SA517382209B1 - تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا - Google Patents

تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا Download PDF

Info

Publication number
SA517382209B1
SA517382209B1 SA517382209A SA517382209A SA517382209B1 SA 517382209 B1 SA517382209 B1 SA 517382209B1 SA 517382209 A SA517382209 A SA 517382209A SA 517382209 A SA517382209 A SA 517382209A SA 517382209 B1 SA517382209 B1 SA 517382209B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
layer
release
metoprolol
formulation
tesofensine
Prior art date
Application number
SA517382209A
Other languages
English (en)
Inventor
ميكائيل، أس تومسين،
بيتر، جي. نيلسين،
بينت هوجغارد،
Original Assignee
سانيونا أيه/أس
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سانيونا أيه/أس filed Critical سانيونا أيه/أس
Publication of SA517382209B1 publication Critical patent/SA517382209B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا Tesofensine, beta blocker combination formulation الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بصياغة جديدة للتحكم ، تتضمن مركبات تيسوفنسين النشطة the active compounds tesofensine ومثبط بيتا beta blocker، مثل الميتوبرولول metoprolol أو الكارفيدول carvedilol أو ملح صيدلاني مقبول الخاص به pharmaceutically acceptable salt thereof. كذلك ايضا فان الاختراع يتعلق باستعمال بصياغة جديدة للتحكم بطريقة معالجة السكري و السُمنة أو الاضطرابات المرتبطة بالسُمنة. شكل. 3

Description

تيسوفنسين؛ صياغة تركيبة مثبط بيتا ‎Tesofensine, beta blocker combination formulation‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصياغة جديدة للتحكم فيها تتضمن مركبات تيسوفنسين النشطة ‎the‏ ‎active compounds tesofensine‏ ومثبط بيتا ‎Jie beta blocker‏ الميتويرولول ال الكارفيدول ‎carvedilol‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه ‎-pharmaceutically acceptable salt thereof‏ وخلال العقود الماضية؛ إزداد انتشار السمنة في جميع السكان الأصليين؛ والعرقيين في كل الفئات الإجتماعية والإقتصادية؛ في كلا الجنسين وفي جميع الفئات العمرية. وترتبط السمنة بشكل ملحوظ بارتفاع خطر مرض السكري من النوع 2 ‎ctype 2 diabetes‏ أمراض القلب التاجية ‎«coronary heart diseases‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ والعديد من الأمراض الرئيسية الأخرى والعدد الإجمالي للوفيات باختلاف الأسباب. ولذلك؛ يعتبر تخفيض الوزن أمر بالغ الأهمية
0 للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. وبالتالي هناك حافز لخلق ‎clade‏ جديدة وبديلة لمعالجة السمنة.
تيسوفنسين؛ أي ‎«3S 21 « 1R)]‏ 5( -3- )3 4-ثاني كلورو ‎Sl) -2- (Jd‏ ‎(Ji‏ -8-مثيل-8-أزا باي سكلو [3.2.1] أوكتان]؛ الموصوف أولاً في البراءة الدولية ‎WO‏ ‏7 عبارة عن مثبط ‎sale]‏ إمتصاص أحادي أمين ثلاثي في التطور لعلاج السمنة.
يعمل التيسوفنسين بشكل فعال على فقدان الوزن في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة بحوالي الضعف مع العقاقير المضادة للسمنة حاليا بالسوق. وأظهرت النتائج من الدراسات السريرية مع التيسوفنسين أيضا أن المركب لديه شكل سلامة جيدة وجيد التحمل. ومع ذلك؛ على الرغم من أن أي أحداث سلبية موضحة للقلب والأوعية الدموية ذات الصلة سريرباً أو التغييرات في أي من ضغط الدم أو النبض»؛ تم قياس بعض ‎HBV)‏ القلبية الوعائية مع زيادات طفيفة في معدل
0 ضربات ‎Qld)‏ واتجاهات ضغط الدم. على الرغم من أن مثل هذه الآثار الصغيرة ليس لها أي خطر فوري على المريض»؛ وقد أثيرت بعض المخاوف الطبية والتنظيمية على أساس الدراسات
الملاحظة؛ كما أن التغيرات الصغيرة في معايير القلب والأوعية الدموية قد يكون لها آثار طويلة الأمد على تقييم فائدة/ تقييم المرضى. البياتات قبل السريرية والسريرية تشير إلى أن قمع الشهية يعتبر آلية هامة حيث يعمل التيسوفنسين على الحد من تأثير الوزن بشكل قوي. ومن الجدير بالذكر أن الاستجابة ‎hypophagic‏ ‏5 تكون قوية (أي انخفاض الشهية؛ وانخفاض التغذية) إلى العلاج بالتيسوفينزين ويؤكد أنها ترتبط بالتحفيز المركزي ل ‎noradrenergic‏ و ‎dopaminergic‏ الناقلة العصبية. ومع ذلك؛ فإن الوضع المألوف لعمل التيسوفنسين قد يرتبط ‎Lad‏ مع ارتفاع معدل ضريات القلب وضغط الدم التي لوحظت في المحيط السريري . متبطات الببتاء (مثبطات الببيتاء عوامل تثببط ببتا ‎cadrenergic‏ مضادات ‎(tin‏ مضادات ٍ ب : بيدا ‎c= g al oe‏
‎cadrenergic ty 10‏ مضادات مستقبلات ‎cadrenoreceptor Gy‏ أو مضادات مستقبلات بيتا ‎(adrenergic‏ هي فئة من ‎١‏ لأدوية التي تستخدم عادة لتنظيم عدم ضريات القلب الغير منتظمة؛ وحماية القلب من نوية قلبية ثانية (احتشاء عضلة القلب) بعد أول أزمة قلبية (الوقاية الثانوية)؛ وفي بعض الحالات ارتفاع ضغط الدم. وتكون مثبطات البيتا أيضا معروفة جيدا لتأثيرها على اختزال معدل ضريات القلب.
‏15 ميتويرولول ‎«Metoprolol‏ أي 1 -( أيزوبروييل أمينو ‎(Isopropylamino‏ -3- [4- (2-ميثوكسي إثيل) -فينوكسي] - بروبان-2-ول؛ موصوفة أدناه أسماء تجارية مختلفة؛ عبارة عن مستقبل مثبط بيتا ‎(adrenergic) Bl‏ انتقائي يستخدم عادة في علاج واضطرابات مختلفة من نظام القلب والأوعية الدموية؛ وخاصة ارتفاع ضغط الدم.
‏كارفيدلول ‎Carvedilol‏ (() - [3- (911 -كاريازول-4- يلوكسي) -2-هيدروكسي ‎dng‏
‏0 ([2- (2- ميثوكسي فينوكسي) إيثيل] أمين يكون مختلطه أي مثبط بيتا وألفا غير انتقائي. يتم تسويقه تحت أسماء تجارية مختلفة ويستخدم تقليديا في علاج خفيفة إلى قصور القلب الاحتقاني الحاد ‎(CHF)‏ وارتفاع ضغط الدم.
‏تصف البراءة الدولية 2013/120935 ‎WO‏ علاج السمنة عن طريق المشاركة في تنظيم تيسوفنسين والميتويرولول من أجل تحسين ارتفاع ضغط الدم الناجم عن العقاقير أو زيادة في
‏5 معدل ضريات القلب.
٠ 4 ٠ (Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, ‏هي تسعة أيام‎ tesofensine ‏نصف عمر المصل‎
Favit A, Mouradian MM, Chase TN (2004). "Effect of monoamine reuptake inhibitor ‏في المقارنة؛‎ .NS 2330 in advanced Parkinson's disease". Mov Disord 19 (10): 1183-6.) ‏نصف عمر مثبطات البيتا قصيرة جدا مع الميتويرولول فى ترتيب 4-3 ساعات والكارفيديلول‎ ‏حوالي 7 إلى 10 ساعات. ومن المرجح أن تحفز التقلبات العالية في مستويات المصل من‎ 5 مثبطات ‎tind)‏ وغيابها المؤقت المتكرر من الكفاءة العلاجية لمثبطات البيتا. الوصف العام للاختراع يتعلق طلب البراءة الحالي بتركيبة صيدلائية تشمل أ. تركيبة أولى تشتمل على تركيبة الإطلاق الممتدة لمكون صيدلاني نشط ‎(API)‏ يتم 0 اختياره من مثبطات البيتا أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ب. تركيبة ثانية تشتمل على مكون نشط صيدلانياً ‎)80١(‏ يتم اختياره من تيسوفنسين أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ و ج. تركيبة ثالثة تشتمل على تركيبة إطلاق فوري لمكون صيدلاني ‎Lis‏ (1ا8) يتم اختياره من مثبطات البيتا أو ملح مقبول صيدلانياً منه. التركيب الصيد لاني فعال في علاج السمنة دون التسبب في زيادة غير مرغوب فيها في معدل ضريات القلب وضغط الدم لوحظ للعلاج مع تيسوفنسين وحدها. يتم اختيار أشكال إطلاق المكونات الثلاثة من التركيبات الصيدلانية بعناية لمنع الآثار الجانبية مع الحفاظ على الفعالية العلاجية للتيسوفنسين. يمكن على سبيل المثال اختيار مثبط بيتا من الميتوبرولول؛ كارفيدلول أو أملاح مقبولة صيدلانيا منه. التركيبة الثانية قد يكون غلاف أول المطبق على التركيبة الأولى. التكوين الثالث قد يكون تغليف الثاني المطبق على الغلاف الأول. قد تكون التركيبة الأولى مغلفة بغلاف يحتوي على التركيبة الثانية والثالثة.
التركيبة الأولى قد تشكل قلب القرص المغلفة بغلاف يحتوي على التركيبة الثانية والثالثة. ودد لا من ذلك؛ يمكن أن تشتمل التركيبة الأولى على ‎sale‏ قلب مغلفة بطبقة أولى تشتمل على التشكيل الثاني» حيث تكون الطبقة الأولى مغلفة بطبقة ثانية تشتمل على التشكيل الثاني.
في بعض التجسيمات»؛ تشتمل التركيبة ‎١‏ لأولى على حبيبات تشتمل على :
‎.١ 5‏ قلب حبيبة خامل؛
‏ب. طبقة دوائية تشتمل على المكون الصيدلانى النشط»؛ حيث الطبقة ‎Calas‏ القلب الخامل؛ و
‏ج. طبقة إطلاق يتم التحكم بها.
‏ويمكن أن تشمل قلب خامل إطارات سكرية مغلفة بطبقة تغليف ثانوية لدنة من طبقة
‏0 تغليف بوليمرية لدنة كارهة للماء مع لدائن محبة للماء وكارهة للماء. وتشتمل طبقة دوائية على ‎API‏ ورابط. تتكون طبقة ‎(DULY)‏ التي يتم التحكم فيها من طبقة تغليف لدنة من طبقة تغليف بوليمرية لدنة كارهة للماء مع ملدن محب للماء وكاره للماء + حيث يتم خلط الحبيبات مع مزيج أقراص نهائي يشتمل على خليط مسحوق واحد أو ‎SST‏ من الحشوات؛ مواد التفكك؛ المواد المزلقة و/ أو مواد التشحيم .
‏15 في تجسيم واحدء تشتمل طبقة التغليف البوليمرية الكارهة للماء على إثيل سليولوز ‎cthyl‏ ‎cellulose‏ وتشتمل الملدنات المحبة للماء على بولي ايثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ وتشتمل الملدنات الكارهة للماء على ثاني بيوتيل سيباكات ‎«dibutyl sebacate‏ ويكون ‎API‏ عبارة عن ميتويرولول سكسينات 90201022 ‎cmetoprolol‏ يتضمن الرابط على البوفيدون ‎«povidone‏ ‏ويتكون خليط مسحوق ‎STARLAC‏ (وسواغ التي هي 85 96 من الهيدرات ألفا من اللاكتوز و
‏0 %15 من الذرة البيضاء النشا) ‎MEGGLE)‏ المجموعة؛ ‎SYLOID «(Wildl‏ (السيليكا) ‎WR)‏ ‏غريس وشركاه)؛ كروسبوفيدون وستيرات الماغنيسيوم.
‏في تجسيم ‎AT‏ ¢ تشتمل طبقة الإطلاق الممتدة على خليط من المكونات التالية:
‎.١‏ إثيل أكريلات/ مثيل ميثاكربليت كوبوليمر»
‏ب. عامل التوتر السطحى؛ و
ج فيومارات ستياريل الصوديوم 3
حيث تم ترسيب طبقة الإطلاق رقابة من السائل تشتمل على الماء وكمية من البوليمرات إثيل أكريلات/ مثيل ميثاكريلات في طبقة تغليف في حدود 80 حتي 9699.5 (وزن/ 03(
قد تكون التركيبة فى شكل من أشكال الجرعة الصيدلانية؛ مثل قرص أو كبسولة. قد
يحتوي اللوح على يتضمن القرص على طبقة غلاف تجميلية خارجية.
في جانب آخرء؛ وتكوين للاستخدام في طريقة العلاج والوقاية أو التخفيف من السمنة أو اضطراب السمنة ذات الصلة.
في جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي باستخدام التركيبة كما هو موضح هنا في تصنيع دواء لعلاج السمنة أو اضطراب ذات صلة بالسمنة.
قد يكون الاضطراب المرتبط بالسمنة اضطراب أو حالة تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من داء السكري من النوع 2 ومرض السكري قبل السكري» وداء السكري من النوع 1 (داء السكري)؛ متلازمة التمثيل الغذائي ‎cmetabolic syndrome‏ اضطراب شحوم الدم ‎«dyslipidemia‏ ‏تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ السمنة الناجمة عن العقاقير ‎«drug—induced obesity‏ اضطرابات الإفراط في تناول الطعام ‎disorders‏ ع(000ه07©:8» الشره المرضي العصبي ‎bulimia‏
‎nervosa 5‏ اضطراب في تناول الطعام ‎cbinge cating disorder‏ ضعف تنظيم الشهية ‎impaired‏ ‎«appetite regulation‏ الإفراط القهري في تناول الطعام ‎compulsive over—eating‏ مرض الكبد الدهني غير الكحوتلي ‎(NAFLD) nonalcoholic fatty liver disease‏ والتهاب الكبد الدهني غير الكحوتي ‎-(NASH) nonalcoholic steatohepatitis‏
‏فى أحد التجسيمات؛ يكون الاضطراب أو الحالة المرتبطة بالسمنة مرض السكري من اننمط الثانى. فى أحد التجسيمات؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسمنة أو الشرط هو مرض الكبد الدهنى غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ و/ أو التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏ ‏في جانب آخرء التركيب هو للاستخدام في طريقة العلاج والوقاية أو التخفيف من مرض السكري؛ ويفضل أن يكون نوع 2 من مرض السكري.
في جانب آخرء التركيب هو للاستخدام في طريقة العلاج والوقاية أو التخفيف من مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ و/ أو التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏ ‏في جانب ‎OAT‏ وتكوين للاستخدام في طريقة خفض الدهون في الكبد و/ أو السمنة الإحشائية. ويفضل تعاطي التركيبة مرة واحدة يوميا. شرح مختصر للرسومات الشكل 1: شكل الإنحلال المحسوب للميتويرولول خلال 24 ساعة باستخدام جهاز ‎USP‏ ‏من النوع الثاني؛ مجداف دوري؛ مع 900 ‎Je‏ من منظم فوسفات عند درجة الحموضة 7.4 ‎RY‏ موضوع عند سرعة دوران 75 دورة في الدقيقة . الشكل 1أ: شكل الإنحلال المحسوب للقرص مع 25 مجم ميتوبرولول 18 و 100 مجم الميتويرولول ‎.ER‏ ‏الشكل 1 ب: شكل حل حل للقرص مع 10 مجم ميتروبرول 16 و 100 مجم ميتويرولول ‎.ER‏ ‏الشكل 2: مقاطع عرضية تخطيطية للأقراص مع مراحل مثبطات البيتا ‎BR‏ (أ)؛ مثبطات 5 _البيتا 18 (ب) وتيسوفنسين (ج). الشكل 2ا: قرص ثلاثي الطبقات مع قلب من مثبط ‎ER Gy‏ واثنين من مغلفات من مثبطات البيتا 18 والتيسوفنسين. الشكل 2ب: كما في الشكل 12 ولكن مع طلب تغليف عكسي. الشكل 2ج: قرص ثنائي الطبقات مع ‎lf‏ من مثبط بيتا ‎ER‏ وغلاف واحد من مثبط بيتا 1# والتيسوفنسين. الشكل 2د: قرص بطبقة واحدة مع قلب من إطارات/ حبيبات مثبط ‎Ln‏ 1:18 في قالب دمج يتضمن مثبط بيتا ‎TR‏ والتيسوفنسين.
