化合物施用于药物包覆的丸剂上之前，将其与溶剂混合。用于混合控释层化合物的适宜溶剂选自乙醇，异丙醇，丙酮和纯净水。乙醇、丙酮和水的混合物优选用于混合控释层化合物，特别是当控释层化合物是乙基纤维素、癸二酸二丁酯和聚乙二醇的混合物时更少如此。
制备β-受体阻滞剂延释组分的方法可以包括将初始芯/球包底衣，形成惰性芯。将初始芯/球包底衣包括将薄膜包衣聚合物与一种或多种增塑剂在溶剂中混合，形成包衣混合物。这样的混合物可以是溶液、悬浮液或浆液，用于将包衣层施用于表面上。将包衣混合物施用于初始芯/球，形成用作惰性芯的包底衣包覆的初始芯/球。所述薄膜包衣聚合物可以是疏水聚合物或亲水聚合物，或两者的组合。适宜的薄膜包衣聚合物可以是纤维素衍生的聚合物或聚甲基丙烯酸甲酯聚合物，优选为乙基纤维素。乙基纤维素的量优选为约75％至约85％，更优选为约80％，基于包底衣的重量的总量。此外，疏水聚合物或亲水增塑剂、或几种增塑剂的组合可以用于增塑所述薄膜包衣聚合物。在将聚合物包底衣的这些化合物施用于初始芯/球上之前，将其与溶剂混合。用于混合聚合物包底衣化合物的适宜溶剂选自乙醇，异丙醇，丙酮和纯净水。乙醇、丙酮和水的混合物优选用于混合聚合物包底衣化合物。
用于将初始芯/球包底衣的适宜增塑剂选自聚乙二醇，癸二酸二丁酯，和邻苯二甲酸二丁酯。优选的增塑剂是聚乙二醇和癸二酸二丁酯分别作为亲水增塑剂和疏水增塑剂。用于该方法的增塑剂的优选量为约10％至约20％的聚乙二醇和3％至约7％的癸二酸二丁酯，基于包底衣的重量。更优选地，约15％的聚乙二醇和5％的癸二酸二丁酯用作增塑剂。
对于延释包衣，乙基纤维素的量优选为约75％至约85％、更优选为约80％，基于包衣的重量的总量。用于延释包衣的适宜增塑剂选自聚乙二醇，癸二酸二丁酯，和邻苯二甲酸二丁酯。优选的增塑剂是聚乙二醇和癸二酸二丁酯分别作为亲水增塑剂和疏水增塑剂。用于所述方法的增塑剂的优选量是约5％至约20％的聚乙二醇和癸二酸二丁酯，基于延释衣的重量。更优选地，约10％的聚乙二醇和10％的癸二酸二丁酯作为增塑剂。
在一种实施方式中，美托洛尔延释片剂包含：
在制备组合物的β-受体阻滞剂延释部分的优选方法中，所述方法包括以下步骤；a)提供糖丸作为初始芯；b)用包底衣包覆糖丸，包括将疏水聚合物、可溶性(亲水)增塑剂、和不溶性(疏水)增塑剂的薄膜与例如丙酮、95％乙醇、和水的溶剂混合物混合，和将该混合物喷雾到糖丸上，以在糖丸产生包底衣，由此得到惰性芯；c)用药物层包覆包底衣包覆的糖丸(惰性芯)，包括将药物例如琥珀酸美托洛尔、和粘合剂(优选聚维酮(PVP K-30))与优选的水混合，形成含水分散体，和将该分散体施用于包底衣包覆的丸剂(惰性芯)上，形成药物包覆的丸剂；d)将第三层施用于药物包覆的丸剂上，包括将疏水薄膜包衣聚合物、亲水增塑剂和疏水增塑剂溶解于例如丙酮、95％乙醇、和水的溶剂混合物中，形成混合物，并将该混合物喷雾到药物包覆的丸剂上，产生控释药物包覆的丸剂；e)将控释药物包覆的丸剂与一种或多种赋形剂的粉末混合物混合，形成最终掺混物；f)将最终掺混物压制成片剂，或将最终掺混物填充到胶囊中；和g)任选地，针对化妆目的，将片剂进行薄膜包覆。
在该方法中，疏水聚合物优选为乙基纤维素(EC)，可溶性/亲水增塑剂优选为聚乙二醇(PEG)，不溶性/疏水增塑剂优选为癸二酸二丁酯(DBS)。此外，在制备用于用包底衣包覆糖丸、和用控释层包覆药物包覆的丸剂的混合物中，优选首先将乙基纤维素溶解于丙酮和95％乙醇，然后添加PEG和DBS，然后添加水，并混合溶液，直到其均化。优选地，在方法中将溶液或分散体喷雾到糖丸或药物包覆的丸剂上使用带有沃斯特类型插入针的流化床包衣机。此外，用于用药物层将包底衣的糖丸包覆的粘合剂促使药物粘合于包底衣包覆的糖丸的惰性芯。此外，在该方法中，在最终压片掺混物中的粉末混合物与控释药物包覆的丸剂的比率优选为约20％至约60％(基于重量)，更优选为约30％至约50％(基于重量)，最优选为约35％至约45％(基于重量)。由此制备出均匀的最终压片掺混物和片剂。
第三延释包衣
延释相可以包含至少一种高粘度羟丙甲纤维素(HPMC)成分。HPMC是用于提供美托洛尔的延释效果的形成水溶性基质的聚合物。用于延释相的HPMC的粘度可以为至多100.000厘泊，例如为约3500-6000cps。
含有治疗有效量的β-受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛的延释层可以用单独的高粘度羟丙甲纤维素制备。
在其它实施方式中，延释层包含治疗有效量的β-受体阻滞剂例如美托洛尔或卡维地洛、至少一种高粘度羟丙甲纤维素、至少一种粘合剂、低粘度羟丙甲纤维素，至少一种改性淀粉、和任选的一种或多种其它药用颗粒内组分(其包括但不限于第二药用活性成分、其它药用赋形剂和/或辅料)。在一种实施方式中，高粘度羟丙甲纤维素与低粘度羟丙甲纤维素的比率为约3.3至约0.85。在另一种实施方式中，高粘度羟丙甲纤维素与低粘度羟丙甲纤维素的比率为约3:1。
适宜地，低粘度羟丙甲纤维素的粘度为约10-30厘泊。在另一种实施方式中，低粘度为约15厘泊。