الشكل 3: إطلاق ميتويرولول من أقراص ميتوبرولول ‎ER‏ 100 مجم بطبقة تيسوفنسين/ ‎Joly sine‏ متحدة مطبقة (المثال 7) وأقراص ميتوبرولول ‎ER‏ 100 مجم مع التيسوفنسين منفصلة - وطبقات ميتويرولول ‎IR‏ مطبقة (المثال 6). الشكل 4: شكل الإنحلال المتوقع للكارفيديلول في منتج صيدلاني يتضمن على 80 مجم كارفيديلول ممتد الإطلاق و 20 مجم من كارفيديلول فوري الإطلاق. تعريفات تعرف أيضاً- ‎ER‏ - ممتدة الإطلاق بانها مستمرة الإطلاق ‎[SR]‏ وممتدة الإطلاق ‎ER]‏ ‎[XL XR‏ والتحكم في إطلاق ‎CR]‏ تعتبر آلية تستخدم في أقراص حبيبية أو كبسولات لذوبان العقاقير مع مرور الوقت من أجل إطلاق ‎Und‏ وأكثر ثباتا في مجرى الدم. الإطلاق الفوري - 18. يتم إطلاق الدواء (المذاب) فوراً بعد الابتلاع. الوصف التفصيلىي: يتم الكشف هنا عن تركيبات صيدلانية تحتوي على مرحلتين مختلفتين من مثبطات البيتاء ومرحلة واحدة من تيسوفنسين ع680105:0. وتعتبر مرحلة واحدة من مثبطات البيتا هي مرحلة الإطلاق الممتدة ‎extended release phase‏ والمرحلة ‎١‏ لأخرى هي مرحلة الإطلاق الفوري ‎.immediate release phase 5‏ قد يكون مثبط البيتا على سبيل المثال ميتويرولول ‎metoprolol‏ أو كارفيدلول ‎carvedilol‏ ‏أو أملاح مقبولة صيدلانيا منه. ‎Jang‏ ذلك الفوسفات ‎phosphate‏ سكسينات ‎succinate‏ ماليات ‎«maleate‏ كبربتات ‎sulfate‏ جلوتارات عادتماداع» اللاكتات ‎clactate‏ بنزوات ‎«benzoate‏ وأملاح الماندلات ‎.mandelate salts‏ ويفضل أن يكون شكل الانحلال الحيوي في المختبر ‎WS)‏ هو محدد بواسطة جهاز ‎USP‏ ‎«Type 11‏ ومجداف الدوران»؛ مع 500 مل من منظم فوسفاتي عند درجة الحموضة ‎١7.4‏ و ل عند سرعة دوران 50 دورة في الدقيقة) من مثبطات البيتا كما يلى:
على سبيل المثال» يفضل أن يكون الشكل المختلط للذوبان الحيوي للميتوبرولول شكل الانحلال يكمن ضمن واحد أو أكثر من نطاقات الإطلاق التالية لمختلف إبر: ميتروبرول ‎dR‏ ‏نسب ‎ER‏ في نقاط زمنية مختلفة ‎LS)‏ هو محدد بواسطة جهاز ‎«USP Type IT‏ مع 900 مل من منظم فوسفات في درجة الحموضة 7.4 37 "م تعيين بسرعة دوران ‎TS‏ دورة في الدقيقة). زمن التحلل الذويان معدلات الذويان معدلات ‎١‏ المعدل العام المحسوب التحلل (10 : المحسوب التحلل (25: مجم 100( 5 مجم 100( ‎+1٠‏ 100 1+ 100 مجم ‎ER‏ مجم ‎ER‏ ‏5 ‏زمن التحلل الذويان معدلات الذويان معدلات ‎١‏ المعدل العام المحسوب التحلل (10 : المحسوب التحلل (25: 10 مجم 100( 5 مجم 100( ‎+1٠‏ 100 1+ 100
— 0 1 — بشكل عام يذاب التيسوفنسين من تركيبة خلال 1-72 ساعة. شكل الانحلال في المختبر مع التيسوفنسين تحت الشروط المذكورة أعلاه يكون على الأقل 9680 من ‎APL‏ خلال 45 دقيقة. العديد من العوامل الفسيولوجية تؤثر على كل من وقت المرور الهضمي وإطلاق الدواء في ‎JSS‏ جرعات إطلاق يتم التحكم بهاء وبالتالى تؤثر على امتصاص الدواء في الدورة الدموية النظامية. يجب أن يطلق بشكل جرعة مستديمة لإطلاق مثبطات البيتا بمعدل بحيث يتم الحفاظ على كمية المكون النشط المتاح في الجسم لعلاج هذه الحالة على مستوى ثابت نسبيا على مدى فترة طويلة من الزمن. يتم التحكم في إطلاق المكون النشط من شكل جرعات إطلاق يتم التحكم ومن المهم أيضا أن جزءا من مثبطات البيتا يتم إطلاقه بسرعة بحيث يتم الوصول إلى 0 مستوى علاجي فعال من مثبطات البيتا بسرعة. التبسوفنسين ‎Tesofensine‏ ‏يتضمن التركيب الصيدلاني الموصوف هنا مكون صيدلاني نشط ‎(API)‏ مختار من تيسوفنسين أو ملح مقبول صيدلانيا منه. تيسوفنسين ‎QR ¢IR)]‏ 35؛ ‎(5S‏ -3- )3 4-ثاني كلورو فنيل) -2- (إيثوكسي مثيل) 5 -8-مثيل-8-أزا باي سكلو [3.2.1] أوكتان] ‎(MRI)‏ مع نشاط مثبط جوهريا على نورادربنالين ‎«noradrenaline‏ وظيفة نقل السيروتونين والدويامين. عند تصحيحها للعلاج الوهمي وآثار النظام الغذائي؛ العلاج الطويل المدى للتيسوفنسين ينتج فقدان وزن من حوالي 90610 في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة؛ وهو ضعف ما حققته العقاقير المضادة للسمنة المتاحة حاليا بالسوق.
— 1 1 — التركيب الكيميائي للتيسوفنسين هو — § الس : ‎SWE EN‏ الم ص دان 1 | ال ‎NE‏ ‎Pha‏ ‎oF |‏ البيانات قبل السريرية والسريرية تشير إلى أن قمع الشهية هو آلية هامة حيث يقوم التيسوفنسين بتأثير قوي لتقليل الوزن. وبالإضافة إلى ذلك؛ كما يظهر التيسوفنسين زيادة استهلاك الطاقة الليلية من قبل الكائنات البشرية. وقد تم مؤخرا تأييد هذه النتائج وتمتد في الإعدادات قبل السريرية؛ مما يدل على أن التيسوفنسين يؤدي الى فقدان الوزن بشكل قوي ومستمر في نموذج جرذان بنظام غذائي ناجم عن السمنة (010) من الذي تسبب في انخفاض دائم في وزن الجسم عن طريق قمع الشهية مع زيادة تدريجية في استهلاك الطاقة. تجدر الإشارة إلى أن تأثير ‎hypophagic 0‏ من التيسوفنسين في جرذان ‎DIO‏ اعتمادا كبيرا على النشاط 1ه ‎adrenoceptor‏ ‏المحفزء ولتقليل إمتداد وظيفة مستقبل الدويامين ‎DI dopamine‏ مشيرا إلى أن تعزيز ‎noradrenergic‏ و ‎dopaminergic neurotransmission‏ تشكل آليات هامة تقع تحت التأثير القوي لقمع الشهية للتيسوفنسين. وعموما ‘ يرتبط العلاج بالتتسوفنسين المزمن مع ‎J‏ لأحداث السلبية الطفيفة ¢ ومع تقليل تأثيره 5 مع مرض القلب والأوعية الدموية بحد أدنى؛ مما يشير ‎Oh‏ التيسوفنسين قد يكون علاج جيد التحمل على المدى الطويل للسمنة بشكل عام. ومع ذلك؛ تم تقديم الزيادات المعتمدة على الجرعة في معدل ضريات القلب والزيادات الكبيرة في ضغط الدم في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. وتعتبر الآثار الطويلة الأمد المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية التى يسببها التيسوفنسين غير معروفة؛ ويمكن أن تلعب ‎Dea‏ في تقييم الفائدة/ المخاطر للمرضى الذين عولجوا 0 بالتيسوفنسين. متبطات البيتا
— 1 2-
يتضمن الاختراع ‎Mall‏ استخدام مثبطات البيتاء قد يكون ‎Gy hie‏ أي مثبطات بيتا تقليدية المعروفة في المجال. يفضل أن يتم اختيار عقار مثبط بيتا من المجموعات التالية من المركبات؛ والتي تعرف مجموعة من المركبات في المجال وقد تكون متاحة تجاريا تحت أسماء
تجارية مختلفة؛ أو يمكن الحصول عليها كما هو موضح في المجال.
مثبطات البيتا الغير انتقائية
فى أحد التجسيمات؛ مثبطات البيتا تكون مثبطات بيتا غير انتقائية. ومن الأمثلة على ذلك مثبطات البيتا غير الانتقائية البربنولول ‎calprenolol‏ أموسولالول ١1810ا80105؛_بوسيندولول‏ ‎cbucindolol‏ كارتيلول» ليفويونديلول ا١0ا16705000»‏ مبيندولول ‎0160100010١‏ متيبرانولول ا0ا600+800؛ نادولول ‎«nadolol‏ أوكسبربنولول ‎coxprenolol‏ بينبوتولول ‎«penbutolol‏
0 بيندولول ‎cpindolol‏ برويرانولول ‎«propranolol‏ سوتالول ‎sotalol‏ وتيمولول ‎timolol‏ ‏في تجسيم واحد؛ يتم اختيار مثبطات البيتا من مجموعة تحتوي على البرينولول؛ أموسولول ا0ل8ا807105؛ بوسيندولول ‎cbucindolol‏ كارتيلول» ليفويونولول ‎dlevobunolol‏ مبيندولول ا0ا1000م08؛ متيبرانولول ‎«metipranolol‏ نادولولء أوكسبربنولول؛ بينبوتولول» بيندولول؛
برويرانولول؛ السوتالول؛ تيمولول وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. مثبطات ‎by‏ انتقائية- بيتا 1 في تجسيم آخرء يكون مثبط البيتا هو مثبط بيتا انتقائي- بيتا 1. ومن الأمثلة على مثبط ‎by‏ انتقائى- بيتا 1 هى أسيبوتولول ‎cacebutolol‏ أتينولول ا0ا81600؛ بيتاكسولول ‎<betaxolol‏ بيسويرولول ‎cbisoprolol‏ إسمولول ‎esmolol‏ لانديولول ‎landiolol‏ ميتويرولول ونيبفولول ‎.nebivolol‏ ‏20 في تجسيم واحد ‘ يتم اختيار مثبطات البيتا من مجموعة تحتوي على أسيبوتولول 6 أتينولول 6 بيتاكسولول؛ بيسوبرولول؛ إسمولول؛ لانديولول؛ الميتويرولول؛ نيبفولول وأملاح مقبولة صيدلانياً منه. في تجسيم معين؛ يكون مثبط البيتا هو ميتويرولول أو ملح مقبول صيدلانيا منه. مثبطات ألما وبيتا مختلطة
— 3 1 — ولا يزال في تجسيم آخرء يكون مثبط البيتا هو مثبط ألفا وييتا مختلطة. وتشمل أمثلة مثبطات ألما ‎Gung‏ المختلطة كارفيديلول سيليبرولول و لابيتالول . في أحد التجسيمات؛ يتم اختيار مثبطات البيتا من المجموعة التي تتكون من كارفيدلول ‎ccarvedilol‏ سيليبرولول ‎«celiprolol‏ لابيتالول ‎labetalol‏ والأملاح المقبولة صيدلانيا ‎die‏ ‎.pharmaceutically acceptable salts thereof 5‏ في تجسيم ‎cals‏ يكون مثبط البيتا هو كارفيدلول أو ملح مقبول صيدلانيا منه. مثبطات بيتا انتقائية- بيتا 2 ولا يزال في تجسيم آخرء يكون مثبط البيتا هو مثبط بيتا انتقائي- بيتا 2. مثال واحد على مثبط بيتا انتقائي- بيتا 2هو بوتاكسامين. في أحد التجسيمات؛ يكون مثبط البيتا هو بوتاكسامين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ومن أمثلة الأملاح المقبولة ‎Vana‏ ليس على سبيل الحصر؛ أملاح إضافة حمض عضوي وغير عضوي غير ‎Jie dale‏ الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ الهيدرويروميد ‎chydrobromide‏ النترات ‎«nitrate‏ فوق كلورات ‎(perchlorate‏ الفوسفات ‎«phosphate‏ ‏5 الكبريتات ‎sulphate‏ الفورمات ‎formate‏ الأسيتات ‎acetate‏ الأكونات 8000316؛ الأسكوريات ‎ascorbate‏ سلفونات البنزين ‎sulphonate‏ -06028606 البنزوات ‎«benzoate‏ ‏السينامات ‎cinnamate‏ السيترات ‎(citrate‏ الإمبونات ‎embonate‏ الإينانتات ‎«enantate‏ ‏الفيومرات ‎fumarate‏ الجلوتامات 911801816؛ الجليكولات ©7/00181ا9؛ اللاكتات ‎dactate‏ ‏الماليات ‎(maleate‏ المالونات ‎(malonate‏ المنديلات ‎lw (mandelate‏ سلفونات 0 716118086501000031؛_النفثالين-2 سلفونات؛ ‎cal‏ الساليسيلات؛ سوريات؛» ستيرات؛ سكسينات» طرطرات؛ التولوين م-سلفونات؛ وما شابه ذلك. ويمكن تشكيل هذه الأملاح من خلال إجراء ات معروفة وموضحة فى المجال . ومن الأمثلة على الأملاح الكاتيونية المقبولة صيدلانيا | ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable cationic salts‏ من ‎API‏ دون ‎pas‏ « الصوديوم» البوتاسيوم؛ الكالسيوم؛
— 1 4 —
الماغنيسيوم 6 الزنك 6 والألومنيوم ‘ والليثيوم؛ والكولين 3 وليسينيوم ‎Jysinium‏ وملح النشادر 3 وما شابه ذلك» من ‎API‏ تحتوي على مجموعة أنيونية. ويمكن تشكيل هذه الأملاح الكاتيونية من خلال إجراء ات معروفة وموضحة فى المجال .
في سياق هذا الكشف "أملاح الأونيوم ‎"onium salts‏ من المركبات المحتوية على ل١-‏
كما هو متصور كأملاح مقبولة صيدلانيا. وتشمل أملاح الأونيوم المفضلة أملاح ألكيل-أونيوم
‎calkyl-onium salts‏ أملاح السيكلو ألكيل-أونيوم ‎ccycloalkyl-onium salts‏ وأملاح السيكلو ألكيل-ألكيل- أونيوم ‎.cycloalkylalkyl-onium salts‏
‏في أحد تجسيمات الكشف الحالي؛ يتم اختيار التيسوفنسين من القاعدة ‎Ball‏ ملح سيترات وملح الطرطرات.
‏10 وتشمل الأملاح المقبولة صيدلانيا المناسبة من الميتوبرولول أي من الأملاح المذكورة هناء وبفضل أن تشمل أملاح طرطرات؛ سكسينات؛ فيومارات أو بنزوات وخاصة ملح السكسينات. ‎(Sag‏ أيضا استخدام 5-إنانتيومر من الميتويرولول أو ملح منه؛ وخاصة ملح بنزوات أو ملح سوريات.
‏عوامل التشابه
‏15 عامل التشابه (2)) هو طريقة معترف بها لتحديد التشابه بين ‎Jal‏ الانحلال للمرجع ومركب اختبار. عامل التشابه ‎(f2)‏ هو تحول لوغاريتمي لمجموع الخطأً التربيعي. ويبلغ عامل التشابه ‎(F2)‏ 100 عندما تكون الأشكال الجانبية للاختبار والمرجعية متماثلة وتقترب من الصفر كلما زاد الاختلاف. كما تم تكييف عامل التشابه بحيث ينطبق على تحديد التشابه بين أشكال الذويان للمرجع ومركب الاختبار من حيث صلتها بتركيبات الإطلاق المعدلة؛ مثل تلك التي تم
‏0 تجسيمها هنا.
‏تم اعتماد عامل التشابه ‎F2‏ في المبادئ التوجيهية ‎SUP AC‏ وتوجيهات تعاطي الاغذية والعقاقير على اختبار انحلال أشكال الإطلاق الفوري للجرعة ‎(FDA Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate‏ ‎Release Solid Oral Dosage Forms, FDA, (CDER), August 1997‏ ‎(Dissolution Tech. 4, 15- 5‏
— 5 1 — .)1997 ,22 يفضل أن يكون للتركيب الصيدلاني مثبطات البيتا في شكل انحلال في المختبر الذي تم إنشاؤه باستخدام جهاز || ‎(USP Type‏ وطريقة مجداف دوري كما هو موضح هنا مع عامل تشابه (2)) بين 50 و 100 عند حسابه باستخدام أحد الأمثلة من الشكل 1 أو الشكل 3 كشكل كميات ونسب اطحم قد تكون نسبة مثبطات البيتا الممتدة؛ مثل الميتوبرولول؛ إلى مثبطات إطلاق بيتا الفوري 95-5: 5-25 على نحو مناسب 3 ومثبط بيتا » مثل الميتويرولول 3 في شكل جرعات بنسبة حوالي 80:20 من ممتدة الإطلاق إلى كميات الإطلاق الفوري. في تجسيم آخرء تكون مثبطات 0 البيتاء مثل الميتوبرولول؛ بنسبة حوالي 90 إلى 10 أو 100: 10 من الكميات الممتدة إلى ‎f‏ لإطلاق الفووي . وفي تجسيم ‎AT‏ 3 تكون النسبة حوالي 80:20 أو 15:25 وللتوضيح بشكل مختلف؛ لوحدة إلى شكل ‎de yall Bang‏ « مثل ‎(ua)‏ يحتوي على 125 مجم ‎BN‏ بيتا « مثل ميتوبرولول» قد تكون مثبطات البيتا موجودة في حوالي 100 مجم في مرحلة الإطلاق الممتدة وحوالي 25 مجم في مرحلة ‎f‏ لإطلاق الفووي . للحصول على شكل جرعة وحدة تحتوي على 0 11 15 مجم متبط بيتا » مثل الميتويرولول » قد يكون مثبطات البيتا ‎ER‏ في كمية 100 مجم وقد تكون مثبطات البيتا ‎IR‏ موجودة فى كمية 10 مجم. على سبيل ‎JE‏ فى أحد التجسيمات » تمثل نسب ممتدة الإطلاق إلى مرحلة الإطلاق الفوري الكمية النسبية لكل طبقة فى شكل جرعة ثنائية الطبقة. في تجسيم آخر؛ تمثل النسب كمية الميتوبرولول في مكون ‎intragranular‏ ممتد الإطلاق مقابل مكون الإفراغ الحبيبي الفوري في شكل جرعة طبقة واحدة. وتطبق الحصص والكميات المذكورة في 0 الفقرة الحالية بشكل جيد على الميتوبرولول باعتباره كمانع بيتا. يفضل أن يتكون شكل جرعة واحدة من كمية من مثبطات بيتاء مثل الميتويرولول» ‎ER‏ ‏من 200-25 مجم ‎Jie (API‏ 200-50 مجم من ‎(API‏ ويفضل 150-50 مثل 125-75« على سبيل المثال حوالي 80 مجم أو حوالي 100 مجم. قد تتطلب مثبطات البيتا ‎gal‏ جرعات أقل. فى هذه الحالة يمكن أن يتضمن شكل جرعات واحدة كمية من مثبطات البيتاء مثل كارفيدلول» ‎ER‏ من 100-10 مجم من ‎API‏ مثل
100-20 مجم من ‎API‏ ويفضل 80-30« على سبيل المثال حوالي 20 مجم؛ 40 مجم أو حوالي 80 مجم. كمية التيسوفنسين في شكل جرعة (في التركيبة الثانية) عموما من 1 .1-0 مجم ‎API‏ ‏ويفضل 0.8-0.2 ‎cane‏ على سبيل المثال 0.75-0.25 مجم؛ مثل 0.6-0.4 مجم على سبيل المثال حوالي 5 مجم؛ 0.5 مجم أو 5 مجم. قد يكون مقدار مثبطات البيتاء مثل الميتويرولولء ‎IR‏ في شكل جرعة من ‎API‏ 100-5 مجم؛ على سبيل المتال 80-50 ‎cane‏ وبفضل 75-10 مجم؛ مثل 50-10 مجم؛ مثل 30-20 مجم أو 20-0 مجم؛ على سبيل المثال حوالي 5 مجم؛ حوالي 10 ‎cane‏ حوالي 15 مجم أو حوالي 5 مجم. وبالتالي يمكن أن تشمل شكل جرعة واحدة 200-50 مجم مثبط بيتا ‎Jie (ER‏ الميتويرولول» 50-5 مجم مثبط بيتا ‎(IR‏ مثل الميتويرولول؛ و 1.5-0.1 مجم تيسوفنسين. على سبيل المثال 125-75 مجم متبط بيتا ‎«Jel gn ginal Jie (ER‏ 25-10 مجم مثبط بيتا ‎Jie «IR‏ ‎«Joly ginal‏ و 0.75-0.25 مجم تيسوفنسين. على سبيل المثال 80-75 مجم مثبط بيتا ‎ER‏ ‎Jie‏ الميتويرولول؛ 15-10 مجم ‎R‏ | مثبط بيتاء ‎Jie‏ الميتويبرولول؛ و 0.75-0.25 تبسوفنسين. 5 على سبيل المثال 85-75 مجم مثبط بيتا ‎(ER‏ مثل الميتويرولول» 25-15 مجم مثبط ‎IR Gy‏ ‎Jia‏ الميتويرولول؛ و 0.75-0.25 تيسوفنسين. على سبيل المثال 90+ 110مجم مثبط بيتا ‎ER‏ ‏مثل الميتوبرولول» 30-20 مجم مثبط بيتا ‎IR‏ مثل الميتوبرولول؛ و 0.75-0.25 تيسوفنسين. وبالتالي يمكن أن يشمل شكل جرعة واحدة 100-20 مجم مثبط بيتا ‎Jie (ER‏ كارفيدلول» 40-5 مجم مثبط بيتا 8اء مثل كارفيدلول» و 1.5-0.1 مجم تيسوفنسين. على سبيل ‎Jill 20‏ 80-30 مجم مثبط بيتا ‎(ER‏ مثل كارفيدلول» 20-5 مجم مثبط بيتا ‎dR‏ مثل كارفيدلول» و 0.75-0.25 مجم تيسوفنسين. على سبيل المثال 80-40 مجم ‎Lie‏ بيتا ‎Jie ER‏ كارفيدلول» 20-10 مجم مثبط بيتا 8اء مثل كارفيدلول؛ و 0.75-0.25 تيسوفسين. في أحد التجسيمات؛ تكون مثبطات البيتا هي الميتوبرولول وكمية من ‎APIS‏ في المراحل الثلاث من شكل الجرعة الحالية تتواجد بالكميات المطلقة التالية.
في تجسيم واحد يكون مثبط البيتا هو الكارفيديلول وكمية من إثنين من ‎APIS‏ في المراحل الثلاث من شكل الجرعة الحالية تتواجد بالكميات المطلقة التالية. شكل جرعة متعددة الطبقة قد تكون مرحلة الإطلاق الممتدة جزءا من قرص متعدد الطبقات؛ مثل شكل جرعة ثنائية أو ثلاثية. في أحد التجسيمات»؛ يتكون شكل الجرعة من وحدة جرعة ثلاثية الطبقات ذات طبقة مطولة للإطلاق ‎(ER)‏ مع مثبط بيتا ‎blocker‏ 5618؛ مثل الميتويرولول أو الكارفيدول» وطبقة مرحلة الإطلاق الفوري الأولى مع مثبط بيتاء ‎Jie‏ الميتوبرولول أو الكارفيدول وإطلاق فوري لطبقة
— 8 1 — أخرى مع التيسوفنسين. تحتوي مرحلة ‎ER‏ على كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط بيتاء مثل الميتويرولول أو كارفيدلول» بشكل مناسب في شكل حبيبات. في تجسيمات أخرى» يكون شكل الجرعة عبارة عن قرص ثنائي الطبقة يحتوي على مرحلة الطبقة ‎ER‏ مع مثبط بيتاء ‎ie‏ ميتوبرولول أو كارفيدلول وطبقة إطلاق فوري واحدة مع كل من مثبط بيتا (على سبيل المثال؛ ميتوبرولول أو كارفيدلول) وتيسوفنسين. مرحلة الإطلاق الممتدة من المعروف أن التركيبات الممتدة من مثبط ‎Jie (by‏ الميتويرولول أو الأملاح المقبولة صيدلانيا من الميتويرولول. وتقدم أمثلة غير محددة على الكشف عن هذه التركيبات في: البراءات الدولية ‎WO 2015/004617, WO 2013/084089, WO 2013/ 030725, WO‏ ‎WO 2011/143420, WO 2007/09770, WO 2004/069234, 10‏ ,2012/052834 ‎WO 2007/110753, WO 2007/029070, WO 2008/012346,‏ و ‎WO‏ ‎Jad .2007/048233‏ تركيبات الإطلاق الممتدة هذه ‎sale‏ على غلاف ‎API‏ بطبقة إطلاق ممتدة توفر معدل قريب من الصفر لذويان ال اطخ. فى أحد التجسيمات؛ يتم صياغة مثبط بيتا الممتد؛ ‎Jie‏ الميتوبرولول» على شكل حبيبات ذات سواغات مقبولة صيدلانيا مثل رابطات طبقات تغليف بوليمرات؛ الملدنات»؛ النشاء المواد المزلقة؛ والمفككات. وتعرف أيضا صياغة ممتدة الإطلاق من كارفيدلول فى البراءة الأمريكية 101 ,8 5لا ‎.(Flamel Technologies) ,209‏ ‎sale‏ القلب الخاملة في بعض التجسيمات»؛ تشتمل الحبيبات على ‎sale‏ قلب أولية (مادة قلب خاملة) مغلفة بطبقة من مثبط بيتاء ‎fie‏ الميتوبرولول أو ملح الميتويرولول» ومغطاة بشكل أكبر بطبقة إطلاق ممتدة. وكما هو مستخدم هناء يشير المصطلح ‎ld sale‏ أولية إلى ‎ld sale‏ مقبولة صيدلانيا لاستخدامها فى المستحضرات الصيدلانية حيث مادة القلب تكون خاملة.
في أحد التجسيمات؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية للإطلاق الممتد تشتمل على حبيبات مغلفة بمثبط بيتاء مثل الميتوبرولول أو ملح الميتوبرولول» حيث تتضمن كل حبيبة مغلفة أ) مادة قلب خاملة تشتمل على 9650 على الأقل (وزن/ وزن) من مادة الذويان؛ ب) ‎dia‏ عقاقيرية تشتمل على مثبط البيتاء ‎Jie‏ الميتويرولول»؛ حيث الطبقة تغلف القلب الخامل؛ و (ج) طبقة إطلاق متحكم بها. في تجسيم ‎AT‏ يتم توفير تركيبة صيدلانية حيث معدل إطلاق العقار من جزءٍ الحبيبات للتركيبة الصيدلانية تشتمل على تركيبة من قرص أو كبسولة من العديد من الحبيبات تم ضبطها بواسطة الكمية أو النسبة المئوية لمادة القلب الأولية/ إطارات الحبيبات. وبشكل مفضل تكون كمية ‎sale‏ القلب الأولية من حوالي 9015 إلى حوالي 9635 بالوزن من الحبيبات المغلفة بالإطلاق 0 المتحكم به قبل ملء القرص أو الكبسولة؛ ‎Jie‏ من 9630-20. في تجسيم آخرء يتم تعزيز مادة القلب الخاملة بتطبيق طبقة ثانوية على مادة القلب الأولية/ الإطار. في التركيبات الصيدلانية حيث يتم ضغط الحبيبات التي تشمل العقاقير في ‎cal dl‏ يتم خلط حبيبات العقاقير مع سواغ مسحوقي لتشكيل مزيج القرص. ومع ذلك؛ فإن حجم الحبيبات العقاقيرية المغلفة. في كثير من الأحيان تكون أكبر من حجم الجسيمات للسواغ 5 المسحوقي؛ يمكن أن يسبب عدم توحيد مزيج القرص. وبكون التوحيد المفضل لمزيج القرص حيث يزن متوسط فحص العينات من مزيج القرص ما يعادل قرص واحد يقع في نطاق من 90 إلى 0 في المئة من الجرعة التسمية والانحراف المعياري النسبي للمقايسات الفردية هو أقل من أو يساوي 5 في المائة. ولذلك يفضل أن يكون حجم حبيبات الدواء صغيرة. عندما طبقات كمية كبيرة من العقاقير على الأساسية الأولية الصغيرة درجة عالية من الإجهاد تمارس على قلب الأولي. قد يسبب هذا الإجهاد استنزاف خاصة عندما يتضمن القلب الخامل على الإطارات السكرية. لتوفير درجة ‎lef‏ من القوة التركيبية من قلب خامل دون تغيير معدل ذويان الحبيبات العقاقيرية المغلفة؛ ‎(Sag‏ تطبيق غلاف ثانوي على الإطار/ مادة القلب الأولية. ‎(Sg‏ مفضل تكون كمية الطبقة الثانوية من حوالي 9610 إلى حوالي 9640 من الوزن الكلي لمادة القلب الخاملة المغلفة بطبقة ثانوية للغلاف الخامل المغلف»؛ ‎Jig‏ مفضل تكون كمية الطبقة الثانوية من حوالي 9615 إلى 5 حوالي 9630 من المجموع وزن مادة القلب الخاملة المغلفة؛ والأكثر يفضل كمية من غلاف الثانوي حوالي 9616 إلى حوالي 9620 من الوزن الكلي لمادة القلب الخاملة المغلفة.
ويمكن أن يشمل القلب الخامل لكل من الحبيبات في التركيب الصيدلاني من حوالي 9650 إلى حوالي 96100 (لكل وزن) من المادة القابلة للذويان. ويفضل أن تتكون مادة القلب الخاملة من حوالي 9670 إلى حوالي 9690 (لكل وزن) من المواد القابلة للذويان. تتكون مادة القلب الأولية بشكل مفضل من إطار سكري. وقد استخدمت الإطارات السكرية في صناعة المستحضرات
الصيدلانية كمواد سواغة ‎excipients‏ لا تحتوي هذه الإطارات السكرية المستخدمة في التركيبات الصيدلانية عموما على أكثر من 9692 من السكروز ‎sucrose‏ وتحسب على أساس التجفيفء والباقي يتكون من نشا الذرة. عادة ما تستخدم كرات السكر ذات الحجم الأساسي أكبر من 500 ميكرومتر. حجم مادة القلب من مادة القلب الخاملة؛ تكون بشكل مفضل إطار سكري؛ بين حوالي 0 ميكرومتر وحوالي 500 ‎jing Soe‏ ¢ ويفضل بين حوالي 100 ميكرومتر وحوالي 400
0 ميكرومتر؛ ويفضل أكثر من حوالي 250 ميكرومتر إلى حوالي 350 ميكرومتر.
‎(Sag‏ أن تشتمل مادة القلب الخاملة على قلب/ إطار أولي مغلف بطبقة من البوليمر المغلف بطبقة لدنة. هذا التغليف الثانوي من الإطار/ ‎sale‏ القلب الأولية يوفر القوة التركيبية إلى مادة القلب الخاملة. قد تكون طبقة التغليف البوليمرية كارهة للماء أو بوليمربة محبة للماء؛ أو مزيج من الاثنين. يمكن أن تكون طبقة التغليف البوليمرية المناسبة هي مشتقات بوليمرات سليولوز أو
‏5 بوليمرات بولي ميثاكريلات. وعلاوة على ذلك؛ البوليمرات الكارهة للماء أو اللدائن المحبة للماء؛ أو مزيج من العديد من المواد اللدنة يمكن أن تستخدم لتلدين البوليمرات المغلفة للطبقة. يتم خلط هذه المركبات من الطبقة الثانوية البوليمرية مع المذيبات قبل تطبيقها على الإطار/ مادة القلب الأولية.
‏يتم اختيار المذيبات المناسبة للاستخدام في خلط المركبات الثانوية من البوليمر من الإيثانول» كحول الأيزوبروبيل؛ الأسيتون والماء النقي. على سبيل المثال» يفضل استخدام خليط
‏0 من الإيثانول والأسيتون والماء للاستخدام في خلط خليط من مركبات الغلاف ثانوي المفضلة إيثيل سيلولوز ‎Ethyl Cellulose‏ (كطبقة تغليف بوليمرية)؛ ومزودات ديبيوتيل سيباكات وبولي ‎Cali)‏ ‏جليكول ‎DBS (EC)‏ و ‎.(PEG‏
‏ويفضل أن يكون الإطار/ مادة القلب الأولية عبارة عن إطار سكري مغلف بمزيج من البوليمرات مثل مشتقات السليولوز؛ على سبيل المثال. إيثيل سليولوز وثنائي إيثيل سليولوز؛
‏5 والبولي إيثيلين جليكول؛ ثاني بيوتيل سيباكات؛ وثاني بيوتيل الفثالات؛ حيث لا تغير طبقة الغلاف ثانوي على الإطار/ مادة القلب الأولية من معدل إطلاق الدواء للتركيب الصيدلاني. وتشمل الطبقة
الثانوية المفضلة على الإطارات السكرية إثيل سليولوز كطبقة تغليف بوليمرية كارهة للماء ومزيج من اثنين أو أكثر من المواد اللدنة؛ مواد لدنة واحدة على الأقل محبة للماء وواحدة على الأقل كارهة للماء. يمكن أن تشمل المواد اللدنة المناسبة على سبيل المثال جليكول بولي إيثيلين» إسترات سيترات» سيباكات ثاني بيوتيل؛ فثالات ثنائي إثيل»؛ و ترياسيتين. الملدنات المفضلة هي البولي ايثيلين جليكول و ثاني بيوتيل سيباكات مثل اللدائن المحبة للماء والكارهة للماء على التوالي. وبفضل أن يشمل ‎Dall‏ الثانوي حوالي 9675 إلى حوالي 9685 من إثيل سليولوز» وحوالي 0 إلى حوالي %20 من بولي إثيلين جليكول وحوالي 763 إلى حوالي 767 سيباكات ثنائي بيوتيل بالوزن من الطبقة الثانوية. والأفضل من ذلك؛ أن الطبقة الثانوية تشتمل على 9680 من إثيل سليولوز و 7015 من جليكول بولي إيثيلين و 7065 من سيباكات ثاني بيوتيل بالوزن من 0 الطبقة الثانوية. بدلا من ذلك قد تكون مادة القلب الأولية غير ‎ALE‏ للذوبان حيث يتم ترسيب المكون النشط على سبيل المثال عن طريق الرش. ‎(Sag‏ أن تكون مصنوعة من ثاني أكسيد السيليكون؛ الزجاج أو الجسيمات الراتنج اللدنة. وتكون الأنواع المناسبة من المواد اللدنة هي المواد ‎Ball‏ المقبولة صيدلانيا مثل البولي بروبيلين أو البولي إثيلين وبفضل البولي بروبيلين. وقد يكون قطر مادة القلب 5 الأولية الغير قابلة للذويان في حدود 2-0.01 مم؛ ويفضل أن يكون في نطاق 1.0-0.05 ملم ويفضل أكثر في نطاق 0.7-0.1 ملم. مثبطات بيتا للإطلاق الممتد في أحد التجسيمات؛ يمكن تطبيق مثبط بيتاء مثل ميتوبرولول أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً على مادة قلب خاملة. وليس هناك حاجة لاستخدام المذيبات "الفئة 2" ‎LS)‏ هو محدد من قبل ادارة 0 الاغذية والعقاقير ‎(FDA)‏ لتطبيق المكون الصيدلاني النشط ‎(API)‏ العقاقير؛ على مادة قلب خاملة لتشكيل حبيبة عقاقيرية مغلفة. وتعرف ‎FDA‏ مذيبات "الفئة 2" بأنها ذات سمية متأصلة. يتم تشتيت المكون النشط في الماء؛ ويفضل أن يكون جنبا إلى جنب مع سواغ مزيج مقبول مثل؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ بولي ‎dud‏ بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ بوليمرات مشتقات السليولوز ‎cellulose derivatives polymers‏ أو النشا ‎.starch‏ ‏25 مثبط بيتاء مثل الميتويرولول يمكن تطبيقه كمشتت بدلا من مذيب. ولذلك فمن المفضل أن المادة العقاقير لديها خصائص طبيعية والتي سوف تسمح بناتج عالي في تحضير الحبيبات
— 2 2 — العقاقيرية المغلفة. ولذلك؛ فإن مادة العقاقير يفضل أن تكون موزعة بحجم جسيمات بحيث د (0.9) تكون بقيمة أقل من حوالي 80 ميكرومتر. وبفضل أن تكون بقيمة ‎d‏ (0.9) لتوزيع حجم الجسيمات للمادة العقاقيرية أقل من حوالي 50 ميكرومتر» وبصورة أكثر تفضيلا أقل من حوالي 0 ميكرومتر. ونتيجة ‎(Se Al‏ أن ‎gan‏ تشتت مركز للتطبيق حيث قد تقصر في وقت الإنتاج. ويمكن أن تشمل الحبيبات العقاقيرية المغلفة من ‎dea‏ 9640 إلى ‎Mea‏ 9690 (لكل وزن) من الطبقة الدوائية» ويفضل أن يكون من حوالي 9650 إلى حوالي 9680 (لكل وزن)؛ ويفضل أكثر من حوالي 1655 إلى حوالي 9675 ). ‎(Se‏ تطبيق مثبطات بيتا الأخرى؛ ‎Jie‏ كارفيدلول أو أملاحهاء على نحو مماثل كما هو 0 1 محدد للميتويرولول . طبقة الإطلاق المنظمة الطبقة الأخيرة المطبقة على الحبيبات هي طبقة تتحكم في إطلاق المكون الصيدلاني النتشط. الحبيبات التي تم تغليفها بطبقة إطلاق قد يكون حجمها بين حوالي 200 ميكرومتر وحوالي 0 ميكرومتر. وبفضل أن تكون الحبيبات المغلفة بطبقة الإطلاق المنظمة ذات حجم يتراوح بين 5 300 ميكرومتر وحوالي 700 ميكرومتر؛ ويفضل ‎SST‏ من ‎Jigs‏ 400 ميكرومتر إلى حوالي 0 ميكرومتر. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشمل طبقة الإطلاق المنظمة مكونات قابلة للذويان فى الماء وغير ‎ALE‏ للذويان. قد تكون هذه المكونات طبقة تشكيل البوليمرات والمواد اللدنة. على سبيل المثال» قد يتم تطبيق طبقة تحتوي على طبقة بوليمرية على الحبيبات العقاقيرية المغلفة. فيما يلي يتم وصف الثلاث أنواع المختلفة التالية من أغلفة الإطلاق الممتد. غلاف الإطلاق الممتد الأول. في أحد التجسيمات؛ تشتمل غلاف طبقة الإطلاق الممتدة على أ) بوليمر أكريليك ‎(il‏ ‏عامل خافض للتوتر السطحى أ 0 فيومارات ستياريل الصوديوم ‎Cua‏ تترسب طبقة التغليف من سائل يحتوي على ماء. وعادة ما تتكون تركيبة تغليف الطبقة من
— 3 2 — أ) 25 إلى %35 بالوزن من تشتت بوليمر اكريليك ب) من 0.1 إلى 964 بالوزن من عوامل التوتر السطحي ج) 0.1 إلى 964 فيومارات ستياريل الصوديوم و د) السائل المحتوي على الماء إلى 96100. في ‎af‏ التجسيمات؛ يتم توفير تغليفات طبقة مناسبة لإعطاء إطلاق ممتد. بشكل مناسب يتكون بوليمر الاكريليك المستخدم في هذه الحالة من جزيئات متجانسة حيث البوليمر أو البوليمرات لديها 19< درجة حرارة الغرفة في تشتت مائي ولكن لديه 19> درجة حرارة الغرفة في الحالة الجافة. تتكون البوليمرات المناسبة من حامض الأكريليك وإسترات منه خاصة إسترات المثيل والإيثيل والبروبيل والبيوتيل؛ وحمض الميثاكريليك 0 وإسترات منه خاصة إسترات ‎(dial‏ الإيثيل؛ البروبيل والبيوتيل. البوليمرات المفضلة بشكل خاص هي تلك التي يتم توفيرها تحت الأسماء التجارية ‎Eudragit L30D® (Rohm Pharma)‏ أو ‎(Eudragit FS30D® (Rohm Pharma)‏ وانتقائيا قد تكون هناك حاجة لعوامل التثبيت المضادة. تكون كمية بوليمر الاكريليك المناسبة في تركيبة غلاف الطبقة في حدود 15 إلى 9650 5 بالوزن. ‎dang‏ أن تكون كمية بوليمر الاكربليك في تركيبة غلاف الطبقة في حدود 20 إلى 9640 بالوزن. والأكثر تفضيلا أن تكون كمية بوليمر الاكربليك في تركيبة غلاف الطبقة في حدود 25 إلى 90635 بالوزن. وبشكل مناسب تكون عوامل التوتر السطحي هي واحدة مما يلي: عوامل التوتر السطحي غير الأيونية؛ مثل إسترات سوربيتان ‎sorbitan esters‏ (سلسلة سبان 5080)؛ بولي سوريات ‎polysorbates 0‏ (سلسلة توين 117/6860)؛ بولي أوكسي معالج بالإثيل أحادي إثيرات جليكول ‎Je) polyoxyethylated glycol monoethers‏ سبيل المثال» سلسلة بريج ا9608ا)؛ (على سبيل ‎(Jb)‏ سلسلة تربتون ‎Triton‏ أو سلسلة إيجيبال ‎(Igepal‏ ألكيل جلوكوسيدات ‎alkyl‏ ‏5 (على سبيل المثال؛ دوديسيل مالتوسيد ‎¢(dodecylmaltoside‏ إسترات حمض دهني سكري ‎Je) sugar fatty acid esters‏ سبيل المثال» لوريت سكروز ‎sucrose‏