至少一种粘合剂在双层片剂的延释相中的量可以为约0.5％至约3％w/w。在一种实施方式中，在延释层中存在至少两种粘合剂。适宜地，至少一种改性淀粉在双层片剂的延释相中的量为约0.5％至约3％w/w。在一种实施方式中，改性淀粉的量为约1％w/w，基于延释层。在一种实施方式中，在延释层中存在至少两种改性淀粉。适宜地，改性淀粉是预胶化的。
适宜地，高粘度羟丙甲纤维素在延释相中的存在量为约3％>至约7％>，基于延释相制剂重量。在另一种实施方式中，高粘度羟丙甲纤维素的量为约4％至约6％。再在其它实施方式中，在延释相中使用量为>20％的羟丙甲纤维素。
再在其它实施方式中，高粘度HPMC的存在量为约5％w/w，基于延释相制剂重量。
适宜地，低粘度羟丙甲纤维素在延释相中的存在量为约0.5％至约3％，基于延释相制剂重量。在另一种实施方式中，低粘度羟丙甲纤维素的量为约1％至约2％，基于延释相制剂重量。
或者，HPMC的纤维素衍生物在延释颗粒中存在的总量为约3％至约10重量％，基于延释组分的总量。这包括高粘度HPMC和低粘度HPMC两者。
在一种实施方式中，延释相包含美托洛尔、聚维酮、预胶化玉米淀粉、以及高粘度和低粘度HPMC。
在一种实施方式中，延释相包含卡维地洛、聚维酮、预胶化玉米淀粉、以及高粘度和低粘度HPMC。
片剂和胶囊
可以在小囊中提供薄膜包覆的珠或球，或者可以将其配制为胶囊，例如硬明胶胶囊，或使用任选添加其它药用添加剂和添加本申请所述β-受体阻滞剂速释和特索芬辛组分的已知方法将其压制以形成片剂。待压缩成片剂的包覆珠通过本领域技术人员已知的常规技术获得。
同样，在该方法过程中可以添加适宜的其它试剂。例如，在压片步骤过程中，适宜的填料例如微晶纤维素、乳糖一水合物、滑石、硬脂富马酸钠等可以用于为制剂提供可接受的压缩特性，例如片剂的硬度。
这些添加剂可以在常规制粒方法之一中制粒。但是，优选提供一组添加剂，例如可以直接压成片剂的粉末混合物。这样的粉末混合物用作填料、缓冲剂、崩解剂、助流剂、和润滑剂混合物。此外，在本发明药物组合物的最终(例如压片)掺混物中，控释药物包覆的丸剂与添加剂的比率对于制备均匀产品例如片剂是特别重要的。
为制备均匀产物，优选至少50％(基于重量)的粉末混合物的粒度可以为约30μm至约800μm，优选为约80μm至约600μm，更优选为约100μm至约300μm。更优选地，至少65％(基于重量)的粉末混合物的粒度为约30μm至约800μm，优选为约80μm至约600μm，更优选为约100μm至约300μm。最优选地，至少80％(基于重量)的粉末混合物的粒度为约30μm至约800μm，优选为约80μm至约600μm，最优选为约100μm至约300μm。
此外，控释药物包覆的丸剂在最终压片掺混物中的量优选为约20％至约60％(基于重量)，以便于制备这种均匀的产品。更优选地，控释药物包覆的丸剂在最终压片掺混物中的量为约30％至约50％(基于重量)，最优选为约35％至约45％(基于重量)。
适宜的粉末混合物包括但不限于，以下组分中两种或更多种的混合物；Starlac(R)(喷雾干燥的混配物，其由85％的α-乳糖一水合物和15％购自Meggle的玉米淀粉干物质组成)，Cellactose(R)(喷雾干燥的混配物，其由75％的α-乳糖一水合物和25％购自Meggle的纤维素粉末干物质组成)，Parteck(R)(购自Merck KgaA的可直接压缩的山梨醇)，交聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，滑石，硬脂酸锌，聚氧乙烯硬脂酸酯，硬脂酸，硬脂富马酸钠纤维素衍生物，微晶纤维素和乳糖一水合物。
如果剂型是双层片剂或三层片剂，可以将速释层直接压制到之前部分压制的延释层上，或者，可以将延释层压制到之前部分压制的速释层上。
可以通过常规的混合方法配制组合物，例如制粒，掺混，填装和压制。例如，可以通过湿法制粒法制备片剂，其中分别制备速释相和延释相。适宜地，对于速释相或延释相，将活性药物物质和赋形剂筛分，并在高剪切混合制粒机或流化床干燥器中混合。掺混物如下制粒：将制粒溶液(通常为纯净水，溶解/分散在纯净水中的崩解剂，或溶解/分散在纯净水或适宜溶剂中的药物)喷雾添加到高剪切混合制粒机或流化床干燥器中。如果需要，可以添加润湿剂例如表面活性剂。通常通过盘式干燥技术、流化床干燥技术或微波干燥技术将所得颗粒(任选制粒)干燥到残留水分为1-5％。将干燥的颗粒研磨，以产生均匀的粒度，必要时将颗粒与颗粒外赋形剂掺混，所述赋形剂通常为润滑剂和助流剂(例如，硬脂酸镁，二氧化硅)。然后如果期望，可以使用旋转式压片机(例如双层压片机)将分别制备的速释颗粒和延释颗粒一起压制。如果剂型是单层片剂，则将延释颗粒与速释颗粒外组分混合并使用旋转式压片机等将其压制在一起。通常可以用1-5％含水薄膜包衣将这些所得片剂全部在盘式包衣机中包衣，然后打蜡。
或者，可以通过直接压制法制备片剂。适宜地，分别筛分速释相和延释相的活性药物物质和赋形剂，并将其在适宜的掺混机例如锥形掺混机、立方体掺混机或V形掺混机混合。必要时添加其它赋形剂，并进一步掺混。可以使用上文所述的旋转式压片机将单独制备的速释相和延释相组合并压制在一起。所得片剂可以在盘式包衣机中包衣。