‎¢(laurate‏ سابونين 58000105؛ الخ؛ أو مخاليط منها؛ عوامل التوتر السطحي الأمفوليتية؛ ‎Jie‏ ‏بيتاينات ‎.betaines‏ ‏عوامل التوتر السطحي الأيونية؛ مثل الكحول الدهني المكبرت على سبيل المثال دوديسيل سولفات الصوديوم ‎dodecylsulphate SDS‏ 5001000؛ كحولات بولي أوكسي مكبرت معالج بالإئيل ‎es ¢sulphated polyoxyethylated alcohols‏ ذلك ‎Jie‏ ثاني أوكتيل سلفوسكسينات ‎¢«dioctyl sulphosuccinate‏ (أملاح ثاني هيدروكسي صفراء مثل ديوكسيكولات الصوديوم»؛ أملاح ثلاثي هيدروكسي ‎shia‏ مثل جليكوكولات الصوديوم؛ الخ)؛ فوسيدات 5 (على سبيل ‎(Jil‏ ثاني هيدروفيوسيدات الصوديوم ‎¢(sodium dihydrofusidate‏ الخ عوامل التوتر السطحي الكاتيونية؛ ‎Jie‏ مركبات الأمونيوم ‎compounds‏ 817170071010؛ 0 الصابون؛ والأحماض الدهنية؛ والدهون وأملاحهاء مثل الأحماض ألكانويك ‎talkanoic acids‏ (على سبيل ‎(Jal‏ حمض أوكتانويك ‎coctanoic acid‏ حمض الأوليك ‎¢(oleic acid‏ أحادي جليسريدات ‎Je) monoglycerides‏ سبيل المثال؛ مونولين ‎(gaa ¢(monolein‏ فوسفورية ‎ly phospholipids‏ تكون متعادلة أو موجبة أو سالبة الشحنة (على سبيل المثال ثاني ألكيل فوسفاتيديل كولين ‎«dialkyl phosphatidylcholine‏ ثاني ألكيل فوسفاتيديل سيرين ‎dialkyl‏ ‎phosphatidylserine 5‏ )3( إلخ؛ يفضل أن يكون عامل التوتر السطحي هو عامل توتر سطحي غير أيوني. ويفضل أكثر أن يكون عامل التوتر السطحي هو نونوكسينول ‎nonoxynol‏ ‏100. ‏كمية مناسبة من عوامل التوتر السطحي في تركيبة غلاف الطبقة تكون في حدود 0.05 إلى 968 بالوزن. وبشكل مفضل تكون كمية عامل التوتر السطحي في تركيبة غلاف الطبقة في 0 حدود 0.1 إلى 966 بالوزن. وبيشكل مفضل تكون كمية عامل التوتر السطحي في تركيبة غلاف الطبقة في حدود 0.5 إلى 964 بالوزن. في تجسيم أكثر تفضيلا يتم توفير بوليمر الأكريليك ‎the acrylic polymer‏ وعامل التوتر السطحي بواسطة ‎Eudragit® NE30D‏ في التركيبات؛ أغلفة طبقة أو الصياغات تكون معرفة مسبقاً. تكون كمية مناسبة من فيومارات ستياريل الصوديوم في تركيبة غلاف الطبقة في حدود 5 إلى %8 بالوزن. ويفضل أن كمية فيومارات ستياريل الصوديوم في تركيبة غلاف الطبقة
— 5 2 — تكون في حدود 0.1 إلى 966 بالوزن. أكثر تفضيلا كمية من فيومارات ستياريل الصوديوم في تركيبة غلاف الطبقة تكون في حدود 0.5 إلى 9164 بالوزن. ويتكون السائل المحتوي على الماء يشكل مناسب من الماء ومائع عضوي قابل للامتزاج ‎cell‏ على سبيل المثال؛ الكانولات منخفضة على سبيل ‎JEL‏ إيثانول برويانول أو أيزوبروبانول. من الناحية الأمنية يفضل أن يتم الاحتفاظ بكمية عضوية بالحد الأدنى ولكن يمكن أن تظل كميات صغيرة على سبيل المثال في حدود 0 إلى 9620 من حيث الحجم. ويفضل أن يكون ‎BL‏ هو الماء. تكون تركيبة غلاف الطبقة مناسبة بشكل خاص للاستخدام كتركيبة طبقة تغليف مائي حيث يتم تطبيق غلاف الطبقة باستخدام الماء كسائل. عندما يكون السائل هو الماء يكون المطاط ‎latex 10‏ هو المفضل»؛ بولي ‎J)‏ اكريلات-كو -مثيل ميثاكريلات) كبوليمر 3 على سبيل المثال ‎.Eudragit NE30D® (Rohm Pharma)‏ هذه العملية مفيدة بشكل خاص لأنها ‎ab‏ الحاجة إلى استخدام المذيبات العضوية غير المقبولة ‎olin‏ وبعض منها أيضاً تعالج المشاكل الحالية بسبب قابليتها للاشتعال؛ بينما تستطيع أيضا إزالة العديد من المشاكل التي تواجهها مع التغليف المائى المذكور أعلاه. غلاف إطلاق ثانى ممتد وبدلا من ذلك؛ يمكن أن تشتمل الطبقة على طبقة تغليف بوليمرية واحدة على الأقل وبمكن تلدينها باستخدام مادة أو أكثر من المواد اللدنة. قد تختلف هذه المواد اللدنة عن بعضها البعض في درجة ذويانها (مواد كارهة للماء/ مواد محبة للماء). عن طريق تغيير النسبة بين الملدنات وطبقة التغليف البوليمرية؛ أو النسبة بين الملدنات مختلفة (إذا تم استخدام أكثر من 0 واحدة)؛ يمكن للشخص التحكم في معدل إطلاق العقاقير من الحبيبات. ويمكن أن تشتمل طبقة الإطلاق التي تم التحكم فيها من مثبط بيتا ‎BER‏ على مغلف بوليمري محب للماء ‎di Jie‏ سيلولوز ومزيج من اثنين من المواد اللدنة على الأقل؛ وماء واحد على الأقل من الملدنات» على سبيل المثال بولي إيثيلين جليكول و ثاني بيوتيل سيباكات. ويفضل أن تكون نسبة المواد الكارهة للماء إلى اللدائن المحبة للماء في طبقة الإطلاق تم التحكم بها من التركيبة الصيدلانية من 3: 1 5 إلى 1: 3؛ ويفضل أن تكون النسبة 1: 1.
وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تشتمل طبقة الإطلاق المنظمة على الأقل 9670 من المركبات غير القابلة للذويان في الماء ‎JS)‏ وزن من طبقة الإطلاق المنظمة). ويفضل أن تشتمل طبقة الإطلاق المنظمة على الأقل 9680 وأكثر تفضيلا على الأقل حوالي 9690 من المركبات غير القابلة للذويان في الماء (لكل وزن من طبقة الإطلاق المنظمة). وتكون مركبات مناسبة غير قابلة للذوبان في الماء هي على سبيل المثال بوليمرات السليولوز المشتقة. يتم خلط هذه المركبات بطبقة الإطلاق المنظمة مع المذيبات قبل تطبيقها على الحبيبات العقاقيرية المغلفة. يتم اختيار المذيبات المناسبة للاستخدام في خلط مركبات طبقة ‎DULY)‏ المنظمة من الايثانول» كحول الأيزوبروبيل» الأسيتون والمياه النقية. ويفضل استخدام خليط من الإيثانول والأسيتون والماء لاستخدامها في خلط مركبات طبقة الإطلاق المنظمة خاصة عندما تكون مركبات طبقة الإطلاق
0 المنظمة خليط من إيثيل سليولوز وسيباكات ثاني بيوتيل ويولي إثيلين جليكول. قد تشمل طريقة تحضير عنصر تثبيط بيتا ‎ER‏ غلاف ثانوي لإطار/ ‎sale‏ القلب الأولية لتشكيل قلب خامل. يشمل غلاف ثانوي لإطار/ مادة القلب الأولية خلط طبقة تغليف بوليمرية مع واحد أو أكثر من المواد اللدنة في مذيب تشكيل خليط التغليف. قد يكون هذا الخليط محلول أو معلق أو ملاط للتطبيق على طبقة تغليف على السطح. يتم تطبيق خليط التغليف على غلاف 5 ثانوي لإطار/ مادة القلب الأولية والذي يستخدم كمادة قلب خاملة. قد تكون طبقة التغليف البوليمرية من المواد الكارهة للماء أو بوليمرية محبة للماء؛ أو مزيج من الاثنين. يمكن أن تكون طبقة التغليف البوليمرية المناسبة من بوليمرات السليولوز المشتقة أو البوليمرات بولي ميثاكريلات؛ ويفضل إيثيل سيلولوز. ويشكل مفضل تكون كمية إيثيل سيلولوز من حوالي 7075 إلى حوالي 5 أكثر تفضيلا حوالي 9680 من الكمية الإجمالية لوزن الطبقة الثانوية. وعلاوة على ذلك؛ 0 يمكن أن تستخدم البوليمرات الكارهة للماء أو اللدائن المحبة للماء؛ أو مزيج من العديد من المواد اللدنة لتلدين البوليمرات المغلفة للطبقة. يتم خلط هذه المركبات من الطبقة الثانوية البوليمرية مع المذيبات قبل تطبيقها على الإطار/ مادة القلب الأولية. يتم اختيار المذيبات المناسبة للاستخدام في خلط المركبات الثانوية من البوليمر من ‎(Je)‏ كحول الأيزوبروبيل؛ الأسيتون والماء النقي. يفضل استخدام خليط من الإيثانول والأسيتون والماء لاستخدامه في خلط مركبات الغلاف ثانوي
5 البوليمرية. يتم اختيار المواد اللدنة المناسبة لاستخدامها في غلاف ثانوي لإطار/ مادة القلب الأولية من البولي ايثيلين جليكول؛ سيباكات ثاني بيوتيل» وثاني بيوتيل فثالات ‎dibutyl phthalate‏
الملدنات المفضلة هى البولى ايثيلين جليكول و ثانى بيوتيل سيباكات مثل المواد اللدنة الكارهة للماء والمواد اللدنة المحبة للماء على التوالي. وتبلغ الكميات المفضلة من المواد اللدنة المستخدمة في هذه الطريقة حوالي 1610 إلى حوالي 9620 من جليكول البولي إيثيلين و 963 إلى حوالي 967 سيباكيت ثنائي بيوتيل بالوزن من الغلاف الثانوي. والأكثر ‎Slams‏ حوالي 9615 من البولي إيثيلين جليكول و 965 من ثاني بيوتيل سيباكات كملدنات.
وبالنسبة لغلاف الإطلاق الممتد؛ تكون كمية الإيثيل سليولوز بشكل مفضل من حوالي 5 إلى حوالي 1685 والأكثر تفضيلا نحو 9680 من القيمة الإجمالية لوزن الغلاف. يتم اختيار المواد اللدنة المناسبة للاستخدام في تغليف ‎ER‏ من البولي إيثيلين جليكول؛ سيباكات ثاني بيوتيل 6 وثاتي بيوتيل فثالات. الملدنات المفضلة هي البولي ايثبلين جليكول و ثاني بيوتيل سيباكات
مثل ‎oil‏ المحبة للماء والكارهة للماء على التوالي. وتبلغ الكميات المفضلة من المواد اللدنة
المستخدمة في هذه الطريقة حوالي 965 إلى حوالي 1620 من البولي إثيلين جليكول و سيباكات ثاني بيوتيل بالوزن من غلاف »ا5. أكثر تفضيلا؛ حوالي 1610 البولي إيثيلين جليكول و 9610 ثاني بيوتيل سيباكات مثل الملدنات.
في أحد التجسيمات؛ يتضمن قرص ‎ER‏ ميتويرولول :
المادة الوزن نسبة الوزن الاجمالية
للقرص
الحبيبات الثانوية المغلفة
الإطارات السكرية 598.00 223 )355-250 ميكرون)
3.4 92.00 7 زولويلس‎ Jil ‏سنتيبواز‎
بولي إثيلين جليكول 17.5 400
— 8 2 — ‎ee‏ ‏ميتويرولول 1092.50 40.9 سكسينات بولي فينيل 276 10.3 بيروليدون بوفيدون ‎PVP)‏ ‎(K-30‏ ‏طبقة الإطلاق الممتدة إثيل سليولوز 100 473.8 17.7 سنتيبواز بولي إثيلين جليكول 59.23 22 400 ثاني بيوتيل 59.23 2.2 سيباكات فى طريقة مفضلة لإعداد جزءِ تثبيط بيتا ‎ER‏ من التركيبة؛ وتشمل الطريقة الخطوات التالية. أ) توفير الإطارات السكرية ‎Jie‏ مادة القلب الأولية. ب) تغليف الإطارات السكرية بطبقة ثانوية تتضمن خلط طبقة من البوليمر الكاره للماء؛ الملدنات القابلة للذويان (محبو للماء)؛ والملدنات غير قابلة للذويان (كارهة للماء) مع خليط من المذيبات على سبيل المثال؛ ‎(Osim)‏ ‏5 الإيثانول 9695؛ والماء ورش الخليط على الإطارات السكرية لخلق طبقة ‎Lgl‏ على الإطارات السكرية مما أدى إلى قلب خامل؛ ج) تغليف الإطارات السكرية المغلفة الثانوية (القلب الخامل) بطبقة العقاقير التى تشمل خلط العقاقير ‎٠‏ مثل السكسينات الميتويرولول ‘ ‎«Jal I‏ وفضل البوفيدون (30->ا ‎(PVP‏ ويفضل مع الماء؛ وتشكيل تشتت ‎Sle‏ وتطبيق التشتيت على الحبيبات المغلفة (القلب الخامل) تشكيل الحبيبات العقاقيرية المغلفة؛ د) تطبيق طبقة ثالثة على الحبيبات العقاقيرية 0 المغلفة تشمل محلول طبقة تغليف بوليمرية كارهة للماء؛ الملدنات المحبة للماء والملدنات الكارهة
للماء في خليط من المذيبات على سبيل المثال؛ الأسيتون؛ الإيثانول 9695؛ والمياه تشكيل خليط ورش الخليط على الحبيبات العقاقيرية المغلفة لخلق التحكم الإطلاق الحبيبات العقاقيرية المغلفة؛ ه) خلط الحبيبات العقاقيرية المغلفة إطلاق مع خليط مسحوق واحد أو أكثر من سواغ تشكيل مزيج النهائي؛ و) ضغط مزيج النهائي في أقراص أو ملء مزيج النهائي في كبسولات؛ ز) طبقة انتقائيا تغليف أقراص لأغراض التجميل. في هذه الطريقة يكون بوليمر كارهة للماء من الأفضل ‎di‏ سليولوز ‎(EC)‏ الملدنات القابلة للذويان/ ماء ويفضل أن يكون البولي ايثيلين جليكول ‎(PEG)‏ والملدنات غير قابلة للذويان/ كارهة للماء ويفضل ثاني بيوتيل سيباكات ‎(DBS)‏ وعلاوة على ذلك؛ في إعداد خليط لتغليف الإطارات السكرية بطبقة ثانوية؛ والحبيبات العقاقيرية المغلفة بطبقة إطلاق تم التحكم بهاء 0 وبيفضل أولا إثيل سليولوز يذاب في الأسيتون والإيثانول 9695؛ ثم يتم إضافة ‎PEG‏ و ‎DBS‏ ‏تليها إضافة الماء وخلط المحلول حتى يتم التجانس. ويفضل؛ رش محلول أو تشتيت على الإطارات السكرية أو الحبيبات العقاقيرية المغلفة المستخدمة غلاف طبقة مميعة المسيتخدم مع إدراج ‎JWurster‏ وعلاوة على ‎lly‏ فإن الرابط»ء يستخدم في الإطارات السكرية الشبه مغلفة بالطبقة العقاقيرية؛ ويسهل مزج الدواء إلى القلب الخامل من الإطارات السكرية المغلفة الثانوية. 5 علاوة على ذلك في هذه الطريقة؛ يفضل أن تكون نسبة خليط المسحوق إلى الحبيبات المغلفة بطبقة الإطلاق المنظمة في مزيج القرص النهائي من حوالي 90620 إلى حوالي 90660 (بالوزن)؛ وبفضل أكثر من حوالي 9630 إلى حوالي 9650 (بالوزن) ؛ والأكثر تفضيلا من حوالي 9635 إلى حوالي 9645 (بالوزن). ونتيجة لذلك يتم إنتاج مزيج من قرص موحد نهائي وأقراص. غلاف إطلاق ثالث ممتد يمكن أن تشتمل مرحلة الإطلاق الممتدة على عنصر واحد على الأقل من مادة 06 عالية اللزوجة ‎.(HPMC)‏ ويعتبر ‎HPMC‏ عبارة عن قالب قابل للذويان في الماء لتشكيل البوليمر المستخدم لتوفير تأثير الإطلاق الممتد من الميتوبرولول. وتكون لزوجة ال ‎HPMC‏ المستخدم في مرحلة ‎ER‏ قد تصل إلى 100.000 ستتيبواز ‎Jie‏ في نطاق من حوالي 6000-0 ستتيبواز. طبقة الإطلاق الممتدة مع كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط ‎Jie clin‏ الميتوبرولول أو كارفيديول» ويمكن الإجراء مع الهايبروميلوز عالي اللزوجة فقط.
— 0 3 — وفي تجسيمات أخرى؛ تشتمل طبقة الإطلاق الممتدة على كمية فعالة ‎Ladle‏ من مثبط بيتاء مثل الميتوبرولول أو الكارفيديول» على الأقل هايبروميلوز عالي اللزوجة؛ وعامل مزج واحد على الأقل؛ وهايبروميلوز منخفض اللزوجة؛ ونشا معدلة واحدة على الأقل؛ واختياريا واحد أو أكثر من المكونات داخل الغشاء المقبولة صيدلانيا بما فى ذلك ولكن لا تقتصر على المكون النشط المقبول صيدلانيا الثانى» سواغات مقبولة صيدلانيا أخرى و/ أو المواد المساعدة. فى أحد التجسيمات؛ تبلغ نسبة هايبروميلوز عالي اللزوجة إلى هايبروميلوز منخفض اللزوجة حوالي 3.3 إلى حوالي 0.85. في تجسيم آخر تكون النسبة العالية إلى المنخفضة حوالي 3: 1. بشكل مناسب؛ تكون لزوجة الهايبروميلوز منخفض اللزوجة في نطاق حوالي 30-10 سنتيبواز. في تجسيم آخر تكون اللزوجة المنخفضة حوالي 15 سنتيبواز.
قد تكون كمية عامل المزج واحد على الأقل في مرحلة الإطلاق الممتدة من قرص ثنائي الطبقات من حوالى 960.5 إلى حوالى 963 وزن/ وزن. فى أحد التجسيمات؛ يوجد على الأقل عاملان مزج موجودان في مرحلة ‎LER‏ كمية مناسبة النشا المعدلة واحدة على الأقل في مرحلة الإطلاق الممتدة من قرص طبقة ثنائية من حوالي 960.5 إلى حوالي 963 وزن/ وزن. في أحد التجسيمات؛ يكون مقدار النشا المعدل حوالى 9061 وزن/ وزن من مرحلة ‎ER‏ فى أحد التجسيمات
5 هناك على الأقل اثنين من النشا المعدلة فى مرحلة ‎JER‏ بشكل مناسب؛ والنشا المعدلة قبل الجلتنة.
وبشكل مناسب؛ كمية الهايبروميلوز عالي اللزوجة الموجودة في مرحلة الإطلاق الممتدة تكون من حوالي 963> إلى حوالي 967> من وزن صياغة مرحلة الإطلاق الممتدة. في تجسيم آخرء يكون مقدار هايبروميلوز عالي اللزوجة من حوالي 964 إلى حوالي 966. في تجسيمات
0 أخرى؛ يتم استخدام كمية من هبروميلوز 9620 في مرحلة الإطلاق الممتدة.
في تجسيم آخر كمية من ‎HPMC‏ عالي اللزوجة موجود في حوالي 9065 وزن/ وزن وزن صياغة مرحلة الإطلاق الممتدة.
وبيشكل مناسب؛ تكون كمية من الهيدروميلوز اللزوجة المنخفضة الحالية في مرحلة الإطلاق الممتدة من حوالى 960.5 إلى حوالى 963 من وزن صياغة مرحلة الإطلاق الممتدة. وفى
5 تجسيم ‎AT‏ يكون مقدار هيدروكسي الهيدروميلوز منخفض اللزوجة من حوالي 9061 إلى حوالي 2 من وزن صياغة مرحلة الإطلاق الممتدة.
— 1 3 — بدلا من ذلك؛ فإن الكمية الإجمالية للمشتقات السليولوزية من ‎HPMC‏ الموجودة فى مجموعة حبيبات ‎ER‏ من حوالي 703 إلى حوالي 7010 بالوزن من الكمية الإجمالية لمكونات ‎f‏ لإطلاق الممتدة. وهذا يشمل كلا من ‎HPMC‏ عالي ومنخفض ‎dag lll‏ . فى أحد التجسيمات تشتمل مرحلة ‎ER‏ على الميتويرولول» البوفيدون»؛ نشا الذرة قبل الجلتنة؛ و ‎Je HPMC‏ ومنخفض اللزوجة. فى أحد التجسيمات تشتمل مرحلة ‎ER‏ على كارفيديلول» بوفيدون؛ نشا الذرة قبل الجلتنة» و ‎HPMC‏ عالي ومنخفض اللزوجة. الأقراص والكبسولات ويمكن توفير حبيبات الطبقة المغلفة أو الإطارات في أكياس أو صياغتها ككبسولة؛. على سيل المثال كبسولة جيلاتينية صلبة؛ أو مضغوطة لتشكيل أقراص باستخدام طرق معروفة مع إضافة انتقائية من الإضافات المقبولة صيدلانيا الأخرى والإضافة مع مثبط بيتا ‎IR‏ و مكونات التقليدية المعروفة لهؤلاء ذوي المهارة في المجال. أيضاء خلال هذه العملية يمكن إضافة عوامل أخرى مناسبة. على سبيل ‎Jia‏ خلال 5 خطوة تكوين حشوة القرص بشكل ‎cubic‏ على سبيل المثال السليولوز دقيق البللورات؛ أحادي هيدرات اللاكتوز؛ التلك؛ فيومارات ستياريل الصوديوم الخ يمكن استخدامها لإعطاء خصائص ضغط مقبولة من الصياغة؛ على سبيل المثال ‎Ada‏ القرص . هذه المواد المضافة يمكن أن تسحق بواحدة من طرق السحق التقليدية. ومع ذلك يفضل أن يتم توفير مجموعة من الإضافات؛ على سبيل المثال خليط مسحوق والذي يمكن ضغطه فوريا 0 إلى أقراص. هذا الخليط المسحوق يكون كمادة حشو؛ ‎(SE (LRAT‏ مزلق»؛ مزيج تشحيم. وعلاوة على ذلك؛ فإن نسبة الحبيبات المغلفة بطبقة الإطلاق المنظمة إلى الإضافات في المزيج النهائي (على سبيل المثال؛ الكبسلة) من التركيب الصيدلاني الحالي له أهمية خاصة لإعداد ‎mite‏ موحد؛ على سبيل المثال أقراص لإعداد منتج موحد؛ يفضل أن يكون 9650 على الأقل (بالوزن) من خليط المسحوق قد 5 تكون أحجام الجسيمات بين حوالي 30 ميكرون إلى حوالي 800 ميكرومتر» ويفضل أن تكون من
حوالي 80 ميكرون إلى حوالي 600 ميكرون؛ أكثر تفضيلا من حوالي 100 ميكرون إلى حوالي 0 ميكرون. والأفضل من ذلك 9665 على الأقل (بالوزن) من خليط مسحوق يحتوي على أحجام جسيمات تتراوح بين حوالي 30 ميكرومتر إلى حوالي 800 ميكرومتر» ويفضل أن يكون من حوالي 80 ميكرومتر إلى حوالي 600 ميكرومتر؛ ويفضل أكثر من حوالي 100 ميكرومتر إلى حوالي 300 ميكرومتر. والأفضل من ذلك 9680 على الأقل (بالوزن) من خليط مسحوق يحتوي على أحجام جسيمات بين حوالي 30 ميكروجرام إلى حوالي 800 ‎«sing Soe‏ ويفضل أن يكون من حوالي 80 ميكرومتر إلى حوالي 600 ‎«ing Soe‏ ويفضل أكثر من حوالي 100 ميكرومتر إلى حوالي 300 ميكرومتر. علاوة على ذلك يفضل أن تكون كمية الحبيبات المغلفة بطبقة الإطلاق المنظمة في مزيج 0 القرص النهائي من حوالي 9620 إلى حوالي 9660 (بالوزن) من أجل تحضير هذا المنتج الموحد. والأفضل من ذلك أن تكون كمية الحبيبة المغلفة بطبقة الإطلاق المنظمة في مزيج القرص النهائي تتراوح بين حوالي 9630 وحوالي 9650 (بالوزن)؛ والأكثر تفضيلا من حوالي 1635 إلى حوالي 5 (الوزن). تشمل مخاليط المسحوق المناسب؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ خليط من اثنين أو أكثر من المركبات التالية. سترلاك ‎(R) Starlac‏ (مركب رذاذ ‎Chine‏ يتكون من 9685 أحادي هيدرات ألفا-لاكتوز و 9615 ‎Lis‏ الذرة المواد الجافة المتاحة من ‎((Meggle‏ سيلاكتوس ‎Cellactose‏ ‏() (مركب رذاذ مجفف يتكون من 9675 أحادي هيدرات ألفا-لاكتوز و 9625 ‎sale‏ جافة من ‎sale‏ السليولوز المتاحة من ‎¢((Meggle‏ و بارتيك ‎(R) Parteck‏ (سوربيتول قابل للضغط مباشرة متوفر من ‎(Merck KGaA‏ كروسبوفيدون؛ ثاني أكسيد السيليكون؛ ستيرات الماغنيسيوم؛ التلك؛ 0 ستيرات الزنك؛ ستيارات بولي أوكسي ‎could]‏ حامض دهني؛ فيومارات الصوديوم؛ مشتقات فيومارات السليولوز» السليولوز دقيق البللورات و أحادي هيدرات اللاكتوز. إذا كان شكل الدواء ‎ple‏ عن قرص ‎JE‏ أو ثلاثي الطبقات» يمكن ضغط طبقة (طبقات) الإطلاق الفوري مباشرة على طبقة إطلاق ممتدة مضغوطة جزثياء أو بدلا من ذلك؛ يمكن ضغط طبقة ‎GUY)‏ الممتدة على طبقة (طبقات) الإطلاق الفوري المضغوطة ‎Lids‏ ‎(Sag 25‏ صياغة التركيبات بالطرق التقليدية للاختلاط ‎Jie‏ السحق والمزج والتعبئة والضغط. على سبيل ‎JB‏ يمكن أن تنتج الأقراص عن طريق عملية السحق الرطب؛ حيث يتم إطلاق
مرحلة الإطلاق الفوري ومرحلة الإطلاق الممتدة بشكل منفصل. بشكل مناسب»؛ سواء مرحلة الإطلاق الفوري أو المرحلة ممتدة الإطلاق؛ يتم فحص المواد الفعالة والسواغات المختلطة في خلاط السحق عالي القص أو مجفف طبقة السوائل. يتم سحق المزيج بإضافة محلول سحق (عادة المياه ‎cdi)‏ عامل التفكك المذاب/ المشتت في الماء النقي؛ أو العقاقير المذابة/ المشتتة في الماء النقي أو المذيبات المناسبة) الرش في خلاط السحق عالي القص أو مجفف طبقة السوائل. إذا كانت عوامل الترطيب المطلوية على سبيل المثال؛ يمكن إضافة عوامل التوتر السطحي. يتم تجفيف الحبيبات الناتجة (المتكورة بشكل اختياري) عادة مع الرطوية المتبقية من 9065-1 عن طريق صينية؛ طبقة السوائل أو تقنيات التجفيف بالميكروويف. يتم سحق الحبيبات المجففة لإنتاج حجم جسيمات موحدة؛ يتم مزج الحبيبات مع سواغ خارجي حسب الضرورة؛ وعادة ما تكون مواد 0 التشحيم والمزلق (على سبيل ‎(JE‏ ستيرات الماغنيسيوم وثاني أكسيد السيليكون). ويمكن بعد ذلك أن يتم إطلاق الحبيبات مباشرة وحبيبات الإطلاق الممتدة معا باستخدام كبس قرص دوار (على سبيل ‎(Jl‏ كبس قرص ثنائي الطبقات) إذا كانت هناك رغبة. إذا كان شكل الجرعة هو قرص طبقة واحدة؛ ثم يتم مزج حبيبات الإطلاق الممتدة مع ‎DULY)‏ الفوري لمكونات خارج الغشاء ومضغوطة معا باستخدام كبس قرص دوارء إلخ؛ وهذه أقراص الناتجة يمكن أن تكون مغلفة في 5 مقلاة عادة مع 1- 965 طبقة تغليف محبة للماء؛ ثم التلدين بالشمع. بدلا من ذلك يمكن أن تنتج ‎pall‏ عن طريق عملية ضغط فورية. يتم بشكل مناسب فحص مادة الدواء الفعالة والسواغات من أجل الإطلاق الفوري ومراحل الإطلاق الممتدة بشكل منفصل ويتم خلطها في خلاط مناسب ‎Jie‏ مخروط أو مكعب أو خلاط /ا. تضاف سواغات أخرى حسب الضرورة؛ ومزج أكثر. يمكن الدمج بين إعداد مراحل الإطلاق الفوري ومراحل الإطلاق 0 الممتدة بشكل منفصل وتضغط معا باستخدام كبس قرص دوار كما هو موضح سابقا. يمكن أن ‎Calis‏ الأقراص الناتجة في مقلاة عامة. ويمكن أيضا أن يتم إعداد أقررص باستخدام كل من طرق السحق الرطب والضغط الفوري. على سبيل المثال يمكن إعداد مرحلة الإطلاق الممتدة عن طريق السحق الرطب كما هو موضح ‎clin‏ في حين يمكن إعداد مرحلة الإطلاق الفوري عن طريق مزج سواغ للضغط الفوري. ويمكن بعد 5 ذلك دمج المرحلتين وضغطهما معا كما هو موضح سابقا. مرحلة (مراحل) الإطلاق الفوري
— 4 3 — يمكن إعداد مرحلة (مراحل) الإطلاق الفوري عن طريق الدمج بين مرحلة الإطلاق الفوري القابلة للانضغاط المتاحة تجاريا من مثبط ‎(by‏ مثل الميتويرولول؛ و تيسوفنسين مع زيوت التشحيم؛ وواحد أو أكثر من عوامل التفكك إذا لزم الأمر أو تطلب. ويمكن إدراج الرابطات والسواغات الأخرى و/ أو المواد المساعدة في طبقة (طبقات) الإطلاق الفورية؛ كما يمكن إدراجها عند الضرورة أو الحاجة. ويمكن الدمج بين مثبط بيتا وتيسوفنسين في طبقة الإطلاق الفوري مع النشا المعدلة ‎Jie‏ النشا قبل الجلتنة؛ على سبيل ‎oJ)‏ نشا الذرة والبولى ايثيلين جليكول» عوامل التفكك» أو التفكك الفائق مثل كروسكارميلوز الصوديوم أو ‎Jie Jai) (Explotab®‏ مثيل سيليولوز أو بوليمر هايبروميلوز» الملدنات؛ مواد التلوين ومواد التشحيم. قد تشمل مراحل الإطلاق الفوري طبقتين مختلفتين من مثبط ‎Uy‏ و تيسوفنسين» على 0 التتوالي. ويدلا من ذلك؛ يمكن دمج مراحل الإطلاق الفوري في طبقة واحدة ونفس الطبقة. ويمكن أيضا أن تشكل مراحل الإطلاق الفوري في مرحلة خارج الغشاء من قرص أو أن تكون الحبيبات فى واحد أو اثنين من حبيبات الإطلاق الفوري المختلفة. لتيسوفنسين؛ الصيغة المفضلة هى سحق تيسوفنسين مقارنة مع ضغط فوري من تيسوفنسين كجرعة منخفضة نسبيا. شكل الجرعة المتحللة فى أحد التجسيمات؛ لا يوجد ‎Gow‏ قرص ‎daly‏ يحتوي على مرحلة ممتدة داخل الحبيبية ومرحلتين فوربتين خارج الحبيبات. وستتكون مرحلة الإطلاق الممتدة من مكون داخل الحبيبية من مثبط بيتا وسواغ كما هو موضح أعلاه. تشكل هذه المكونات حبيبات ‎ER‏ ويمكن إجراء مزيج ‎ER‏ ‏في الحبيبات وتضغط وفقا لذلك مع مزيج الإطلاق الفوري الحبيبي. ‎(Kay‏ تحضير مكون أو مرحلة مناسبة خارج الحبيبية» أي مراحل الإطلاق الفوري؛ عن 0 طريق الدمج بين درجة حصر بيتا المتاحة تجاريا بشكل فوري؛ مثل الميتوبرولول» وسيترات تيسوفنسين مع مادة تشحيم؛ وواحدة أو أكثر من العوامل المفككة إذا كان ضروريا أو متطلب. كما ذكر أعلاه في التيسوفنسين؛ العملية المفضلة لإعداد حبيبات تيسوفنسين قبل الضغط. ويمكن إدراج المواد الرابطة والسواغات الأخرى و/ أو المواد المساعدة في المرحلة خارج الحبيبية إذا لزم الأمر أو ‎lla‏ ذلك. ‎Vag‏ من ذلك؛ يمكن تحضير مكون خارج الحبيبية عن طريق الدمج بين مثبط بيتاء ‎Jie 25‏ الميتويرولول ¢ و تيسوفنسين مع النشا المعدلة؛ مثل النشا قبل الجلتنة؛ على سبيل المثال» نشا الذرة؛ عوامل التفكك أو التفكك الفائق؛ مثل كروسكارميلوز الصوديوم ؛ الرابط وزيوت التشحيم.