也可以使用湿法制粒和直接压制两种方法一起制备片剂。例如可以通过本申请所述的湿法制粒制备延释相，而速释相可以通过掺混用于直接压制的赋形剂来制备。然后可以按照上文所述将这两相组合并压制在一起。
速释相
速释相可以如下制备：将可直接压缩的商购级β-受体阻滞剂例如美托洛尔、和特索芬辛与润滑剂、和如果必须或期望的一种或多种崩解剂组合。同样如果必要或期望，粘合剂和其它赋形剂和/或辅料可以包括在速释层中。可以将速释层中的β-受体阻滞剂和特索芬辛与以下组分组合：改性淀粉例如预胶化的淀粉，例如，玉米淀粉，聚乙二醇，和崩解剂，或超级崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或粘合剂例如甲基纤维素或羟丙甲纤维素聚合物，增塑剂，颜料和润滑剂。
速释相可以分别包含两个不同的β-受体阻滞剂和特索芬辛的层。或者，可以将速释相组合进同一个层。也可以将速释相配制到片剂的颗粒外相中，或者可以将速释相制粒成一个或两个不同的速释颗粒。对于特索芬辛，优选的制剂是特索芬辛的制粒，相比于特索芬辛的直接压制，因为剂量相对较低。
整体剂型
在一种实施方式中，仅存在单层片剂，该片剂具有一个延释颗粒内相和两个速释颗粒外相。延释相将由上述β-受体阻滞剂和赋形剂的颗粒内组分组成。这些组分形成延释颗粒。可以将延释掺混物制成丸剂，并由此将其与颗粒外速释掺混物压制。
适宜的颗粒外组分或相，即速释相，可以如下制备：将可直接压制的商购级β-受体阻滞剂例如美托洛尔、和特索芬辛柠檬酸盐与润滑剂、以及如果必要或期望的一种或多种崩解剂组合。如上针对特索芬辛所述，优选方法是在压制前制备特索芬辛的颗粒。如果必要或期望，粘合剂和其它赋形剂和/或辅料可以包括在颗粒外相中。或者，颗粒外组分可以通过将β-受体阻滞剂例如美托洛尔、和特索芬辛与改性淀粉例如预胶化的淀粉如玉米淀粉、崩解剂或超级崩解剂例如羧甲基乙基纤维素钠、粘合剂和润滑剂组合来制备。
赋形剂
本发明组合物可以包括用作一种或多种粘合剂的组分。适宜地，粘合剂可以包括第一粘合剂和第二粘合剂。适用于本申请的粘合剂包括本领域常规使用的粘合剂，例如明胶，淀粉，聚维酮，聚合物和纤维素衍生物或其组合。
适宜地，淀粉源自植物，例如玉米(或玉蜀黍)淀粉，改性玉米淀粉，小麦淀粉，改性小麦淀粉，马铃薯淀粉，或预胶化的淀粉，例如作为Starch 1500G或Prejel购自的预胶化的淀粉；或其两种或更多种的组合。
如果粘合剂包括纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)(具有低粘度到中等粘度)，例如，可以按商业名称商购自Aqualon division of Hercules Inc.，DowChemical Company，例如，Klucel GF，Klucel JF，Klucel LF和Klucel EF；微晶纤维素(MCC)，羧甲基纤维素(MC)，羧甲基乙基纤维素钠；或其两种或更多种的组合。也可以使用纤维素衍生物与上述其它粘合剂的组合。通常，纤维素衍生物在颗粒中存在的总量为约3重量％至约10重量％，基于延释组分。本领域公认的是，根据使用的量，某些纤维素衍生物例如羟丙甲纤维素将在制剂中起到不同作用。例如羟丙甲纤维素(低粘度或中等粘度)可以用作粘合剂、包衣剂、或用作基质形成试剂。
当粘合剂作为颗粒内组分存在时，认为最适度量的粘合剂也可以在颗粒外存在，例如，至多约另外3.0重量％>-10.0重量％的颗粒内粘合剂含量，基于组合物。
在一种实施方式中，适宜地，淀粉是预胶化的淀粉。预胶化的淀粉是已经过化学和/或机械加工的淀粉。通常，预胶化的淀粉包含5％的自由淀粉酶、15％的自由支链淀粉、和80％的未改性淀粉。预胶化的淀粉可以得自玉米(或玉蜀黍)、马铃薯或稻子淀粉。
制粒提供对各成分组合的紧密混合物，然后可以将其与组合物的一种或多种药用颗粒外组分，即与任何药用成分混合，例如，稀释剂，香料，甜味剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，防粘剂，防静电剂，抗氧化剂，干燥剂，或第二药用活性剂。认为这些相同的成分可以同时作为颗粒内成分和颗粒外成分存在。
如上所述，存在其它无活性成分以促进压制，其可以任选地以相对较小量使用，其包括润滑剂、流平剂、和粘合剂。
适宜的崩解剂包括非超级崩解剂、超级崩解剂或两者的组合。适宜的非超级崩解剂包括常规崩解剂，例如淀粉(玉米或玉蜀黍)，预胶化的淀粉例如，淀粉1500G，粘土(例如，VEEGUM(Vanderbilt Minerals，LLC)或斑脱土(主要由蒙脱石组成的硅铝酸盐粘土吸附剂))，微晶纤维素，纤维素或粉末纤维素。本领域公认的是，一些赋形剂在给定药物制剂中可以执行多于一种作用。例如，某些赋形剂例如淀粉(包括预胶化的淀粉)、和微晶纤维素(上文确定为粘合剂)同时用作粘合剂和崩解剂。