— 5 3 — السواغ قد تتضمن التركيبات الحالية مكونات تعمل كرابط أو عامل مزج. بشكل مناسب؛ يمكن أن يشتمل عامل المزج على عامل مزج أول وعامل مزج ثان. وتشمل عوامل المزج المناسبة للاستخدام هنا عوامل الربط التقليدية المستخدمة في المجال مثل الجيلاتين والنشا والبوفيدون والبوليمرات ومشتقات السليولوز أو توليفات منها. على نحو ملائم؛ النشاء من أصل نباتي؛ مثل نشا الذرة (أو الذرة الصفراء)» نشا ‎HA‏ ‏المعدلة؛ نشا القمح؛ نشا القمح المعدلة؛ نشا البطاطس»؛ أو نشا قبل الجلتنة على سبيل المثال» المتاحة ‎Jie las‏ النشا © 1500 أو ‎Prejel‏ ؛ أو مزيج من اثنين أو أكثر من ذلك. إذا كان عامل المزج يتضمن مشتق سليولوزي مثل هيدروكسي بروبيل السليولوز ‎(HPC)‏ ‏0 (منخفض إلى متوسط اللزوجة) على سبيل المثال؛ كما قد يكون متاح تجاريا تحت اسم العلامة التجارية ‎Klucel®‏ من ‎Aqualon division of Hercules Inc., Dow Chemical‏ ‎«Company e.g., Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF and Klucel EF‏ السليولوز دقيق البللورات ‎«(MCC)‏ كاربوكسيمثيلسيلولوز ‎(MC)‏ صوديوم كاريوكسي مثيل إثيل سليولوز؛ أو مزيج من اثنين أو أكثر من ذلك. ومن الممكن أيضا دمج مشتقات سليولوزية مع عوامل مزج أخرى 5 مذكورة أعلاه. وبصفة عامة فإن الكمية الإجمالية للمشتقات السليولوزية الموجودة فى حبيبات تكون في حدود تتراوح بين ‎Joa‏ 9063 إلى حوالي 9010 بالوزن من مكونات الإطلاق الممتدة. ومن الممكن في المجال أن تكون المشتقات السليولوزية المحددة؛ مثل الهيدروكسي؛ لها أدوار مختلفة فى الصياغة؛ اعتمادا على الكمية المستخدمة. على سبيل المثال هيبرميللوز ‎hypromellose‏ ‏(منخفض أو متوسط اللزوجة) قد يعمل كعامل مزج؛ عامل تغليف» أو كعامل تشكيل القالب. في حين أن عامل المزج موجود كمكون داخل الحبيبية؛ فمن المؤكد أن كمية بسيطة من عامل المزج على سبيل المثال» حوالي 963.0 إضافية > - 9610.0 بالوزن من محتوى عامل المزج داخل الحبيبية للتركيبة؛ قد تكون أيضا موجودة خارج الحبيبية. في أحد التجسيمات؛ تكون النشا المناسبة هي قبل الجلتنة. النشا قبل الجلتنة عبارة عن النشا ‎all‏ تم معالجتها كيميائيا و/ أو ميكانيكيا. وعادة ما تكون النشا قبل الجلتنة تحتوي على 965 5 .من الأميليز ‎call‏ و 9615 من أميلويكتين ‎«all‏ و 9680 النشا غير المعدلة. ويمكن الحصول على النشا قبل الجلتنة من الذرة (أو الذرة الصفراء)؛ البطاطس أو نشا الأرز.
توفر الحبيبية خليط مناسب من مزيج من المكونات ويمكن بعد ذلك أن تكون مختلطة مع واحد أو أكثر من المكونات الحبيبية المقبولة صيدلانيا من التركيبة» أي؛ مع أي مكون مقبول صيدلانيا على سبيل ‎(JOA‏ مخفف؛ منكه؛ عامل تحلية؛ عامل مزج؛ عامل تفكك؛ مزلق؛ زيوت التشحيم؛ ‎alias‏ للإلتصاق؛ عامل مضاد للثبات؛ مضاد أكسدة؛ عامل مجفف؛ أو مكون نشط ثاني مقبول صيدلانيا. ومن المؤكد أن هذه المكونات نفسها قد تكون موجودة على حد سواء باعتبارها داخل الحبيبية ومكون إضافي حبيبي. وكما ذكر ‎del‏ هناك مواد غير نشطة أخرى ‎(Sa‏ استخدامها انتقائيا بكميات صغيرة نسبياء تشمل مواد التشحيم؛ عوامل ‎al‏ الرابطات التي تسهل الضغط. تشمل عوامل التفكك المناسبة عوامل التفكك غير ‎AB‏ عوامل تفكك فائقة أو مزيج من 0 الاثنين معا. وتشمل عوامل التفكك غير الفائقة عوامل التفكك التقليدية مثل النشا (الذرة أو الذرة الصفراء) ‎Lally‏ قبل الجلتنة مثل النشا © 1500 والملاط (على سبيل المثال؛ ‎VEEGUM‏ ‎(Vanderbilt Minerals, LLC)‏ أو البنتونيت ‎Bentonite‏ (طين مائي من الألمنيوم فيلوسيليكات يتكون أساسا من المونتموريونيت))؛ السليولوز دقيق البللورات؛ السليولوز أو مسحوق السليولوز. ومن المعترف به في المجال؛ أن بعض السواغات قد تؤدي أكثر من دور واحد في 5 صياغة صيدلانية معينة. على سبيل ‎JB‏ فإن بعض السواغات؛ على سبيل المثال؛ النشا بما في ذلك النشا قبل الجلتنة؛ والسليولوز دقيق البللورات (هنا قبل تحديدها كعوامل مزج) تعمل على حد سواء في المزج وكمواد تفكك. "التفكك الفائق" يمثل فئة من عامل التفكك التي يمكن استخدامها بشكل عام في كميات أقل في المستحضرات الصيدلانية؛ بالمقارنة مع عوامل التفكك التقليدية. ومن الأمثلة على عوامل 0 اتتفكك الفائق نشا الصوديوم؛ ملح الصوديوم من النشا كربوكسي مثيل؛ السليولوز المعدل خلال ربط البولي فينيل بيروليدون. نشا صوديوم جليكولات المتاح تجاريا تحت الأسماء التجارية ‎Explotab® (Edward Mendell Co.
JRS Pharma), Primojel® (Generichem‏ ‎.Corp; DFE Pharma) and Tablo® (Blanver, Brazil).‏ مثال على السليولوز المعدل يتضمن كروبكارميلوز الصوديوم» ملح الصوديوم من السليولوز كاربوكسيمثيل. كرودكارميلوز 5 الصوديوم هو متاح تجاريا تحت الأسماء التجارية ‎AcDiSol® (FMC Corp.), Nymcel‏ ‎ZSX® (Nyma, Netherlands), Primellose® (Avebe, Netherlands), Solutab®‏
— 7 3 — ‎.(Blanver, Brazil)‏ ومن الأمثلة ‎Jello sale Je‏ فينيل بيروليدون المترابطة ‎se‏ ‏الكروسبوفيدون؛ والمتاحة تجاريا تحت الاسم التجاري ‎Kollidon CL® or Kollidon CL-M‏ ‎.(Basf Corp.), and Polyplasdone XL® (ISP Corp; Ashland).‏ وتشمل عوامل التفكك الفائق المناسبة كروسكارميلوز الصوديوم أو نشا الصوديوم جليكولات (على سبيل المثال ‎((JRS Pharma) ®Excelotab 5‏ أو ‎zie‏ منها. ويمكن أن تستخدم عوامل التفكك الفائق خارج نطاق الغشاء» في كمية تتراوح بين ‎los‏ 960.5 إلى حوالي 9065.0 بالوزن من التركيبة. وتشمل المواد الحافظة أو العوامل المضادة للميكروبات المناسبة للاستخدام سوريات البوتاسيوم أو البارابين» أي واحد أو أكثر من إسترات حمض البنزويك هيدروكسي؛ ‎Jie‏ المثيل أو الإيثيل أو البروبيل أو ‎das‏ بشكل فردي أو كمزيج. ويكون البارابين متوفر تجاريا تحت اسم العلامة التجارية ‎«®Nipa 0‏ على سبيل المثال» ‎®Nipaspt‏ الصوديوم ‎.(Aako BV)‏ وتشمل مواد التشحيم المناسبة الماغنيسيوم أو الكالسيوم أو ستيرات الصوديوم أو حمض الستيربك أو التلك التى يمكن إضافتها بكميات مناسبة. في أحد التجسيمات يكون زيوت التشحيم ستيرات الماغنيسيوم. وتشمل عوامل التدفق المناسبة ثاني أكسيد السيليكون (على سبيل المثال» 0856-0-58 ‎(W.
R.
Grace & Co.)) (Cabot Corporation 5‏ 7 وثانى أكسيد السيليكون الغرواني ‎¢((Aerosil® (Evonik Resource Efficiency GmbH))‏ والتي يمكن أن تضاف بكمية من حوالي 160.5 إلى حوالي 961 بالوزن. ‎(Sag‏ أن يشتمل القرص المضغوط كذلك على طبقة تغليف»؛ ‎sale Jie‏ الهيدروبيللوز أو مادة كحول البولي فينيل؛ المتحللة ‎(PVA)‏ على نحو ملاثئم تكون طبقة التغليف طبقة تغليف شفافة على سبيل المثال ¢ صبغة؛ على الرغم من أن طبقة التغليف غير معروفة على سبيل المثال؛ كما تم الحصول عليها عند استخدام طبقة التغليف ‎Lis‏ إلى جنب مع 00801783 أو مواد التلوين مثل ثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ أو ‎lake‏ ويمكن أيضا أن تستخدم. على سبيل المثال طبقة تغليف واحد المتاحة تجاريا هي نظام تغليف ‎®opadry‏ من كولوركون ‎.Colorcon‏ ‏الاستخدام الطبي التركيبة كما هي موضحة هنا مفيدة كدواء 3 على سبيل المثال . لعلاج أو منع أو تقليل السمنة و/ أو الاضطراب المرتبط بالسمنة.
— 3 8 —
بسبب تركيبة خاصة من أشكال الإطلاق الممتدة والفورية من مثبط بيتا في تركيبة مع التيسوفنسين كما هو موضح هنا فإن تركيبة الكشف الحالي تخفف بشكل فعال من الأثار الجانبية لمرض القلب والأوعية الدموية مع التيسوفنسين مع الحفاظ على الفعالية العلاجية للتيسوفنسين.
في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف ‎Mall‏ للاستخدام كدواء .
في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج السمنة.
وتعرف السمنة هنا بأنها حالة طبية تراكمت فيها الدهون الزائدة في الجسم إلى الحد الذي قد يكون له تأثير سلبي على الصحة؛ مما يؤدي إلى انخفاض متوسط العمر المتوقع و/ أو زيادة المشاكل الصحية بشكل عام. ‎(ull‏ في أحد التجسيمات؛ يكون الموضوع الذي يجب معالجته بتركيبة الكشف الحالى هو السمنة المفرطة. زيادة الوزن أو قبل السمنة إذا كان ‎BMI‏ ما بين 25 و 30 والسمنة إذا كان 81/1 أكثر من 30. الاشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة لديهم ‎BMI‏ أكثر من 35.
في أحد التجسيمات يكون للشخص ‎BMI‏ أعلى من 25 كجم/ م2؛ على سبيل المثال 30 كجم/ م2؛ على سبيل المثال 35 كجم/ م2؛ ‎Jie‏ 40 كجم/ م2.
في أحد التجسيمات يكون للشخص ‎BMI‏ أعلى من 30 كجم/ م2.
في أحد التجسيمات يكون للشخص ‎BMI‏ أعلى من 35 كجم/ م2.
في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج الاضطراب المصاحب للسمنة؛ ‎Jie‏ مرض أو اضطراب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من مرض السكري؛ متلازمة التمثيل الغذائي» اضطراب شحوم الدم؛ تصلب الشرايين» السمنة الناجمة عن
0 العقاقير»؛ اضطرابات الإفراط في تناول الطعام؛ الشره المرضي ‎(ual‏ اضطراب في تناول الطعام؛ الإفراط القهري في تناول الطعام؛ ضعف تنظيم الشهية؛ مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏
— 3 9 —
في أحد التجسيمات؛ تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج مرض السكري؛ مثل داء السكري من النمط الأول؛ والسكري من النمط ‎Sl‏ داء ما قبل السكري؛ سكر الحمل. ‎(Sg‏ مفضل يكون مرضى السكري يعانون من السمنة المفرطة.
في أحد التجسيمات؛ تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج داء السكري من
‎hall 5‏ الأول.
‏في أحد التجسيمات؛ تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج داء السكري من النمط الثانى.
‏في أحد التجسيمات»؛ تكون تركيبة الكشف ‎Jal‏ للاستخدام في علاج مرض ما قبل السكري.
‏10 في أحد التجسيمات؛ تؤدي التركيبة كما هو موضح هنا إلى تخفيف أو تحسين مضاعفات
‏مرض السكري.
‏داء السكري من النوع الأول (داء السكري النوع 1) هو شكل من أشكال مرض السكري الذي ينتج عن تدمير المناعة الذاتية من خلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس. في ‎ar‏ ‏السكري من النوع 1 قد يعكس ارتفاع ضغط الدم بداية اعتلال الكلية السكري.
‏15 داء السكري من النوع الثاني هو اضطراب التمثيل الغذائي الذي يتميز ارتفاع السكر في الدم في سياق مقاومة الأنسولين ونقص نسبي في الأنسولين. يشكل مرض السكري من النوع 2 حوالي 9690 من حالات مرض السكري؛ مع 9610 أخرى تعزى أساسا إلى مرض السكري من النوع الأول والسكري الحملي. ويعتقد أن السمنة هي السبب الرئيسي لداء السكري من النوع الثاني في الأشخاص الذين لديهم استعداد وراثي للمرض.
‏20 يتم استخدام ما قبل السكري بالتبادل هنا مع فرط سكر الدم المتوسط.
‏متوسط فرط سكر الدم هو حالة بيوكيميائية يكون فيها للشخص مستويات جلوكوز أعلى من المعدل الطبيعي؛ ولكنه لا يستوفي معايير تشخيص مرض السكري. والهدف الرئيسي من تنظيم فرط سكر الدم المتوسط هو منع التقدم إلى مرض السكري.
— 4 0 — قد يكون لمرض ما قبل السكري واحد أو أكثر من أعراض نقص السكر في الدم أثناء الصيام ‎(IFG)‏ و/ أو ضعف تحمل الجلوكوز ‎(IGT)‏ و/ أو ارتفاع الهيموجلوبين ‎(HbALC)‏ ‏مستويات الجليكاتين. فقدان الوزن يمكن أن يمنع تطور ما قبل السكري في مرض السكري ويمكن أيضا أن يحسن بشكل ملحوظ الأعراض السريرية للسكري من النوع 2. وبالتالي؛ فقدان الوزن هو إستراتيجية علاج جذابة لمرضى ما قبل السكري والأشخاص الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. فى أحد التجسيمات؛ يكون هذا الشخص ‎Wy‏ مصابا بمرض السكري. فى أحد التجسيمات» يكون الشخص الذي يعاني من السمنة المفرطة يعاني من داء السكري من النوع الثانى. سكر الحمل هو حالة تظهر فيها النساء اللواتي لم يتم تشخيصهن من قبل بمرض السكري بمستويات عالية من الجلوكوز فى الدم أثناء الحمل (وخاصة خلال الثلث الثالث من الحمل). يحدث مرض السكري عند الحمل عندما لا تعمل مستقبلات الأنسولين بشكل صحيح. وتقدم في الجدول أدناه معايير تشخيص مرض السكري التي وضعتها منظمة الصحة العالمية.
HbAlc ‏الجلوكوز‎ ele 2 ‏الحالة‎ جلوكوز * ملي | أثناء الصيام ملي املي مول/ مول مول/لتر (مجم/ ‎(AI‏ | مول/لتر (مجم/ ‎(dl‏ | (960667) طبيعي <7.8 <6.1 <42 )6.0<( )110<( ) 140<( 46-2 > 6.1 > 7.8< -6.0 | >) 7.0> & (110 ( 140>) (6-4 (126
— 1 4 — السكر في الدم أثناء | 140( 126( )6-4-6.0( الصيام داء السكري >4 )9< > 4> > 48> 200( 126( 6.5( * جلوكوز البلازما الوريدي 2 ساعة بعد ابتلاع 75 جم من الجلوكوز عن طريق الفم. قد يكون الكائن المنتفع من العلاج بتكوين الكشف الحالي أيضا يعاني من اضطراب اضطراب أو ‎dlls‏ المرتبطة بالسمنة؛ مثل ‎daly‏ من مجموعة تتكون من مرض السكري؛ متلازمة التمثيل الغذائي» اضطراب شحوم الدم؛ تصلب الشرايين؛ السمنة الناجمة عن العقاقير» اضطرابات الإفراط في تناول الطعام؛ الشره المرضي العصبي» اضطراب في تناول الطعام» الإفراط القهري في تناول الطعام» ضعف تنظيم الشهية؛ مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ والتهاب الكبد الدهني غير الكحولى ‎(NASH)‏ ‏في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف الحالي تستخدم في علاج متلازمة التمثيل الغذائي» مثل علاج أحد الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة يعانون من متلازمة الأيض. في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج أمراض الكبد الدهنية؛ ‎(Jie‏ مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ أو التهاب الكبد الدهني غير الكحولى ‎(NASH)‏ يفضل أن يعاني الشخص الذي يعاني من ‎NAFLD‏ أو ‎NASH‏ من السمنة المفرطة. في أحد التجسيمات؛ تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولى ‎(NAFLD)‏ ‏15 في أحد التجسيمات»؛ تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏ ‏مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NAFLD)‏ هو سبب للكبد الدهني؛ يحدث عندما تترسب الدهون في ‎(steatosis) all‏ لأسباب أخرى من الاستخدام المفرط للكحول. ‎NAFLD‏ ‏هو اضطراب الكبد الأكثر شيوعا فى الدول الصناعية الغربية. يرتبط ‎NAFLD‏ بمقاومة الأنسولين 0 ومتلازمة التمثيل الغذائي (السمنة؛ الدهون المتجمعة؛ داء السكري (النوع الثاني) وارتفاع ضغط
— 4 2 —
الدم). التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎(NASH)‏ هو الشكل الأكثر شيوعاً من ‎(NAFLD‏ وهو سبب رئيسي لتليف الكبد. ‎NASH‏ هو الحالة التي تجمع بين الدهون مع الالتهاب والتليف (التهاب الكبد الدهني).