"超级崩解剂"代表一类崩解剂，其通常可以在药物制剂中以较低量使用，与常规崩解剂相比。超级崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠，羧甲基淀粉的钠盐，改性纤维素和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。淀粉乙醇酸钠以商业名称(Edward Mendell Co.JRSPharma)、(Generichem Corp；DFE Pharma)和(Blanver，Brazil)商购。改性纤维素的实例包括羧甲基乙基纤维素钠，羧甲基纤维素的钠盐。羧甲基乙基纤维素钠以商业名称(FMC Corp.)、Nymcel (Nyma，Netherlands)、(Avebe，Netherlands)、(Blanver，Brazil)商购。交联的聚乙烯基吡咯烷酮的实例包括交聚维酮，并且以商业名称Kollidon 或Kollidon CL-M(Basf Corp.)、和Polyplasdone (ISP Corp；Ashland)商购。适宜的超级崩解剂包括羧甲基乙基纤维素钠或淀粉乙醇酸钠(例如(JRS Pharma))或其组合。超级崩解剂可以颗粒外使用，其在组合物中的量为约0.5重量％至约5.0重量％。适宜使用的防腐剂或杀菌剂包括山梨酸钾或对羟基苯甲酸酯，即，一种或多种羟基苯甲酸酯，例如，甲酯，乙酯，丙酯或丁酯，按适宜单独使用或作为组合物使用。对羟基苯甲酸酯以商标名商购，例如，钠(Aako BV)。
适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钠，硬脂酸或滑石，它们可以按适当的量添加。在一种实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。
适宜的流平剂包括二氧化硅(例如(Cabot Corporation)，SyloidTM(W.R.Grace&Co.))和胶质二氧化硅((Evonik Resource Efficiency GmbH))，其添加量可以为约0.5％至约1重量％。
压制的片剂可以进一步包含薄膜包衣，例如，羟丙甲纤维素或聚乙烯基醇-部分水解的(PVA)。适宜地，所述薄膜包衣是透明的薄膜包衣例如染料，但是也可以使用不透明的薄膜包衣，例如，当使用薄膜包衣与遮光剂或颜料例如二氧化钛或色淀的组合时所获得的那些。例如一种可商购的薄膜包衣是得自Colorcon的包衣系统。
医药用途
本申请所述的组合物用作药剂，例如用于治疗、预防或减轻肥胖和/或肥胖相关疾病的药剂。
由于本申请所述的β-受体阻滞剂与特索芬辛的组合的延释形式和速释形式的特定组合，本申请的组合物可有效减轻特索芬辛的心血管副作用，同时保持特索芬辛的治疗功效。
在一种实施方式中，本申请的组合物用作药剂。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗肥胖。
肥胖在本申请定义为一种医学状况，其中过多的体脂肪积累到一定程度，使得其可能对健康具有不利影响，通常导致期望寿命减少和/或健康问题增加。因此，在一种实施方式中，待用本申请的组合物治疗的受试者是肥胖的。
体重指数(BMI)是比较体重和身高的量度。如果BMI为25至30，通常认为该人是超重的或是肥胖前期，如果BMI超过30，则认为该是肥胖的。病态肥胖受试者的BMI超过35。
在一种实施方式中，受试者的BMI高于25kg/m2，例如高于30kg/m2，例如高于35kg/m2，例如高于40kg/m2。
在一种实施方式中，受试者的BMI高于30kg/m2。
在一种实施方式中，受试者的BMI高于35kg/m2。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗肥胖相关疾病，例如选自以下的疾病或失调：糖尿病，代谢综合征，血脂异常，动脉粥样硬化，药物性肥胖，暴饮暴食症，神经性贪食症，狂食症，强迫性暴食，食欲调节受损，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗糖尿病，例如1型糖尿病，2型糖尿病，前驱糖尿病和妊娠糖尿病。优选地，糖尿病受试者是肥胖的。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗1型糖尿病。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗2型糖尿病。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗前驱糖尿病。
在一种实施方式中，本申请所述组合物能够使得减轻或改善糖尿病并发症。
1型糖尿病(1型糖尿症)是糖尿病的一种形式，其源于胰腺中的产胰岛素β细胞的自身免疫性破坏。在1型糖尿病中，高血压可反映糖尿病肾病的发作。
2型糖尿病是一种代谢紊乱，其特征在于在胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏情况下的高血糖症。2型糖尿病占糖尿病病理的约90％，其余10％主要是由于1型糖尿症和妊娠糖尿病。在基因上易患该病的人群中，认为肥胖是2型糖尿病的主要诱因。
前驱糖尿病可与中间型高血糖替换使用。中间型高血糖是一种生物化学状态，其中某人的血糖水平高于正常范围，但是还并未满足糖尿病的诊断标准。管理中间型高血糖的主要目的是防止发展成糖尿病。
前驱糖尿病受试者可能具有空腹血糖受损(IFG)和/或糖耐量受损(IGT)和/或糖化血红蛋白升高(HbA1c)水平中的一种或多种。
体重减轻可防止前驱糖尿病发展成糖尿病并且也可以显著改善2型糖尿病的临床症状。因此，体重减轻对于前驱糖尿病受试者和患有2型糖尿病的受试者是具有吸引力的治疗策略。
在一种实施方式中，受试者是肥胖的前驱糖尿病人。在一种实施方式中，受试者是患有2型糖尿病的肥胖受试者。
妊娠糖尿病是一种状况，其中之前未诊断患有糖尿病的女人在妊娠期间(特别是在妊娠末三个月期间)表现出高血糖水平。当胰岛素受体功能不正常时，引起妊娠糖尿病。
WHO糖尿病诊断标准如下表所示。
*在摄取75g口服葡萄糖负荷2小时之后的静脉血糖
受益于用本申请的组合物进行治疗的受试者也可以是患有肥胖相关疾病或状况的受试者，例如选自以下疾病或状况之一：糖尿病，代谢综合征，血脂异常，动脉粥样硬化，药物性肥胖，暴饮暴食症，神经性贪食症，狂食症，强迫性暴食，食欲调节受损，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗代谢综合征，例如用于治疗患有代谢综合征的肥胖受试者。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗脂肪肝病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。患有NAFLD或NASH的受试者优选是肥胖的。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脂肪肝的诱因，当由于除过量饮酒之外的诱因导致脂肪在肝脏中沉积(脂肪变性)时产生。NAFLD在西方工业化国家中是最常见的肝病。NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征(肥胖，复合高脂血症，糖尿症(II型)和高血压)有关。非酒精性脂肪肝炎(NASH)是NAFLD的最极端形式，并且是肝硬化的主要原因。NASH是一种状态，其中脂肪变性与炎症和纤维症结合(脂肪肝炎)。
在一种实施方式中，本申请的组合物用于减少肝脏脂肪和/或内脏肥胖的方法中。已经表明减少肝脏脂肪和/或内脏肥胖可有效治疗脂肪肝病。特索芬辛可显著减小腰围和矢状径(Astrup et al.，2008，Lancet 372：1906-13)；因此特索芬辛能够减少内脏肥胖。
本申请的组合物优选每日向有需要的受试者给药一次。但是，在某些实施方式中，根据组合物的单个组分的特定配方和浓度，可以将组合物每日给药一次，例如每日两次，或者少于每日一次，例如每两日一次或每三日一次。治疗的受试者优选是人，例如18岁或以上的成年人。
在一种实施方式中，本申请涉及本申请公开的组合物在制备用于治疗糖尿病、肥胖或肥胖相关疾病的药剂中的用途。
以下非限制性实施例说明组合物的有利性质。
实施例
实施例1：
取出按照WO 2007/097770所述制备的控释琥珀酸美托洛尔丸剂，其效力为51.19％琥珀酸美托洛尔(对应于53.88％美托洛尔酒石酸盐)，并将其与微晶纤维素、乳糖一水合物、羧甲基乙基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将该混合物在旋转式压片机上压制成片剂，每一片剂具有的片剂重量为400mg、尺寸为7x14mm，每一片剂包含100mg美托洛尔酒石酸盐当量。片剂将以零级释放率释放药物。
琥珀酸美托洛尔丸剂 371.2
微晶纤维素 240.0
乳糖一水合物 164.8
羧甲基乙基纤维素钠 16.0
硬脂酸镁 8.0
总计 800.0
美托洛尔100mg延释片剂(包含95mg琥珀酸美托洛尔)是在穿孔筒式包衣机中用包含特索芬辛柠檬酸盐的含水薄膜包衣的薄膜。下表给出了薄膜组合物。对于每一片剂施用125mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约2.2％。将喷雾条件控制到出口空气温度为40-45℃。
包底衣的美托洛尔片剂用下表中给出的最终包衣溶液进一步包衣。对于每一片剂施用250mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约16.0％。将喷雾条件控制到出口空气温度为43-48℃。最终产品包含100mg延释美托洛尔和25mg速释美托洛尔。
实施例2：
按照实施例1进行，但不同的是使用美托洛尔薄膜作用包底衣和使用特索芬辛包衣作为最终包衣。
实施例3：
按照实施例1进行，但不同的是按照AstraZeneca的US 7,959,947，实施例3中所述使用美托洛尔控释丸剂。
实施例4：
美托洛尔丸剂如下制备：将琥珀酸美托洛尔与微晶纤维素混合，和在高剪切混合机中添加水，直到实现适当的润湿。将湿物质挤出通过Bepex挤出机，将剂型串料(formstrings)在造粒机上卷成方形。将所得直径约1mm的丸剂在流化床中在60℃入口空气温度干燥。在带有底部喷雾的流化床中将美托洛尔丸剂用薄膜进行薄膜包衣，以控制释放模式。预期重量增加约5％。
乙基纤维素7cps 6.75g
甲基纤维素E 15 0.75g
乙醇96％ 69.375g
水 23.125
总计 100.0