في أحد التجسيمات تكون تركيبة الكشف الحالي للاستخدام في طريقة تناقص الدهون في
الكبد و/ أو السمنة الإحشائية. وقد ثبت انخفاض الدهون فى الكبد و/ أو السمنة الإحشائية لتكون
فعالة في علاج اضطرابات الكبد الدهنية.
يقلل التيسوفنسين بشكل كبير من محيط الخصر والقطر السهمي ‎(Astrup et al.,‏ ‎Lancet 372: 1906-13)‏ ,2008. وبالتالي فإن التيسوفنسين قادر على الحد من السمنة الإحشائية.
ويفضل أن تكون تركيبة الكشف الحالي موجهة إلى شخص يحتاج إليه مرة واحدة في اليوم. ومع ذلك؛ في تجسيمات معينة؛ ‎(Sa‏ تعاطي التركيبة أكثر من مرة في اليوم»؛ ‎die‏ مرتين في اليوم أو بدلا من ذلك أقل من مرة واحدة في اليوم» مثل مرة واحدة في كل يومان أو ثلاثة اعتمادا على الصياغة المحددة وتركيز المكونات الفردية من ‎ASH‏ يفضل أن يكون الشخص الذي يعالج هو إنسان؛ مثل الإنسان البالغ بعمر 18 عاما أو أكثر.
في أحد التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالي باستخدام التركيبة كما هو مبين هنا في تصنيع دواء لعلاج مرض السكري أو السمنة أو اضطراب مصاحب للسمنة.
توضح الأمثلة التالية غير المحددة الخصائص المفيدة للتركيبات. الأمثلة مثال 1:
اتخاذ إطلاق منتظم من الحبيبات الميتويرولول سكسينات المنتجة كما هو موضح في البراءة الدولية 2007/097770 ‎WO‏ بفعالية 9651.19 ميتويرولول سكسينات (مطابق ل 8 ميتويرولول طرطرات) وتخلط مع السليولوز دقيق البللورات؛ أحادي هيدرات اللاكتوز كروسكارميلوز الصوديوم وستيرات الماغنيسيوم. يتم ضغط هذا المزيج إلى أقراص على ضغط
— 3 4 — قرص ‎Olga‏ كل قرص بوزن 400 مجم وحجم 7 ‎X‏ 14 مم كل تحميلة 100 مجم ميتوبرولول ترترات مكافئة. سوف تطلق الأقراص العقار بمعدل إطلاق صفري. أقراص سكسينات ميتويرولول 371.2 سليولوز دقيق البللورات 240.0 ‎i‏ ّ 1 ° , ‎so | eae‏ 0 ّ 0 0 8 أقراص ‎ER‏ ميتوبرولول 100 مجم (تحتوي على 95 مجم ميتوبرولول سكسينات) هي طبقة مغلفة في اسطوانة مثقبة مغلفة بطبقة مائية تحتوي على سيترات تيسوفنسين. يتم عرض تركيبة الطبقة في الجدول. يتم تطبيق 125 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 962.2. يتم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 45-40"م. علي ‎a ol‏ - 0000 انفش | ‎en‏ ‏0 ° 5 0 ّ 0 0 2 وتكون أغلفة الميتوبرولول الثانوية تعلف أكثر مع محلول تغليف النهائي المقدم في الجدول التالي. يتم تطبيق 250 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 0 . يتم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 2748-43 المنتج النهائي 0 يحتوي على 100 مجم من الميتويرولول ‎ER‏ و 25 مجم من ميتويرولول ‎AR‏
نظام تغليف ‎Jas)‏ طبقة 0.0 ‎85F18422 White OPADRY® ١١‏ > | , 2 2 الاجمالي 300.0 ‎(dls‏ كل قرص مع منة أو اضطراب اعلدكوينهاجن كيه (الدانمارك)نمارك). ‎JE‏ 2: مثل المثال 1؛ ولكن بطبقة ‎sly sie‏ كطبقة تغليف ثانوية وغلاف تيسوفنسين كغلاف نهائي. المتال 3: ‎Jie‏ المثال 1 ولكن باستخدام حبيبات إطلاق الميتويرولول المنظمة كما هو موضح في البراءة الأمريكية 7,959,947 ‎(US‏ مثال 3 من قبل ‎AstraZeneca‏ ‏مثال 4: يتم إعداد حبيبات ميتوبرولول عن طريق خلط ميتوبرولول سكسينات مع السليولوز دقيق 0 البللورات وإضافة الماء في خلاط ‎Je‏ القص ‎Ja‏ يتحقق الترطيب الصحيح. يتم طرد الكتلة الرطبة من خلال الطارد ‎Bepex‏ ويتم لف سلاسل الشكل إلى مريعات على ‎.spheronizer‏ يتم تجفيف الحبيبات الناتجة بقطر 1 مم تقريبا في طبقة ‎wile‏ عند درجة ‎Sha‏ الهواء الداخل 2760 وتكون حبيبات ميتوبرولول عبارة عن طبقة مغلفة في طبقة السوائل مع رش سفلي بطبقة للتحكم في نمط الإطلاق. تقريبا. ومن المتوقع زيادة الوزن 965. سليولوز دقيق البللورات 9 جم
يتم إنتاج أقراص القلب من تكوين الدفعة في المثال 1 مع وزن قلب القرص من 400 مجم. يتم تطبيق غلاف ثانوي والغلاف النهائي كما هو موضح في المثال 1. المنتج النهائي هو قرص مع 100 مجم من الميتويرولول ‎ER‏ و 25 مجم من ميتويرولول ‎AR‏
المثال 5:
يتم خلط سيترات تيسوفنسين والسليولوز دقيق البللورات لمدة 20 دقيقة. يظل الميتويرولول سكسينات؛ والسليولوز دقيق البللورات وثاني أكسيد السيليكون الغروي مختلطة لمدة 20 دقيقة أخرى. إطلاق حبيبات ميتويرولول المنظمة كما هو موضح في المثال 1 تضاف إلى المزيج وتختلط لمدة 20 دقيقة. يتم تعبئة المزيج في كبسولات جيلاتينة تابتة حجم 1. ‎I‏
— 6 4 — ‎i 8‏ ّ 3 2 7 ويعتبر المنتج النهائي هو كبسولة جيلاتينية مع 100 مجم من الميتويرولول ‎ER‏ و 25 مجم من ‎AR ols nisin‏ ‎JE‏ 6: قرص ميتويرولول ‎ER‏ مع طبقة تغليف منفصلة من تيسوفنسين والميتويرولول ‎AR‏ ‏5 ميتويرولول 100 مجم أقراص ‎ER‏ من المثال 1 (تحتوي على 95 مجم ميتويرولول سكسينات) تم تغليف الطبقة في اسطوانة مثقبة مغلفة بطبقة مائية تحتوي على سيترات تيسوفنسين. يتم عرض تركيبة الطبقة في الجدول. تم تطبيق 370.4 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل لزيادة في وزن القرص تقريبا. 964.2. تم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 0-5 م. 3 ’ | 0 ’ , 0 ّ 0 0 2 تم تغليف أقراص ميتوبرولول الثانوية المغلفة أيضاً مع محلول غلاف نهائي المقدم في الجدول التالي. تم تطبيق 312.5 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 9615.7. تم التحكم في ظروف الرش لفتحة درجة حرارة الهواء 49-46 "م. نظام تغليف اكتمال طبقة 26.667 ‎White OPADRY®‏ 03-1840011
— 4 7 —
> 8 | , 3 3 2 0 0 ّ 0
تم اختبار إطلاق ميتوبرولول وفقا لدراسة ‎USP‏ لأقراص ‎Joly gine‏ سكسينات الممتدة الإطلاق؛ اختبار 1 (دستور الأدوية الأمريكي؛ 1 أغسطس 2012 الرسمي). وكانت النتائج: ان ا
تم اختبار إطلاق التيسوفنسين في نقطة زمنية ساعة واحدة ووجد أن إطلق تماما.
ويظهر في شكل إطلاق ميتوبرولول من ميتوبرولول 100 مجم ‎ER‏ 25 مجم أقراص ‎IR‏
مع تيسوفنسين منفصلة - وطبقات ميتويرولول ‎IR‏ المطبقة في الشكل 3
المثال 7:
قرص ميتوبرولول ‎ER‏ مع طبقة تغليف تشتمل على كل من تيسوفنسين والميتوبرولول ‎AR‏
ميتوبرولول 100 مجم أقراص ‎ER‏ من المثال 1 (تحتوي على 95 مجم ميتوبرولول سكسينات) تم تغليف الطبقة في اسطوانة مثقبة مغلفة بطبقة مائية تحتوي على سيترات تيسوفنسين
0 بالإضافة إلى ميتويرولول سكسينات. يتم عرض تركيبة الطبقة في الجدول. تم تطبيق 312.5 مجم
من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص ‎wl‏ 9616.5. تم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 50-45 "م.
نظام تغليف اكتمال طبقة 30.00 ‎White OPADRY®‏ 037-1840011
تم اختبار إطلاق ميتوبرولول وفقا لدراسة ‎Joly sid USP‏ سكسينات أقراص الممتدة الإطلاق؛ اختبار 1 (دستور الأدوية الأمريكي؛ 1 أغسطس 2012 الرسمية). وكانت النتائج: ا ‎I‏ ‏تم اختبار إطلاق التيسوفنسين في نقطة زمنية ساعة واحدة ووجد أن صدر تماما. ويظهر الشكل الجانبي إطلاق ميتوبرولول من ميتويرولول 100 مجم ‎ER‏ و 25 مجم أقراص ‎IR‏ بطبقة تيسوفنسين/ ميتويرولول متحدة المطبقة في الشكل 3. ‎JE‏ 8: كارفيدلول 80 مجم ‎ER Galil‏ مع تغليفات منفصلة من تيسوفنسين و كارفيدلول ‎AR‏ ‏أقراص تحتوي على 0.5 مجم من تيسوفنسين ا 80 مجم كارفيديلول ‎ER‏ و 20 مجم كارفيديلول ‎IR‏ أي أن ‎IR :ER dua‏ هي 80:20. يتم إعداد حبيبات كارفيدلول 400 مجم/ كجم عن طريق خلط كارفيديلول مع السليولوز دقيق البللورات وإضافة الماء في خلاط عالي القص حتى يتحقق الترطيب الصحيح. يتم طرد الكتلة الرطبة من خلال الطارد ‎Bepex‏ ويتم لف سلاسل الشكل إلى مريعات على ‎.spheronizer‏ يتم
تجفيف الحبيبات الناتجة بقطر 1 مم تقريبا في طبقة مائع عند درجة حرارة الهواء الداخل 60"م. وتعتبر حبيبات كارفيدلول هي طبقة مغلفة في طبقة السوائل مع رش سفلي بطبقة للتحكم في نمط الإطلاق. تقريبا. ومن المتوقع زيادة الوزن 965. سليولوز دقيق البللورات 8 جم ‎i 0 0 ّ 0‏ إثيل سليولوز 7 سنتيبواز 5 جم ميثوسيل ‎E15‏ 5 جم إيثانول 9696 5 جم > , | 3 : 0 ّ 0 0 : يتم إنتاج أقراص كارفيدلول ‎ER‏ 80 مجم عن طريق خلط كارفيدلول 400 مجم/ كجم الحبيبات مع السليولوز دقيق البللورات؛ أحادي هيدرات اللاكتوز» كروسكارميلوز الصوديوم وستيرات الماغنيسيوم. يتم ضغط هذا المزيج إلى ‎all‏ على ضغط ‎pa‏ دوار؛ كل قرص مع وزن قرص 400 مجم وحجم 7 » 14 مم كل تحمدا تحميلة 80 مجم سوف يكون إطلاق أقراص كارفيدلول العقاقيرية في معدل إطلاق صفر. كارفيديول 400 مجم/ جم قرص 400.0 سليولوز دقيق البللورات 240.0 8 ّ 2 3 :
— 5 0 —
so | eae 0 0 ّ 0
يتم تغليف أقرارص طبقة كارفيدلول ‎ER‏ 80 مجم في اسطوانة مثقبة مغلفة بطبقة مائية تحتوي على سيترات تيسوفنسين. يتم عرض تركيبة الطبقة في الجدول. يتم تطبيق 370.4 مجم من تحلل الطبقة لكل قرصض مقابل للزيادة في ‎a9‏ القرص تقريبا ‎٠‏ %4.2 تم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 50-45ثم. 3 ’ ّ 0 ’ , 0 ّ 0 0 2
5 يتم تغليف أقررص كارفيدلول/ تيسوفنسين بغلاف ثانوي أيضاً مع تشتيت غلاف نهائي
المقدم في الجدول التالي. يتم تطبيق 313.6 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 9614.8. يتم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 46- 9م. تتوافق كمية كارفيدلول في تغليف الطبقة ‎IR‏ مع 20 مجم كارفيديلول.
نظام تغليف اكتمال طبقة 26.667 ‎03٠7180011 White OPADRY®‏ ° 3 2 ’ | 2 ’ ’ > | 0 ° 0 ّ 0 0 2
— 5 1 —
يتضمن شكل الانحلال المتوقع لكارفيديلول في منتج صيدلاني 80 مجم إطلاق ممتد كارفيديلول و 20 مجم كارفيديلول فوري الإطلاق يوضح في الشكل 4. ويقاس شكل الذويان باستخدام أداة ذويان ‎USP‏ من النوع 1 باستخدام 500 مل درجة الحموضة 1.45 لمدة ساعتين ثم زيادة درجة الحموضة إلى 7 والحجم إلى 900 مل. يتم إجراء الاختبار في 2°37 مع التقليب 50
دورة فى الدقيقة لمدة 20 ساعة.
المثال 9:
كارفيدلول 40 مجم أقراص ‎ER‏ بمغلفات منفصلة من التيسوفنسين والكارفيدلول ‎AR‏
أقراص تحتوي على 5 . 0 مجم ‎IR‏ تيسوفنسين 3 40 مجم ‎ER‏ كارفيدلول و 0 1 مجم كارفيديلول ‎(IR‏ أي +ا: تكون نسبة ‎IR‏ 80:20.
كارفيدلول 40 مجم يتم إنتاج أقراص ‎ER‏ عن طريق خلط كارفيدلول 400 مجم/ كجم من الحبيبات (على سبيل ‎(JE‏ 8) مع سليولوز دقيق البللورات» أحادي هيدرات اللاكتوز كروسكارميلوز الصوديوم وستيرات الماغنيسيوم. يتم ضغط هذا المزيج إلى أقراص على ضغط قرص ‎lsd‏ كل قرص مع وزن قرص 400 مجم وحجم ‎14XT‏ مم كل تحميلة 40 مجم كارفيديلول. سوف تطلق الأقراص العقار بمعدل إطلاق صفري.
كارفيديول 400 مجم/ جم قرص 0. 200 سليولوز دقيق البللورات 320.0 أحادي هيدرات اللاكتوز 255.8 ستيارات الماغنسيوم ‎Cs‏ ‏الاجمالي 800.0
يتم تغليف أقراص ‎ER‏ الكارفيدلول 40 مجم فى اسطوانة مثقبة مغلفة بطبقة مائية تحتوي
على سيترات تيسوفنسين. يتم عرض تركيبة الطبقة في الجدول. يتم تطبيق 370.4 مجم من تحلل
— 2 5 — الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 964.2. تم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 2750-45 ‎a‏ اا ‎IC Er‏ الغلاف الثانوي لكارفيدلول 40 مجم ‎[ER‏ تيسوفنسين بأقراص مغلفة ايضا مع تشتت الغلاف النهائي المقدم في الجدول التالي. يتم تطبيق 313.6 مجم من تحلل الطبقة لكل قرص مقابل للزيادة في وزن القرص تقريبا. 9612.4. يتم التحكم في ظروف الرش إلى فتحة درجة حرارة الهواء 49-46"م. كمية كارفيدلول في تغليف الطبقة ‎IR‏ يتوافق مع 10 مجم كارفيديلول. نظام تغليف اكتمال طبقة 26.667 ‎03٠7180011 White OPADRY®‏ شكل الانحلال المتوقع لكارفيديلول في المنتج الصيدلانية التي تشمل 40 مجم إطلاق إطلاق كارفيديلول و 10 مجم كارفيديلول فوري الإطلاق يوضح في الشكل 4. ويقاس شكل تعريف حل باستخدام ‎USP‏ من النوع 1 أداة انحلال باستخدام 500 مل درجة حموضة 1.45 لمدة ساعتين ثم 0 زيادة درجة الحموضة إلى 7 والحجم إلى 900 مل. يتم إجراء الاختبار في 2°37 مع التقليب 50 دورة فى الدقيقة لمدة 20 ساعة.

Claims (1)

  1. — 3 5 — عناصر الحماية
    1. تركيبة صيدلأنية ‎pharmaceutical composition‏ تشمل
    أ. تركيبة أولى تشتمل على تركيبة ممتدة الإطلاق ‎extended release (ER)‏ لمكون صيدلاني نشط ‎(API)‏ يتم اختياره من ميتويرولول ‎metoprolol‏ و ملح مقبول صيدلاتياً منه ‎pharmaceutically‏ ‎cacceptable salt thereof‏
    ب. تركيبة ثانية تشتمل على مكون نشط صيدلانياً ‎(API) active pharmaceutical ingredient‏ مختار من تيسوفنسين ‎tesofensine‏ و ملح مقبول صيدليا منه ‎pharmaceutically acceptable salt‏ ‎sthereof‏ و
    ج. تركيبة ثالثة تشتمل على تركيبة إطلاق فوري ‎immediate release (IR)‏ لمكون صيدلاني نشط ‎(API) active pharmaceutical ingredient‏ يتم اختياره منميتوبرولول ‎metoprolol‏ و ملح مقبول 0 صيدلاتياً منه ‎.pharmaceutically acceptable salt thereof‏
    2. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتم اختيار ملح مقبول صيدليا 43 ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt thereof‏ =( سكسينات الميتويرولول ‎metoprolol succinate‏ وطرطرات ميتويرولول ‎.metoprolol tartrate‏
    3. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختيار تيسوفنسين ‎tesofensine‏ من القاعدة الحرة ‎cthe free base‏ ملح سيترات ‎ccitrate salt‏ وملح الطرطرات ‎tartrate salt‏ 4 التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون التركيبة ‎ASE)‏ هي غلاف أول مطبق على 0 التركيبة الأولى.