芯片由实施例1中的批料组合物由制备，其中芯片重量为400mg。按实施例1所述施用包底衣和最终包衣。最终产品是含有100mg延释美托洛尔和25mg速释美托洛尔的片剂。
实施例5：
将特索芬辛柠檬酸盐和微晶纤维素混合20分钟。将琥珀酸美托洛尔、其余的微晶纤维素和胶质二氧化硅再混合20分钟。将如实施例1所述的控释美托洛尔丸剂添加到掺混物中并混合20分钟。将掺混物填装到硬明胶胶囊尺寸1中。
琥珀酸美托洛尔 23.75g
特索芬辛柠檬酸盐 0.50g
微晶纤维素 88.65g
二氧化硅，胶质 1.50g
控释美托洛尔丸剂53.88％ 185.60g
总计 300g
最终产品是含有100mg延释美托洛尔和25mg速释美托洛尔的明胶胶囊。
实施例6：
美托洛尔延释片剂，其具有单独的特索芬辛薄膜包衣和速释美托洛尔薄膜包衣
将来自实施例1的美托洛尔100mg延释片剂(包含95mg琥珀酸美托洛尔)在穿孔筒式包衣机中用包含特索芬辛柠檬酸盐的含水薄膜进行薄膜包衣。下表给出薄膜组合物。对于每一片剂施用370.4mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约4.2％。将喷雾条件控制到出口空气温度为45-50℃。
甲基纤维素E 15 8.0
聚乙二醇6000 0.8
特索芬辛柠檬酸盐 0.27
水 190.93
总计 200.0
包底衣的美托洛尔片剂用下表中给出的最终包衣溶液进一步包衣。对于每一片剂施用312.5mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约15.7％。将喷雾条件控制到出口空气温度为46-49℃。
美托洛尔的释放根据琥珀酸美托洛尔延释片剂的美国药典专论，试验1(美国官方药典委员会，2012年8月1日)测试。结果是：
时间(h) 溶出量(％)
1 23
4 29
8 47
20 102
在1小时时间点测试特索芬辛释放，发现其完全释放。
美托洛尔从具有单独的施用的特索芬辛薄膜–和美托洛尔速释薄膜的美托洛尔100mg延释片剂和25mg速释片剂中的释放曲线如图3所示。
实施例7：
美托洛尔延释片剂，其具有含有特索芬辛和速释美托洛尔两者的薄膜包衣。
来自实施例1的美托洛尔100mg延释片剂(包含95mg琥珀酸美托洛尔)在穿孔筒式包衣机中用包含特索芬辛柠檬酸盐与琥珀酸美托洛尔的含水薄膜进行薄膜包衣。下表给出薄膜组合物。对于每一片剂施用312.5mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约16.5％。将喷雾条件控制到出口空气温度为45-50℃。
美托洛尔的释放根据琥珀酸美托洛尔延释片剂的美国药典专论，试验1(美国官方药典委员会，2012年8月1日)测试。结果是：
时间(h) 溶出量(％)
1 24
4 35
8 55
20 105
在1小时时间点测试特索芬辛释放，发现其完全释放。
美托洛尔从具有组合施用的特索芬辛/美托洛尔薄膜的美托洛尔100mg延释片剂和25mg速释片剂的释放曲线如图3所示。
实施例8：
卡维地洛80mg延释片剂，其具有单独的特索芬辛包衣和卡维地洛速释包衣。
片剂包含0.5mg速释特索芬辛、80mg延释卡维地洛和20mg速释卡维地洛，即，ER:IR比率为80:20。
卡维地洛400mg/g丸剂如下制备：将卡维地洛与微晶纤维素混合，和在高剪切混合机中添加水，直到实现适当的润湿。将湿物质挤出通过Bepex挤出机，将剂型串料在造粒机上卷成方形。将所得直径约1mm的丸剂在流化床中在60℃入口空气温度干燥。在带有底部喷雾的流化床中将卡维地洛丸剂用薄膜进行薄膜包衣，以控制释放模式。预期重量增加约5％。
卡维地洛 252g
微晶纤维素 348g
水 200g
总计 800.0
乙基纤维素7cps 6.75g
甲基纤维素E 15 0.75g
乙醇96％ 69.375g
水 23.125
总计 100.0
卡维地洛80mg延释片剂如下制备：将卡维地洛400mg/g丸剂与微晶纤维素、乳糖一水合物、羧甲基乙基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将该混合物在旋转式压片机上压制成片剂，每一片剂具有的片剂重量为400mg、尺寸为7x14mm，每一片剂包含80mg卡维地洛。片剂将以零级释放率释放药物。
将卡维地洛80mg延释片剂在穿孔筒式包衣机中用包含特索芬辛柠檬酸盐的含水薄膜进行薄膜包衣。下表给出薄膜组合物。对于每一片剂施用370.4mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约4.2％。将喷雾条件控制到出口空气温度为45-50℃。
甲基纤维素E 15 8.0
聚乙二醇6000 0.8
特索芬辛柠檬酸盐 0.27
水 190.93
总计 200.0
将包底衣的卡维地洛/特索芬辛片剂用下表中给出的最终包衣分散体进一步包衣。对于每一片剂施用313.6mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约14.8％。将喷雾条件控制到出口空气温度为46-49℃。卡维地洛在速释薄膜包衣中的量对应于20mg卡维地洛。
图4描述了卡维地洛在包含80mg延释卡维地洛和20mg速释卡维地洛的药物产品中的预期的溶出曲线。溶出曲线使用USP类型1溶出仪器测量，其中使用500ml pH 1.45进行2小时，然后将pH增加到7和将体积增加到900ml。测试在37℃以及50rpm搅拌进行20小时。
实施例9：
卡维地洛40mg延释片剂，其具有单独的特索芬辛包衣和卡维地洛速释包衣。
片剂包含0.5mg速释特索芬辛、40mg延释卡维地洛和10mg速释卡维地洛，即，ER:IR比率为80:20。
卡维地洛40mg延释片剂如下制备：将卡维地洛400mg/g丸剂(来自实施例8)与微晶纤维素、乳糖一水合物、羧甲基乙基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将该混合物在旋转式压片机上压制成片剂，每一片剂具有的片剂重量为400mg、尺寸为7x14mm，每一片剂包含40mg卡维地洛。片剂将以零级释放率释放药物。
卡维地洛400mg/g丸剂 200.0
微晶纤维素 320.0
乳糖一水合物 255.8
羧甲基乙基纤维素钠 16.0
硬脂酸镁 8.0
总计 800.0
将卡维地洛40mg延释片剂在穿孔筒式包衣机中用包含特索芬辛柠檬酸盐的含水薄膜进行薄膜包衣。下表给出薄膜组合物。对于每一片剂施用370.4mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约4.2％。将喷雾条件控制到出口空气温度为45-50℃。
甲基纤维素E 15 8.0
聚乙二醇6000 0.8
特索芬辛柠檬酸盐 0.27
水 190.93
总计 200.0
将包底衣的卡维地洛40mg延释/特索芬辛片剂用下表中给出的最终包衣分散体进一步包衣。对于每一片剂施用313.6mg薄膜溶液，这对应于片剂重量增加约12.4％。将喷雾条件控制到出口空气温度为46-49℃。卡维地洛在速释薄膜包衣中的量对应于10mg卡维地洛。
图4描述了卡维地洛在包含40mg延释卡维地洛和10mg速释卡维地洛的药物产品中的预期的溶出曲线。溶出曲线使用USP类型1溶出仪器测量，其中使用500ml pH 1.45进行2小时，然后将pH增加到7和将体积增加到900ml。测试在37℃以及50rpm搅拌进行20小时。

Claims (36)

1.一种药物组合物，其包含
a.第一组合物，其包含选自β-受体阻滞剂或其药用盐的活性药物成分(API)的延释组合物，
b.第二组合物，其包含选自特索芬辛或其药用盐的活性药物成分(API)，和
c.第三组合物，其包含选自β-受体阻滞剂或其药用盐的活性药物成分(API)的速释组合物。
2.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂选自β1受体选择性β-受体阻滞剂，混合的α和β-受体阻滞剂，非选择性β-受体阻滞剂和β2受体选择性β-受体阻滞剂。
3.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是β1受体选择性β-受体阻滞剂，例如选自以下的β1受体选择性β-受体阻滞剂：美托洛尔，醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，艾司洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔及其药用盐。
4.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是混合的α和β-受体阻滞剂，例如选自以下的混合的α和β-受体阻滞剂：卡维地洛，塞利洛尔，拉贝洛尔及其药用盐。
5.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是非选择性β-受体阻滞剂，例如选自以下的非选择性β-受体阻滞剂：烯丙洛尔，氨磺洛尔，布新洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，噻吗洛尔及其药用盐。
6.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是β2受体选择性β-受体阻滞剂，例如布他沙明或其药用盐。
7.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是美托洛尔或其药用盐。
8.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂选自琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述β-受体阻滞剂是卡维地洛或其药用盐。
10.前述权利要求任一项的组合物，其中所述特索芬辛选自游离碱，柠檬酸盐，和酒石酸盐。
11.前述权利要求任一项的组合物，其中所述第二组合物是施用于所述第一组合物的第一包衣。
12.权利要求11的组合物，其中所述第三组合物是施用于所述第一包衣的第二包衣。
13.前述权利要求任一项的组合物，其中所述第一组合物由包含所述第二组合物和所述第三组合物的包衣包覆。
14.前述权利要求任一项的组合物，其中所述第一组合物构成包覆有包含所述第二组合物和所述第三组合物的包衣的片芯。
15.前述权利要求任一项的组合物，其中所述第一组合物包含丸剂，所述丸剂包含：
a.惰性丸芯；
b.包含所述活性药物成分的药物层，所述层覆盖所述惰性芯；和
c.其上的控释层。
16.权利要求15的组合物，其中所述惰性丸芯包含糖丸，所述糖丸包覆有用亲水增塑剂和疏水增塑剂增塑的疏水薄膜包衣聚合物的增塑薄膜包底衣；所述药物层包含API和粘合剂；所述控释层包含用亲水增塑剂和疏水增塑剂增塑的疏水薄膜包衣聚合物的增塑薄膜包底衣，并且其中将所述丸剂与包含填料、崩解剂、助流剂和/或润滑剂中一种或多种的粉末混合物的最终压片掺混物混合。
17.权利要求16的组合物，其中所述疏水薄膜包衣聚合物包括乙基纤维素，所述亲水增塑剂包括聚乙二醇，所述疏水增塑剂包括癸二酸二丁酯，所述API是琥珀酸美托洛尔，所述粘合剂包括聚维酮，并且所述粉末混合物包括starlac、syloid、交聚维酮和硬脂酸镁。
18.权利要求1的组合物，其中所述第一组合物包含控释层，所述控释层包含以下组分的混合物：
a.丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，
b.表面活性剂，和
c.硬脂富马酸钠，
其中所述控释层已经从含水液体中沉积，且所述丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物在所述薄膜包衣中的含量范围是80-99.5％(w/w)。
19.前述权利要求任一项的组合物，其中所述第二组合物和所述第三组合物包含丸剂，所述丸剂包含：
a.惰性丸芯；
b.包含所述活性药物成分的药物层，所述药物层覆盖所述惰性芯。
20.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物的形式为药物剂型，例如片剂或胶囊。
21.权利要求20的组合物，其中所述片剂包含外部化妆用薄膜包衣。
22.前述权利要求任一项的组合物，其中一种剂型包括一定量的所述第一组合物，使得其提供25-200mg的API，优选50-150mg的API，例如75-125mg的API，例如约80mg或约100mg的API。
23.前述权利要求任一项的组合物，其中一种剂型包括一定量的所述第二组合物，使得其提供0.1-1mg的API，优选0.2-0.8mg的API，例如0.25-0.75mg的API，例如0.4-0.6mg的API，如约0.25mg的API、约0.5mg的API或约0.75mg的API。
24.前述权利要求任一项的组合物，其中一种剂型包括一定量的所述第三组合物，使得其提供5-100mg的API，优选10-75mg的API，例如10-50mg的API，例如20-30mg或10-20mg的API，例如约10mg的API、约15mg的API、或约25mg的API。
25.前述权利要求任一项的组合物，其中延释β-受体阻滞剂与速释β-受体阻滞剂的比率为75-95:25-5，例如75:25，80:20，90:10，100:10。
26.前述权利要求任一项的组合物，其包含：25-200mg延释美托洛尔，5-50mg速释美托洛尔，和0.1-1.5mg特索芬辛；例如，50-125mg延释美托洛尔，10-25mg速释美托洛尔，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如，75-80mg延释美托洛尔，10-15mg速释美托洛尔，和0.25-0.75特索芬辛。
27.前述权利要求任一项的组合物，其包含：20-100mg延释卡维地洛，5-25mg速释卡维地洛，和0.1-1.5mg特索芬辛；例如，20-80mg延释卡维地洛，5-20mg速释卡维地洛，和0.25-0.75mg特索芬辛；例如，40-80mg延释卡维地洛，10-20mg速释卡维地洛，和0.25-0.75特索芬辛。
28.前述权利要求任一项的组合物，其用作药剂。
29.前述权利要求任一项的组合物，其用于治疗肥胖或肥胖相关疾病。
30.权利要求28至29任一项使用的组合物，其用于治疗糖尿病。
31.权利要求30使用的组合物，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
32.权利要求30使用的组合物，其中所述糖尿病是前驱糖尿病。
33.权利要求28至29任一项使用的组合物，其用于治疗选自以下的疾病或状况：代谢综合征，血脂异常，动脉粥样硬化，药物性肥胖，暴饮暴食症，神经性贪食症，狂食症，强迫性暴食，食欲调节受损，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
34.权利要求28至33任一项使用的组合物，其中所述β-受体阻滞剂预防或减轻特索芬辛的心血管副作用。
35.权利要求29至33任一项使用的组合物，其中所述组合物每日给药一次。
36.根据权利要求1至27任一项的组合物在制造用于治疗糖尿病、肥胖或肥胖相关疾病的药剂中的用途。
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