    5. التركيبة وفقاً للعنصر 4 حيث التركيبة الثالثة عبارة عن ‎De‏ ثانى مطبق على الغلاف ‎J‏ لأول .
    — 5 4 — 6» التركيبة وفقاً للعناصر 1 الي 3 ؛ حيث يتم تغليف التركيبة الأولى بغلاف يحتوي على التركيبة الثانية والثالثة.
    7. التركيبة وفقاً للعناصر1 الي 3؛ حيث تتكون التركيبة الأولى من قلب قرص مغلف بغلاف يحتوي على التركيبة الثانية والثالثة.
    8. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل التركيبة الأولى على حبيبات تشمل: ‎i‏ . قلب ‎dus‏ خامل؛
    ‏ب. طبقة دواء تحتوي على المكون الصيدلانى النشط» حيث الطبقة تغلف قلب الحبيبة الخامل؛ و
    ‏9. التركيبة من العنصر 8؛ حيث يتضمن قلب الحبيبة الخامل على إطارات سكرية مغلفة بطبقة ‏تغليف ثانوية لدنة من طبقة تغليف بوليمرية لدنة كارهة للماء مع لدائن محبة للماء وكارهة للماء. ‏وتشتمل طبقة دوائية على ‎APL‏ ورابط ‎thinder‏ تتكون طبقة الإطلاق التي يتم التحكم فيها من طبقة 5 تغليف لدنة من طبقة تغليف بوليمرية لدنة كارهة للماء مع ملدن محب للماء وكاره للماء ¢ ‎Cus‏ يتم ‏خلط الحبيبات مع مزيج أقراص نهائي يشتمل على خليط مسحوق واحد أو أكثر من الحشوات؛ ‏مواد التفكك؛ المواد المزلقة و/ أو مواد التشحيم.
    ‏0. التركيبة من العنصر 9؛ ‎Cua‏ تشتمل طبقة التغليف البوليمرية الكارهة للماء على إثيل 0 سليولوز ‎ethyl cellulose‏ وتشتمل الملدنات المحبة_للماء ‏ على بولي ايثيلين جليكول ‎dibutyl ‏وتشتمل الملدنات الكارهة للماء على ثاني بيوتيل سيباكات‎ polyethylene glycol ‏عادعه» ‎Ble API (Kg‏ عن ميتويرولول سكسينات ‎succinat‏ 016100:0101؛ يتضمن الرابط ‏على البوفيدون ‎povidone‏ يتضمن الخليط المسحوقي على ستارلاك ‎¢starlac‏ ثاني أكسيد ‏السيليكون ‎silicon dioxide‏ كروسبوفيدون ‎crospovidone‏ وستيرات الماغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎Gua stearate 5‏ يكون ستارلاك ‎Blu starlac‏ بنسبة 785 من مونوهيدرات ألفا لاكتوز و 715 نشا ‏الذرة البيضاء .
    — 5 5 —
    1. التركيبة من العنصر 1؛ حيث تشتمل التركيبة الأولى على خليط طبقة إطلاق تم التحكم بها تشتمل على خليط من المكونات التالية:
    أ. إثيل أكريلات ‎fethylacrylate‏ مثيل ميثاكريليت كوبوليمر ‎«methylmethacrylate copolymer‏
    ب. عامل توتر سطحي ‎surfactant‏ و
    ج. فيومارات ستياريل الصوديوم ‎«sodium stearyl fumarate‏ حيث تم ترسيب طبقة الإطلاق المتحكم فيها من سائل محتوي على الماء وكمية البوليمر إثيل أكريلات ‎fethylacrylate‏ مثيل ميثاكريلات ‎methylmethacrylate‏ في طبقة التغليف في نطاق
    %99.5-80 (وزن/ ‎(Qs‏
    12. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية ‎Gun]‏ تشتمل التركيبات الثانية والثالثة من حبيبات تشمل: ‎g‏ قلب حبيبة خامل؛
    ب. طبقة دوائية تشتمل على المكون ‎١‏ لصيدلاني ‎«the active pharmaceutical ingredient Jadull‏ حيث الطبقة تغلف القلب الخامل. 5 13. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون التركيبة في شكل من أشكال الجرعة الصيدلانية؛ قرص ‎tablet‏ أو كبسولة ‎capsule‏
    ‏4. التركيبة من العنصر 13؛ حيث يتضمن القرص على طبقة غلاف تجميلية خارجية. 0 15. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتضمن شكل ‎deja‏ واحدة على كمية من التركيبة الأولى من 200-25 مجم من ‎API‏
    ‏6. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتضمن شكل جرعة واحدة على كمية من التركيبة الثانية من 1-0.1 مجم من ‎APT‏
    7. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يتضمن شكل جرعة واحدة على كمية من التركيبة الثالثة من ‎API‏ 100-5 مجم.
    — 6 5 —
    8. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية ‎Como]‏ أن نسبة ميتويرولول ممتد الإطلاق إلى ميتوبرولول فوري الإطلاق تكون 95-75: 5-25.
    19. التركيبة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ تشتمل على 200-25 مجم من ميتوبرولول ‎metoprolol‏ ‎ER‏ 50-5 مجم ميتوبرولول ‎«IR metoprolol‏ و 1.5-0.1 مجم تيسوفنسين ع1850605106.
    iY ch FT ‏معطي‎ ‏سه‎ : ‏او‎ ‎ٍ Ee oo : ae ١ 1 ْ: ‏الي‎ > § ‏ب‎ ‎a ‏م 3 حك‎ 1 . a 1: . . FN 3 ْ: ‏ب‎
    ‎J. “ so ‏اال اب‎ . a oe RAI 0 = ‏و‎ es ‏ا : د‎ 3 : & [5 1 & FE ‏اا‎ ‏ا‎ ‏ما‎ ‏يا‎ ‏بن 1 د‎
    + . . f - : 7 3 8 ‏ا‎ ‎to Tou 3 3 8 Tx ORR SEL SR | SERS > { sel dis) aii 2 ‏اج اليك‎ ‏ال اش 8 لذ‎ = 1 ‏ل‎ SO ‏اليم ا ا ا‎ 1 A : ro 1 ‏وإ‎ ‎1 ‏اب‎
    ‎.: ; a ‏الم‎ SI RNS Cl A : ge nn H Wo § ot i oF ® i Ea R= TL ‏اا الي لا ان اه ساد‎ ‏الي : اي ص ص‎ ‏بخ‎ N 1 ‏ب‎ ‏حب‎ { N 3 N & 2 : a ¥ HB & ‏ب‎ : 3 i © 1 8 0 & ¥ Ko & oe NE iF 8 0 ‏اما ا ا د الل‎ : RE ‏ا[‎ ‎Ye Ye Tx £ * " > ETRE I ‏اك الأو‎ ‏الزمن (بالساعات)‎ 3 x a ‏كان ؟‎
    ٠ 5 8 — iY LK Ra af 4 15 ‏ل‎ ‏اا اه ال ب‎ ‏ل ا ا الم ا ا ا ا ا ل‎ Re 7 NNN CAE NG TN Q aan Na pe i ZN Lan oe % 5s RRR es ‏ب 7 د ل بس تح‎ ‏تع ار الهو ال ا ا ل ايع‎ NNNRN Sa AEE ‏را‎ ‎enna KBr RITE ‏جد ا‎ 1 Ce Q ies A ~~ A ‏ال‎ ‎™~B i“ LI 8 ‏لج ا‎ - 3 6 ! 1 5 } ‏لشكل. الشكل. 7ج‎ ‏مسحت جين‎ +8 st. 0 ‏بجا‎ ‏اال‎ NN Pear arias oa 3 Ne hh 3 & Se NX Ly = | Q Jaan NY RE 8 REE RR SN : ‏ا‎ ONE N San Fo > Sha. x A SSS = \ 0 | ‏وبوجم‎ ‏اصن‎ Bal . <a
    ال ا ا ا ا م ا ل
    لس ‎bore an ee‏ قب الكر من ‎(BR Oe gia)‏ عدا #ا = : الا ‎LO SEN vl ae 2‏ : 3 8 $- م ‎Sind) i‏ من طبقة ‎IR‏ تبنيو تنسين/ مبتوبرونون- -«*- ا او 4 ا ل ا ا ااا : ‎L : i‏ ‎i # J of es =‏ قصل ‎lady‏ شنسو فنسين/ر ميتويرولول ‎J Gf‏ سا الي لست ست ا ل ا ‎I,‏ ‏بي ال : ‎Ed‏ ‎Le ~‏ اماي : " أ" ص ا اله 8 8 ا03 ‎EE = TE‏ هه ‎ry I pe ee ar ee re‏ او |" ِ 8 : ‎Br ; i il 7‏ ‎et? ca‏ : = - 0 5< يخ ¥ ]+ ‎a, dd ros‏ ‎i : oo‏ ’
    8 i - Ea : A ve 0 Y.
    Ciel SL ‏لزمن (بالساعات)‎ ig : i Ak
    ٠ 6 0 ٠
    ا ا ل ا اي ا ا ان الو ل اوت اا مي ا ا ف 1 ‎i) : J‏ ب : ‎pd‏
    م ‎v ¥ a‏ 3 م ا * 0 ’ & 3 ‎a‏ ‏الزمن (بالساعات) الشكل ؟
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517382209A 2015-03-03 2017-08-29 تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا SA517382209B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201570117 2015-03-03
DKPA201570644 2015-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517382209B1 true SA517382209B1 (ar) 2021-04-19

Family

ID=55589632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517382209A SA517382209B1 (ar) 2015-03-03 2017-08-29 تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا

Country Status (33)

Country Link
US (6) US10231951B2 (ar)
EP (1) EP3265126B1 (ar)
JP (1) JP6772430B2 (ar)
KR (1) KR101999463B1 (ar)
CN (1) CN107666913B (ar)
AU (1) AU2016228002B2 (ar)
CA (1) CA2977415A1 (ar)
CL (1) CL2017002214A1 (ar)
CO (1) CO2017009930A2 (ar)
CR (1) CR20170447A (ar)
DK (1) DK3265126T3 (ar)
DO (1) DOP2017000219A (ar)
EA (1) EA033298B1 (ar)
EC (1) ECSP17059323A (ar)
ES (1) ES2885437T3 (ar)
GT (1) GT201700194A (ar)
HK (1) HK1247127A1 (ar)
HR (1) HRP20211361T1 (ar)
HU (1) HUE055974T2 (ar)
IL (1) IL254179B (ar)
LT (1) LT3265126T (ar)
MA (1) MA41634B1 (ar)
MX (1) MX2017011257A (ar)
PE (1) PE20180187A1 (ar)
PH (1) PH12017501509B1 (ar)
PL (1) PL3265126T3 (ar)
PT (1) PT3265126T (ar)
RS (1) RS62275B1 (ar)
SA (1) SA517382209B1 (ar)
SG (1) SG11201706899VA (ar)
SI (1) SI3265126T1 (ar)
UA (1) UA122224C2 (ar)
WO (1) WO2016138908A1 (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2704987T3 (es) * 2012-02-16 2019-03-21 Saniona As Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
US20190060301A1 (en) * 2016-01-15 2019-02-28 Saniona A/S Tesofensine and metoprolol for treatment of hypertension
JP6612004B1 (ja) * 2018-07-31 2019-11-27 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
WO2020026471A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
BR112021013463A2 (pt) * 2019-01-07 2021-09-14 Saniona A/S Tesofensina para redução do peso corporal em pacientes com prader-willi
JP2023523738A (ja) 2020-04-22 2023-06-07 サニオナ エー／エス 視床下部性肥満症の処置
CN117045610B (zh) * 2023-08-24 2024-04-30 杭州沐源生物医药科技有限公司 一种溶出高稳定性的盐酸拉贝洛尔组合物及其制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0677291A3 (en) 1991-03-18 1996-08-07 Sepracor Inc Composition and method containing optically pure S-metoprolol.
AU720358B2 (en) 1996-02-22 2000-06-01 Neurosearch A/S Tropane-derivatives, their preparation and use
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO2004069234A1 (en) 2003-02-05 2004-08-19 Ipca Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and process of production thereof
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
CA2553649A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Compounds for the sustained reduction of body weight
DE102005034351A1 (de) 2005-07-22 2007-01-25 Sension, Biologische Detektions- Und Schnelltestsysteme Gmbh Farb-Umschlag-Indikator zur Statusanzeige von RFID-Tickets und -Etiketten
US20070053983A1 (en) 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL1842534T3 (pl) 2006-02-24 2012-05-31 Teva Pharma Tabletki bursztynianu metoprololu o przedłużonym uwalnianiu oraz sposoby ich wytwarzania
US20090068260A1 (en) * 2006-02-24 2009-03-12 Tomer Gold Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
US8815285B2 (en) 2006-03-28 2014-08-26 Wockhardt Ltd. Extended release dosage forms of metoprolol
DE102006020604A1 (de) 2006-05-02 2007-11-08 Bayer Healthcare Ag Flüssige Arzneimittelformulierung
BRPI0714586A2 (pt) 2006-07-28 2013-05-07 Farmaprojects S A formulaÇço farmacÊutica de liberaÇço prolongada de metropolol e processo para a sua preparaÇço
WO2009065845A1 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Neurosearch A/S A method for treating over-eating disorders
WO2009080691A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and an anti-obesity compound
WO2009080693A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and a beta blocker
AU2008342250A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Bayer Animal Health Gmbh Treatment of heart disease using beta-blockers
PT2406253E (pt) 2009-03-11 2013-09-11 Pfizer Derivados de benzofuranilo utilizados como inibidores de glucocinase
SG175995A1 (en) 2009-06-05 2011-12-29 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
JP5827952B2 (ja) * 2009-10-09 2015-12-02 ユンジン・ファーム・カンパニー・リミテッドＹｕｎｇｊｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ． Ｌｔｄ． 速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
CN102145000A (zh) * 2010-02-06 2011-08-10 赤峰维康生化制药有限公司 一种坎地沙坦酯和美托洛尔复方制剂
WO2011100659A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Kitov Pharmaceutical Ltd. Ameliorating drug-induced elevations in blood pressure by adjunctive use of antihypertensive drugs
CN102198112A (zh) * 2010-03-26 2011-09-28 北京天衡药物研究院 一种渗透泵型控释片及其制备方法
US8235632B2 (en) 2010-05-14 2012-08-07 Illinois Tool Works Inc. Cargo bag valve deflector
WO2011144975A1 (en) * 2010-05-15 2011-11-24 Jubilant Life Sciences Limited Multi-unit compositions
WO2012052834A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Inventia Healthcare Private Limited Multiple unit particulate system comprising metoprolol succinate
EP2704697B1 (en) 2011-05-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (UK) IP Limited Sustained release paracetamol formulations
EP2726062A1 (en) * 2011-06-29 2014-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered dosage form
EP2747757A1 (en) 2011-08-26 2014-07-02 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
JP5911969B2 (ja) 2011-12-09 2016-04-27 ウォックハート リミテッド 心臓血管障害の治療方法
ES2704987T3 (es) * 2012-02-16 2019-03-21 Saniona As Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
IN2012DE00826A (ar) 2012-03-21 2015-08-21 Ranbaxy Lab Ltd
CN102626396B (zh) * 2012-04-28 2014-05-07 海南华益泰康药业有限公司 一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法
US20160143864A1 (en) 2013-07-09 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended-release pharmaceutical compositions of metoprolol

Also Published As

Publication number Publication date
US10828278B2 (en) 2020-11-10
PE20180187A1 (es) 2018-01-23
GT201700194A (es) 2019-06-12
AU2016228002B2 (en) 2020-10-01
PL3265126T3 (pl) 2021-12-06
IL254179B (en) 2020-11-30
US20160279067A1 (en) 2016-09-29
ECSP17059323A (es) 2018-06-30
CO2017009930A2 (es) 2018-01-05
MA41634B1 (fr) 2021-09-30
MX2017011257A (es) 2018-04-10
SI3265126T1 (sl) 2021-11-30
HK1247127A1 (zh) 2018-09-21
LT3265126T (lt) 2021-09-10
JP6772430B2 (ja) 2020-10-21
US10231951B2 (en) 2019-03-19
AU2016228002A1 (en) 2017-09-14
US20180360804A1 (en) 2018-12-20
JP2018507875A (ja) 2018-03-22
US20200129478A1 (en) 2020-04-30
PT3265126T (pt) 2021-08-30
KR20170134393A (ko) 2017-12-06
EP3265126A1 (en) 2018-01-10
HRP20211361T1 (hr) 2021-11-26
CR20170447A (es) 2018-03-13
DOP2017000219A (es) 2018-02-15
UA122224C2 (uk) 2020-10-12
EA201791875A1 (ru) 2017-12-29
RS62275B1 (sr) 2021-09-30
CA2977415A1 (en) 2016-09-09
SG11201706899VA (en) 2017-09-28
IL254179A0 (en) 2017-10-31
EP3265126B1 (en) 2021-06-02
MA41634A (fr) 2018-01-09
US10537551B2 (en) 2020-01-21
PH12017501509A1 (en) 2018-02-05
CL2017002214A1 (es) 2018-04-13
US20210023050A1 (en) 2021-01-28
PH12017501509B1 (en) 2018-02-05
CN107666913A (zh) 2018-02-06
US20180071250A1 (en) 2018-03-15
BR112017018871A2 (pt) 2018-04-17
WO2016138908A1 (en) 2016-09-09
ES2885437T3 (es) 2021-12-13
US11426383B2 (en) 2022-08-30
HUE055974T2 (hu) 2022-01-28
CN107666913B (zh) 2021-11-26
US20230092397A1 (en) 2023-03-23
EA033298B1 (ru) 2019-09-30
US9579288B2 (en) 2017-02-28
DK3265126T3 (da) 2021-09-13
KR101999463B1 (ko) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517382209B1 (ar) تيسوفنسين، صياغة تركيبة مثبط بيتا
US20220331326A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
AU2015317447B2 (en) Arimoclomol formulation
US20220160658A1 (en) Tesofensine for reduction of body weight in prader-willi patients
EP4138830A1 (en) Treatment of hypothalamic obesity
CA3029052A1 (en) Tesofensine for reduction of body weight in prader-willi patients
CA3058933A1 (en) Tesofensine for reduction of body weight in prader-willi patients
BR112017018871B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo metoprolol, tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos