BR112021013463A2

BR112021013463A2 - Tesofensina para redução do peso corporal em pacientes com prader-willi

Info

Publication number: BR112021013463A2
Application number: BR112021013463-8A
Authority: BR
Inventors: Jørgen Drejer; Thomas Amos Jacobsen; Thomas Feldthus
Original assignee: Saniona A/S
Priority date: 2019-01-07
Filing date: 2020-01-07
Publication date: 2021-09-14
Also published as: MX2021008208A; US20220160658A1; WO2020144146A1

Abstract

tesofensina para redução do peso corporal em pacientes com prader-willi. a presente invenção refere-se a um método de redução do peso corporal ou da hiperfagia em pacientes com prader-willi, compreendendo administrar o composto ativo tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, de preferência pela administração de uma formulação de liberação controlada compreendendo o composto ativo tesofensina e um beta-bloqueador. a invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e não mais do que 25 mg de metoprolol.

Description

“TESOFENSINA PARA REDUÇÃO DO PESO CORPORAL EM PACIENTES COM PRADER-WILLI” CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se ao uso de tesofensina para a redução do peso corporal ou a redução da hiperfagia em pacientes que sofrem de síndrome de Prader-Willi (PWS). A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e não mais do que 25 mg de metoprolol.

ANTECEDENTES

[0002] A síndrome de Prader-Willi ou PWS é uma doença genética complexa que afeta muitas partes do corpo. Na infância, essa condição é caracterizada por tônus muscular fraco (hipotonia), dificuldades de alimentação, crescimento deficiente e atraso no desenvolvimento. Começando na infância, os indivíduos afetados desenvolvem um apetite insaciável, que leva à alimentação crônica (hiperfagia) e obesidade. Portanto, a redução do peso é crítica para pacientes com PWS que sofrem de obesidade. Assim, há um impulso para encontrar novas maneiras e alternativas para tratar e controlar a obesidade resultante da PWS.

[0003] A tesofensina, ou seja, [(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-diclorofenil)- 2-(etoximetil)- 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano], descrita pela primeira vez em WO 97/30997, é um inibidor triplo da recaptação de monoamina em desenvolvimento para o tratamento da obesidade.

[0004] A tesofensina efetivamente produz uma perda de peso em indivíduos obesos de cerca de duas vezes a observada com os medicamentos antiobesidade atualmente comercializados. Os resultados de estudos clínicos com tesofensina também mostraram que o composto tem um bom perfil de segurança e é bem tolerado. No entanto, embora nenhum evento adverso cardiovascular clinicamente relevante ou alterações na pressão arterial ou no pulso tenham sido observados, alguns efeitos cardiovasculares foram medidos com ligeiros aumentos na frequência cardíaca e tendências na pressão arterial. Embora tais pequenos efeitos não apresentem risco imediato para o paciente, algumas questões médicas e regulatórias foram levantadas com base em estudos observacionais, de que mesmo pequenas alterações nos parâmetros cardiovasculares podem ter implicações a longo prazo na avaliação de benefício/risco do paciente.

[0005] Dados pré-clínicos e clínicos sugerem que a supressão do apetite é um mecanismo importante pelo qual a tesofensina exerce seu robusto efeito de redução do peso. Notavelmente, a forte resposta hipofágica (ou seja, menos apetite, diminuição da alimentação) ao tratamento com tesofensina demonstrou estar ligada à estimulação central da neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica. No entanto, o modo de ação simpatomimético da tesofensina também pode estar associado à elevação da frequência cardíaca e da pressão arterial observada em ambientes clínicos.

[0006] Os beta-bloqueadores (β-bloqueadores, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas beta, antagonistas beta- adrenérgicos, antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos ou antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos) são uma classe de fármacos que são normalmente usados para o tratamento de arritmias cardíacas, protegendo o coração de um segundo ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) após um primeiro ataque cardíaco (prevenção secundária) e, em certos casos, hipertensão. Os beta-bloqueadores também são bem conhecidos por seu efeito redutor na frequência cardíaca.

[0007] O metoprolol, ou seja, 1 -(lsopropilamino)-3-[4-(2- metoxietil)-fenóxi]- propan-2-ol, com vários nomes comerciais, é um bloqueador seletivo para o receptor β1 (adrenérgico) normalmente usado no tratamento de vários distúrbios do sistema cardiovascular e, em particular, hipertensão.

[0008] Carvedilol ((±)-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidróxipropil][2- (2-metoxifenóxi)etil]amina) é uma mistura, ou seja, alfa- e beta-bloqueadores não seletivos. É comercializado sob vários nomes comerciais e é tradicionalmente usado no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) leve a grave e hipertensão.

[0009] WO 2013/120935 descreve o tratamento da obesidade por coadministração de tesofensina e metoprolol, a fim de melhorar a elevação induzida por fármacos da pressão arterial ou aumento da frequência cardíaca.

[00010] A meia-vida sérica da tesofensina é de nove dias (Bara- Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (2004). "Effect of monoamine reuptake inhibitor NS 2330 in advanced Parkinson's disease". Mov Disord 19 (10): 1183–6.). Em comparação, a meia-vida dos beta- bloqueadores é bastante curta, com metoprolol da ordem de 3-4 horas e carvedilol a cerca de 7 a 10 horas. Portanto, a administração diária simultânea desses dois fármacos pode induzir altas flutuações nos níveis séricos do beta- bloqueador e ausência temporária potencialmente recorrente de eficácia terapêutica do beta-bloqueador.

DESCRIÇÃO RESUMIDA

[00011] Os presentes inventores descobriram um sinal de eficácia encorajador, particularmente o efeito sobre a hiperfagia em um estudo em nove pacientes adultos com PWS. Vários pacientes descontinuaram prematuramente devido a eventos adversos. Presume-se que esses eventos adversos foram causados por concentrações plasmáticas inesperadamente altas de tesofensina

[00012] Por causa dessas observações, os atuais inventores contemplam o tratamento de pacientes com Prader-Willi com uma dose diária de 0,250 mg ou menos.

[00013] Assim, a presente invenção refere-se ao uso de tesofensina para redução do peso corporal em pacientes com PWS.

[00014] Em um primeiro aspecto, a presente divulgação refere-se a um método de redução do peso corporal ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi, compreendendo administrar tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dosagem diária de 0,250 mg ou menos.

[00015] Em um segundo aspecto, a presente divulgação refere-se a um método para manter o peso corporal e prevenir um aumento no peso corporal.

[00016] Em um terceiro aspecto, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo não mais do que 0,25 mg de tesofensina; e 5 a 100 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol; e 1 a 25 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00017] Figura 1: Uma visão geral do número de pacientes dos dois países Hungria (HU) e República Tcheca (CZ), incluindo alocação do tratamento, sexo, idade, peso no início do estudo e pacientes que completaram o estudo pode ser vista na Tabela 7. O termo “IMP” significa Produto Medicinal sob Investigação e corresponde à coadministração de tesofensina (0,50 mg)/metoprolol (50 mg). A Figura 1a exibe a alteração no peso corporal ao longo do tempo em quilogramas, enquanto a Figura 1b exibe a alteração no peso corporal em %, calculada como ((peso corporal na visita 2, 5, 9 ou 14) - (peso corporal na visita 1)) / (peso corporal na visita 1) x 100. As visitas foram realizadas nos dias 1, 7, 28, 56 e 91 (visitas 1, 2, 5, 9 e 14). As barras indicam desvios padrão.

[00018] Figura 2: As pontuações individuais de hiperfagia ao longo do tempo para pacientes individuais que receberam o IMP (A) ou o placebo (B).

[00019] Figura 3: Alteração na circunferência da cintura calculada na visita 2 (dia 7), visita 5 (dia 28), visita 9 (dia 56) e visita 14 (dia 91) pela seguinte fórmula: alteração na circunferência da cintura = (circunferência da cintura no dia 7, 28, 56 ou 91 após o início do tratamento) - (circunferência da cintura no início do estudo).

[00020] Figura 4: As concentrações plasmáticas mínimas médias de tesofensina do TIPO-1 podem ser vistas. Com uma dose de 0,5 mg de tesofensina (NS2330), foi alcançada uma concentração plasmática mínima de

10 ng/mL.

[00021] Figura 5: Comparação da perda de peso em pacientes adultos com PWS tratados com tesomet e placebo desde o início do tratamento. Última observação realizada se estiver participando do estudo. O diagrama mostra a média e SEM.

[00022] Figura 6: Os resultados da pontuação de hiperfagia em pacientes adultos com PWS mostraram que o desejo por comida caiu de 10 (n=6) no início do estudo para 1 (n=5) após 56 dias e para 0 (n=2), ou nenhuma observação da hiperfagia, após 91 dias em pacientes tratados com Tesomet. As pontuações de hiperfagia para pacientes com placebo variaram ao longo do tempo (n=2), mas não alteraram desde o início do estudo até o dia

91. O diagrama mostra a média e SEM.

[00023] Figura 7: Peso corporal após tratamento com Tesomet versus placebo em adolescentes com PWS (Exemplo 4). A) A parte esquerda mostra a alteração (%) no peso corporal para todos os pacientes no estudo; a parte direita mostra a alteração (%) no peso corporal para os três pacientes que receberam 0,25 mg de tesofensina em OLE2. B) O diagrama mostra a alteração mensal no peso corporal por nível de plasma em pacientes individuais (cada paciente tem uma marca específica). A maioria dos pacientes foi acompanhada por 6 meses ou mais, e o peso corporal foi medido mensalmente. As linhas de tendência para cada paciente são divulgadas no diagrama. Os pacientes parecem perder peso quando a concentração plasmática é de 7 a 11 ng/mL. C) Análise de coeficientes aleatórios para o conjunto de dados na Figura 7B. Uma correlação linear forte é observada entre o nível de tesofensina no plasma e a perda de peso mensal com uma inclinação diferente do placebo (linha preta). As linhas cinzas externas representam o limite de previsão de 95% e as linhas cinzas internas representam o intervalo de confiança de 95%. (p=8; Interceptação (SE) = 2,932 (0,6566), p=0,0029; Inclinação (SE) = - 0,460 (0,1120), p=0,0046; Covariância (Interceptação, Inclinação) = - 0,0710, Erro residual = 3,1208, AIC = 214,72).

[00024] Figura 8: IMC após tratamento com Tesomet versus placebo em adolescentes com PWS. (Exemplo 4). A) A parte esquerda mostra a alteração (%) no IMC para todos os pacientes no estudo; a parte direita mostra a alteração (%) no IMC para os três pacientes que receberam 0,25 mg de tesofensina em OLE2. B) O diagrama mostra a alteração mensal no IMC por nível plásmatico em pacientes individuais (cada paciente tem uma marca específica). A maioria dos pacientes foi acompanhada por 6 meses ou mais, e o IMC foi medido mensalmente. As linhas de tendência para cada paciente são divulgadas no diagrama. C) Análise de coeficientes aleatórios para o conjunto de dados na Figura 8B. Uma forte correlação linear é observada entre o nível plasmático de tesofensina e a redução mensal do IMC com uma inclinação diferente do placebo (linha preta). As linhas cinzas externas representam o limite de previsão de 95% e as linhas cinzas internas representam o intervalo de confiança de 95%. (p=8; Interceptação (SE) = 2,529 (0,617), p=0,0040; Inclinação (SE) = - 0,478 (0,1081), p=0,0031; Covariância (Interceptação, Inclinação) = - 0,0570, Erro residual = 2,9875, AIC = 214,53). Última observação realizada se estiver participando do estudo. Para dados de altura em relação ao IMC, regressão linear, se houver dados disponíveis

[00025] Figura 9: Pontuação de hiperfagia após tratamento com Tesomet versus tratamento com placebo em adolescentes. O diagrama em A) mostra todos os pacientes e o diagrama em B) mostra os quatro pacientes que completaram OLE2. Última observação realizada se estiver participando do estudo. Os dados mostram média e SEM.

DEFINIÇÕES

[00026] Liberação prolongada – LP - também conhecida como liberação sustentada [LS] e liberação controlada [LC], é um mecanismo usado em comprimidos ou cápsulas para dissolver um fármaco ao longo do tempo a fim de ser liberado mais lento e mais estável na corrente sanguínea.

[00027] Liberação imediata - LI. O fármaco é liberado (dissolvido) imediatamente após a ingestão.

DESCRIÇÃO DETALHADA TRATAMENTO DE PACIENTES COM PRADER-WILLI

[00028] É divulgado neste documento um método de redução do peso corporal ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi, compreendendo administrar tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dosagem diária inferior a 0,250 mg. Ou seja, em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento da hiperfagia e/ou para uso na redução ou manutenção do peso corporal em pacientes com Prader-Willi, em que tesofensina é administrada em uma dosagem diária de 0,250 mg ou menos. Em um aspecto, o presente pedido refere-se a tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de redução ou manutenção do peso corporal e/ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi.

[00029] Em uma modalidade da invenção, a tesofensina é administrada em combinação com um beta-bloqueador.

[00030] A composição descrita neste documento é útil como um medicamento, por exemplo, para a redução ou manutenção do peso corporal ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi, ou seja, pacientes que sofrem de síndrome de Prader-Willi (PWS). Em uma modalidade, o referido paciente com Prader-Willi é um adulto. Em uma modalidade, o referido paciente com Prader-Willi é um adolescente.

[00031] A síndrome de Prader-Willi (PWS) é uma doença genética que afeta muitas partes do corpo. Bebês com PWS apresentam hipotonia grave (baixo tônus muscular), dificuldades de alimentação e crescimento lento. No final da primeira infância, as crianças afetadas geralmente começam a comer excessivamente e se tornam obesas. Outros sinais e sintomas geralmente incluem baixa estatura, hipogonadismo, atrasos no desenvolvimento, prejuízo cognitivo e características comportamentais distintas, tais como acessos de raiva, teimosia e tendências obsessivo-compulsivas. A PWS é causada por genes ausentes ou não ativos no cromossomo 15. A maioria dos casos não é herdada e ocorre aleatoriamente. Raramente, uma alteração genética responsável pela PWS pode ser herdada.

[00032] A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por hipotonia infantil grave com sucção pobre e déficit de crescimento; hipogonadismo causando hipoplasia genital e insuficiência puberal; traços faciais característicos; obesidade e hiperfagia com início na primeira infância; atraso no desenvolvimento/deficiência intelectual leve; baixa estatura; e um fenótipo comportamental distinto. Anormalidades do sono e escoliose são comuns. A insuficiência do hormônio do crescimento é frequente e a terapia de reposição proporciona melhora no crescimento, composição corporal e atributos físicos. A administração é amplamente favorável.

[00033] Existem critérios diagnósticos clínicos de Prader-Willi de consenso, mas o diagnóstico deve ser confirmado por meio de testes genéticos. A síndrome de Prader-Willi é devida à ausência de genes impressos paternalmente expressos em 15q11.2-q13 através da deleção paterna desta região (65-75% dos indivíduos), dissomia uniparental materna 15 (20-30%) ou de um defeito de impressão (imprinting) (1-3%). A análise da metilação do DNA específica para pais detectará> 99% dos indivíduos. No entanto, estudos genéticos adicionais são necessários para identificar a classe molecular. Existem vários genes impressos nesta região, cuja perda contribui para o fenótipo completo da síndrome de Prader-Willi. No entanto, a ausência de um pequeno gene de RNA organizador nucleolar, SNORD116, parece reproduzir muitas das características clínicas. O risco de recorrência entre irmãos é normalmente <1%, mas riscos maiores podem ocorrer em certos casos. O diagnóstico pré-natal está disponível.

[00034] O termo “hiperfagia” é usado para expressar fome excessiva ou desejo por comida, muitas vezes resultando em “comer demais”. Pode ser causada por distúrbios, tais como diabetes, síndrome de Kleine-Levin

(um mau funcionamento no hipotálamo) e distúrbio genético síndrome de Prader-Willi. Existem várias abordagens frequentemente usadas para descrever a hiperfagia:  ao quantificar “comer demais” como ingestão de energia em relação a um grupo de controle; comer além da quantidade prevista para o tamanho e composição corporal; e avaliar a ingestão de alimentos pré e pós- tratamento (por exemplo, antes e depois de pessoas com deficiência de leptina receberem leptina recombinante);  em relação a um grupo de controle, ao avaliar a “fome” (por exemplo, com escalas visuais analógicas em pacientes com PWS e controles); tempo para atingir a saciedade em relação a um grupo de controle; e duração da saciedade;  medir a preocupação com a comida ou “impulso hiperfágico”; comportamentos de busca de comida (por exemplo, comer à noite, etc.); e  avaliar sintomas psicológicos, tais como sofrimento e comprometimento funcional.

[00035] A avaliação clínica da hiperfagia é feita usando um “Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials (HQ-CT)” conforme descrito por Fehnel et al. em “Development of the Hyperphagia Questionnaire for Use in Prader-Willi Syndrome Clinical Trials” no 20º Encontro Internacional Anual da ISPOR.

[00036] Devido à combinação particular de formas de liberação prolongada e imediata de um beta-bloqueador em combinação com tesofensina, conforme descrito neste documento, a composição da presente divulgação alivia eficazmente os efeitos colaterais cardiovasculares da tesofensina, enquanto mantém a eficácia terapêutica da tesofensina.

[00037] Em uma modalidade, o método da presente divulgação é útil para a redução do peso corporal ou da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi.

[00038] Em uma modalidade, o método da presente divulgação reduz o peso corporal do paciente com Prader-Willi em pelo menos 3% após dois meses de tratamento, tal como entre 5% e 10% ou entre 3% e 6%.

[00039] Em uma modalidade, o método da presente divulgação resulta em uma redução da circunferência da cintura do paciente com Prader- Willi em pelo menos 4 cm após 56 dias de tratamento, tal como entre 4 e 6 cm ou entre 6 e 10 cm.

[00040] Para pacientes adolescentes com PWS, o objetivo não é necessariamente reduzir o peso corporal, porque, como adolescentes, eles precisam crescer. No entanto, o desejo dos pacientes adolescentes com PWS é frequentemente tão descontrolado que eles ganham muito peso na forma de gordura. Portanto, para adolescentes, o controle do peso corporal para evitar o ganho de peso é frequentemente desejado. Em uma modalidade, o método da presente divulgação é um método para manutenção do peso corporal. Em uma modalidade, o método da presente invenção é um método para reduzir o aumento no peso corporal, por exemplo, prevenir um aumento no peso corporal.

[00041] O Índice de Massa Corporal (IMC) é um valor derivado da massa (peso) e altura de uma pessoa. O IMC é definido como a massa corporal dividida pelo quadrado da altura corporal e é universalmente expresso em unidades de kg/m2. Em um aspecto, a presente divulgação refere-se a um método para reduzir ou manter o IMC em pacientes com Prader-Willi.

[00042] Em uma modalidade, o método de acordo com a presente divulgação é usado para redução ou manutenção do peso corporal ou da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi que sofrem de obesidade hipotalâmica (OH). A OH geralmente ocorre em pacientes com tumores e lesões na região hipotalâmica medial. A disfunção hipotalâmica pode causar hiperinsulinemia e resistência à leptina. Esses pacientes frequentemente sofreram danos ao hipotálamo. Há muito se sabe que danos ao hipotálamo promovem a alimentação excessiva (hiperfagia) e o ganho de peso,

denominado "obesidade hipotalâmica". Essa forma de ganho de peso geralmente não responde à dieta e aos exercícios.

[00043] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso em um método para diminuir a gordura do fígado e/ou adiposidade visceral. A redução da gordura hepática e/ou da adiposidade visceral demonstrou ser eficaz no tratamento de doenças do fígado gorduroso. A tesofensina diminui significativamente a circunferência da cintura e o diâmetro sagital (Astrup et al., 2008, Lancet 372: 1906-13); portanto, a tesofensina é capaz de reduzir a adiposidade visceral.

[00044] O método da presente divulgação é preferencialmente administrado a um sujeito com necessidade do mesmo uma vez por dia. No entanto, em certas modalidades, a composição pode ser administrada mais de uma vez por dia, tal como duas vezes por dia ou, alternativamente, menos de uma vez por dia, como uma vez a cada segundo ou terceiro dia, dependendo da formulação específica e da concentração dos componentes individuais da composição. O sujeito tratado é preferencialmente um humano, tal como um adulto humano com 18 anos ou mais.

[00045] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso da composição conforme divulgada neste documento na fabricação de um medicamento para a redução ou manutenção do peso corporal ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi.

[00046] Em uma modalidade, o método da presente divulgação resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 2 a 15 ng/mL, tal como 5 a 15 ng/mL.

[00047] Em uma modalidade, o método da presente divulgação é para manutenção do peso corporal, em que a dosagem resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 3 a 6 ng/mL. Em uma modalidade, a dosagem que resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 3 a 6 ng/mL é de cerca de 0,125 mg de Tesonfensina. Em uma modalidade, o método da presente divulgação é um método para manter o peso corporal em pacientes adolescentes com Prader-Willi, o referido método compreendendo administrar tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dosagem diária de cerca de 0,125 mg. Isso é demonstrado no Exemplo 4 da presente divulgação.

[00048] Em uma modalidade, o método da presente divulgação é para a redução do peso corporal, em que a dosagem resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 7 a 11 ng/mL. Em uma modalidade, a dosagem que resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 7 a 11 ng/mL é de cerca de 0,250 mg de Tesonfensina. Em uma modalidade, o método da presente divulgação é um método para reduzir o peso corporal em pacientes adolescentes com Prader-Willi, o referido método compreendendo administrar tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dosagem diária de cerca de 0,250 mg. Isso é demonstrado no Exemplo 4 da presente divulgação.

[00049] Em uma modalidade, o método da presente divulgação é para a redução da hiperfagia, em que a dosagem resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 7 a 11 ng/mL. Em uma modalidade, a dosagem que resulta em uma concentração plasmática de tesofensina em estado estacionário de 7 a 11 ng/mL é de cerca de 0,250 mg de Tesonfensina. Em uma modalidade, o método da presente divulgação é um método para reduzir a hiperfagia em pacientes adolescentes com Prader-Willi, o referido método compreendendo administrar tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma dosagem diária de cerca de 0,250 mg. Isso é demonstrado no Exemplo 4 da presente divulgação.

[00050] Em um aspecto da invenção, o método de redução do peso corporal ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader Willi compreende: a. uma primeira composição compreendendo uma composição de liberação prolongada (LP) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir do beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, b. uma segunda composição compreendendo um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e c. uma terceira composição compreendendo uma composição de liberação imediata (LI) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00051] O termo "Tesomet", conforme usado neste documento, refere-se ao tratamento de combinação de tesofensina e metoprolol.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[00052] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e não mais do que 25 mg de metoprolol.

[00053] Em uma modalidade, o metoprolol compreende uma composição de liberação prolongada de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (metoprolol LP); e uma composição de liberação imediata de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (metoprolol LI).

[00054] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende: a. uma primeira composição compreendendo uma composição de liberação prolongada (LP) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir do beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, b. uma segunda composição compreendendo um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e c. uma terceira composição compreendendo uma composição de liberação imediata (LI) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00055] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo as referidas primeira composição, segunda composição e terceira composição. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica compreende não mais do que 0,250 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e 5 a 100 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol; e 1 a 25 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol.

[00056] O beta-bloqueador pode ser, por exemplo, metoprolol ou carvedilol ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos. Estes incluem os sais de fosfato, succinato, maleato, sulfato, glutarato, lactato, benzoato e mandelato.

[00057] O perfil de bio-dissolução in vitro (conforme determinado pelo aparelho USP do Tipo II, pá rotativa, com 500 mL de tampão de fosfato a pH 7,4, 37 °C ajustado em velocidade de rotação de 50 rpm) do beta- bloqueador é preferencialmente como na tabela 1. TABELA 1. PERFIL DE BIO-DISSOLUÇÃO IN VITRO DO BETA- BLOQUEADOR DE LIBERAÇÃO PROLONGADA. Tempo de dissolução Faixa 1 hora 10-35% 4 horas 25-45% 8 horas 45-65% 20 horas >80%

[00058] Por exemplo, o perfil de bio-dissolução in vitro combinado de metoprolol, de preferência, tem um perfil de dissolução dentro de um ou mais das faixas de liberação na tabela 2 para diferentes razões de metoprolol LI:LP em vários pontos de tempo (conforme determinado pelo aparelho USP do Tipo II, pá rotativa, com 900 mL de tampão de fosfato a pH 7,4, 37 °C ajustado à velocidade de rotação de 75 rpm). TABELA 2. PERFIL DE BIO-DISSOLUÇÃO IN VITRO COMBINADO DE METOPROLOL. Tempo de Dissolução Faixas de Dissolução Faixas de Faixa dissolução Calculada dissolução Calculada dissolução geral 10 mg LI + (10:100) 25mg LI + (25:100) 100 mg LP 100mg LP 1 hora 13% 10-20% 23% 20-30% 10-30% 4 horas 29% 20-40% 38% 30-50% 20-50% 8 horas 53% 40-65% 58% 50-70% 40-70% 24 horas 88% >80% 90% >80% >80% Tempo de Dissolução Faixas de Dissolução Faixas de Faixa dissolução Calculada dissolução Calculada dissolução geral 10 mg LI + (10:100) 25mg LI + (25:100) 100 mg LP 100mg LP 1 hora 13% 10-20% 23% 20-30% 10-30% 4 horas 29% 20-40% 38% 25-50% 20-50% 8 horas 53% 40-65% 58% 40-70% 40-70% 20 horas 88% >80% 90% >80% >80%

[00059] Em geral, a tesofensina da composição é dissolvida em ½-1 hora. O perfil de dissolução in vitro com tesofensina sob as condições acima é de pelo menos 80% do IFA em 45 minutos.

[00060] Muitos fatores fisiológicos influenciam o tempo de trânsito gastrointestinal e a liberação de um fármaco a partir de uma forma de dosagem de liberação controlada e, portanto, influenciam a absorção do fármaco na circulação sistêmica. Uma forma de dosagem de liberação sustentada deve liberar o beta-bloqueador a uma taxa controlada de tal modo que a quantidade de ingrediente ativo disponível no corpo para tratar a condição seja mantida em um nível relativamente constante durante um período de tempo prolongado. A liberação de um ingrediente ativo de uma forma de dosagem de liberação controlada é geralmente controlada por difusão através de um revestimento.

[00061] É igualmente importante que parte do beta-bloqueador seja liberado rapidamente para que um nível terapeuticamente eficaz do beta- bloqueador seja alcançado rapidamente.

[00062] Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma de uma forma de dosagem farmacêutica, tal como um comprimido ou uma cápsula. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada como uma unidade de dosagem. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada como uma unidade de dosagem diária.

TESOFENSINA

[00063] A composição farmacêutica descrita neste documento compreende um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00064] Tesofensina [(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-diclorofenil)-2- (etoxometil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano] é um inibidor triplo da recaptação de monoamina de ação central (MRI) com atividade inibitória intrínseca sobre a função transportadora de noradrenalina, serotonina e dopamina. Quando corrigido para efeitos do placebo e da dieta, o tratamento a longo prazo com tesofensina produz uma perda de peso de cerca de 10% em pacientes obesos, o que é o dobro do alcançado pelos medicamentos antiobesidade atualmente comercializados.

[00065] A estrutura química da tesofensina é:

[00066] Dados pré-clínicos e clínicos sugerem que a supressão do apetite é um mecanismo importante pelo qual a tesofensina exerce seu robusto efeito na redução do peso. Além disso, a tesofensina também demonstrou aumentar o gasto energético noturno em seres humanos. Essas descobertas foram recentemente corroboradas e estendidas em ambientes pré-clínicos, demonstrando que a tesofensina induz uma perda de peso robusta e sustentada em um modelo de rato de obesidade induzida por dieta (DIO), em que a redução de longa duração no peso corporal é causada pela supressão do apetite com um aumento gradual no gasto de energia. Notavelmente, o efeito hipofágico da tesofensina em ratos DIO é criticamente dependente da atividade estimulada do receptor adrenérgico α1 e para uma função do receptor D1 da dopamina menos estendida, indicando que uma intensificação da neurotransmissão noradrenérgica central e dopaminérgica constitui mecanismos importantes subjacentes ao robusto efeito supressor do apetite da tesofensina.

[00067] No geral, o tratamento crônico com tesofensina está associado a eventos adversos menores e com efeitos cardiovasculares mínimos, sugerindo que a tesofensina pode geralmente ser um tratamento a longo prazo bem tolerado para a obesidade. No entanto, aumentos dependentes da dose na frequência cardíaca e aumentos significativos na pressão arterial foram relatados em indivíduos obesos. As implicações a longo prazo de tais efeitos cardiovasculares induzidos pela tesofensina não são conhecidas e podem potencialmente desempenhar um papel na avaliação do benefício/risco de pacientes tratados com tesofensina. BETA-BLOQUEADORES

[00068] A presente invenção envolve o uso de beta-bloqueadores em certas modalidades. O beta-bloqueador pode ser qualquer beta-bloqueador convencional conhecido na técnica. De preferência, o fármaco beta-bloqueador é selecionado a partir dos seguintes grupos de compostos, cujos grupos de compostos são conhecidos na técnica e podem estar disponíveis comercialmente sob diferentes marcas ou podem ser obtidos conforme descrito na literatura.

[00069] Em uma modalidade, o beta-bloqueador na composição de LP é o mesmo beta-bloqueador que na composição de LI.

[00070] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende metoprolol LP e metoprolol LI.

[00071] Conforme usado neste documento, o termo "metoprolol LP" refere-se a uma composição de liberação prolongada (LP) de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[00072] Conforme usado neste documento, o termo "metoprolol LI" refere-se a uma composição de liberação imediata (LI) de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. BETA-BLOQUEADORES NÃO SELETIVOS

[00073] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é um beta- bloqueador não seletivo. Exemplos de beta-bloqueadores não seletivos incluem alprenolol, amosulalol, bucindolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol.

[00074] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é selecionado a partir do grupo que consiste em alprenolol, amosulalol, bucindolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. BETA-BLOQUEADORES SELETIVOS PARA BETA 1

[00075] Em outra modalidade, o beta-bloqueador é um beta- bloqueador seletivo para beta 1.

[00076] Exemplos de beta-bloqueadores seletivos para beta 1 incluem acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, metoprolol e nebivolol.

[00077] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é selecionado a partir do grupo que consiste em acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, metoprolol, nebivolol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00078] Em uma modalidade particular, o beta-bloqueador é metoprolol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ALFA- E BETA-BLOQUEADORES MISTOS

[00079] Em ainda outra modalidade, o beta-bloqueador é um alfa- e beta-bloqueador misto.

[00080] Exemplos de alfa- e beta-bloqueadores mistos incluem carvedilol, celiprolol e labetalol.

[00081] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é selecionado a partir do grupo que consiste em carvedilol, celiprolol, labetalol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00082] Em uma modalidade particular, o beta-bloqueador é carvedilol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. BETA-BLOQUEADORES SELETIVOS PARA BETA 2

[00083] Em ainda outra modalidade, o beta-bloqueador é um beta- bloqueador seletivo para beta 2.

[00084] Um exemplo de beta-bloqueador seletivo para beta 2 é a butaxamina.

[00085] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é butaxamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

[00086] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzenossulfonato, o benzoato,

o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metanossulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato e similares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

[00087] Exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis de um IFA incluem, sem limitação, o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, o zinco, o alumínio, o lítio, a colina, o lisínio e o sal de amônio e similares, de um IFA contendo um grupo aniônico. Tais sais catiônicos podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

[00088] No contexto desta divulgação, os "sais de ônio" de compostos contendo N também são contemplados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os "sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquilônio, os sais de cicloalquilônio e os sais de cicloalquilalquilônio.

[00089] Em uma modalidade da presente divulgação, a tesofensina é selecionada a partir de base livre, sal de citrato e sal de tartarato.

[00090] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de metoprolol incluem qualquer um dos sais aqui mencionados e incluem preferencialmente os sais de tartarato, succinato, fumarato ou benzoato e especialmente o sal de succinato. O enantiômero S de metoprolol, ou um sal do mesmo, particularmente o sal de benzoato ou o sal de sorbato, também pode ser usado.

FATORES DE SIMILARIDADE

[00091] O fator de similaridade (f2) é um método reconhecido para a determinação da similaridade entre os perfis de dissolução de um composto de referência e de teste. O fator de similaridade (f2) é uma transformação logarítmica da soma do erro quadrático. O fator de similaridade (f2) é 100 quando os perfis de teste e referência são idênticos e se aproxima de zero conforme a dissimilaridade aumenta. O fator de similaridade também foi adaptado para se aplicar à determinação da similaridade entre os perfis de dissolução de um composto de referência e de teste no que refere-se a formulações de liberação modificada, tais como aquelas exemplificadas neste documento.

[00092] O fator de similaridade f2 foi adotado nas diretrizes SUP AC e pela orientação do FDA sobre o teste de dissolução de formas farmacêuticas de liberação imediata (FDA Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, FDA, (CDER), agosto de 1997 (Dissolution Tech. 4, 15-22, 1997)).

[00093] De preferência, a composição farmacêutica tem um perfil de dissolução in vitro de beta-bloqueador gerado usando o aparelho USP Tipo II, método de pá rotativa, conforme descrito neste documento, com um fator de similaridade (f2) entre 50 e 100 quando calculado usando um dos exemplos da Figura 1 ou Figura 3 como o perfil de referência.

QUANTIDADES E RAZÕES DO IFA NA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUANTIDADE DE BETA-BLOQUEADOR

[00094] Em uma modalidade, a composição farmacêutica, conforme usada neste documento, compreende um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica, conforme usada neste documento, é administrada em combinação com um beta-bloqueador, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00095] A razão do beta-bloqueador de liberação prolongada, tal como metoprolol, para beta-bloqueador de liberação imediata pode ser 75- 95:25-5. Adequadamente, o beta-bloqueador, tal como metoprolol, em uma composição farmacêutica é aproximadamente uma razão de 80:20 de liberação prolongada para quantidades de liberação imediata, ou seja, a razão de metoprolol LP/metoprolol LI é de cerca de 4:1 em peso. Em outra modalidade, o beta-bloqueador, tal como metoprolol, está em uma razão aproximada de 90:10 ou 100:10 de quantidades de liberação prolongada para imediata. Em ainda outra modalidade, a razão é de aproximadamente 80:20 ou 75:25.

Explicado de forma diferente, para uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido, contendo 40 mg de beta-bloqueador, tal como metoprolol, o beta-bloqueador pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30 mg na fase de liberação prolongada e cerca de 10 mg na fase de liberação imediata. Para uma forma de dosagem unitária compreendendo 22 mg de beta- bloqueador, tal como metoprolol, o beta-bloqueador LP pode estar presente em uma quantidade de 20 mg e o beta-bloqueador LI pode estar presente em uma quantidade de 2 mg. Por exemplo, em uma modalidade, as razões de fase de liberação prolongada para fase de liberação imediata representam a quantidade proporcional de cada camada em uma forma de dosagem de duas camadas. Em outra modalidade, as razões representam a quantidade de metoprolol no componente intragranular de liberação prolongada versus o componente extragranular de liberação imediata de uma forma de dosagem de camada única. As razões e quantidades mencionadas no parágrafo atual aplicam-se bem ao metoprolol como o beta-bloqueador.

[00096] Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende uma quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, de não mais do que 100 mg, tal como cerca de 75 mg, tal como cerca de 50 mg, tal como cerca de 25 mg, tal como cerca de 12,5 mg de beta-bloqueador.

[00097] De preferência, uma forma de dosagem compreende uma quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, LP de 5-200 mg, tal como 25-200 mg, tal como 5-100 mg de IFA, tal como 15-100 mg de IFA, de preferência 15-50 mg, tal como 15-40 mg, tal como 5-50 mg, tal como 5-20 mg, por exemplo, cerca de 8 mg, cerca de 20 mg ou cerca de 40 mg. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende uma quantidade de beta- bloqueador, tal como metoprolol, LP de não mais do que 200 mg de IFA, tal como não mais do que 150 mg, tal como não mais do que 100 mg, tal como não mais do que 50 mg, como não mais do que 20 mg.

[00098] Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende uma quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, LP de não mais do que 80 mg, tal como cerca de 60 mg, tal como cerca de 40 mg, tal como cerca de 20 mg, tal como cerca de 10 mg.

[00099] Outros beta-bloqueadores podem exigir dosagens mais baixas. Neste caso, uma forma de dosagem pode compreender uma quantidade de beta-bloqueador, tal como carvedilol, LP de 5-40 mg de IFA, tal como 10-20 mg de IFA, de preferência 12-20, por exemplo, cerca de 15 mg.

[000100] A quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, LI por forma de dosagem pode ser de 1-25 mg de IFA, tal como 1-15 mg, por exemplo, 3-15 mg, tal como 4-10 mg, tal como 5-10 mg, tal como 1-10 mg, tal como 1-5 mg, tal como 2-5 mg, por exemplo, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 6 mg ou cerca de 8 mg. Em uma modalidade, a quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, LI por forma de dosagem não é mais do que 25 mg de IFA, tal como não mais do que 20 mg, tal como não mais do que 15 mg, tal como não mais do que 10 mg, tal como não mais do que 5 mg.

[000101] Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende uma quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, LI de não mais do que 20 mg, tal como cerca de 15 mg, tal como cerca de 10 mg, tal como cerca de 5 mg, tal como cerca de 2,5 mg.

[000102] A quantidade de beta-bloqueador, conforme especificado neste documento, é baseada na quantidade de tartarato de metoprolol. Outros beta-bloqueadores, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como outros sais farmaceuticamente relevantes de metoprolol, ou a base livre, também podem ser usados em quantidades equivalentes às doses de tartarato de metoprolol divulgadas neste documento.

[000103] Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LP na composição farmacêutica está na faixa de 1 a 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LP está na faixa de 5 a 15 mg. Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LP é de 10 mg.

[000104] Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LI na composição farmacêutica está na faixa de 1 a 10 mg. Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LI está na faixa de 1 a 5 mg. Em uma modalidade, a quantidade de metoprolol LI é de 2,5 mg.

[000105] Em uma modalidade, a dose diária combinada do beta- bloqueador está abaixo de 125 mg, tal como entre 5 e 50 mg, entre 10 e 30 mg, por exemplo, 25 mg ou 12,5 mg. Em uma modalidade, a dose diária combinada de metoprolol é menos do que 25 mg.

QUANTIDADE DE TESOFENSINA

[000106] A quantidade de tesofensina por forma de dosagem (tal como na segunda composição) é geralmente entre 0,010-0,250 mg de IFA, entre 0,01-0,250 mg, por exemplo, 0,025-0,200 mg, tal como 0,040-0,125, tal como 0,040-0,120 mg para, por exemplo, cerca de 0,050 mg, 0,075 mg, 0,100 mg, 0,125 mg ou 0,250 mg. Em uma modalidade, a quantidade de tesofensina por forma de dosagem não é mais do que 0,25 mg de IFA, tal como não mais do que 0,250 mg, tal como não mais do que 0,200 mg, tal como não mais do que 0,150 mg, tal como não mais do que 0,125 mg. A dose de tesofensina é baseada na quantidade da base livre, mas os sais farmaceuticamente relevantes da tesofensina também podem ser usados em quantidades equivalentes às doses da base livre divulgadas neste documento.

[000107] Em uma modalidade, a dosagem de tesofensina está entre 0,125 e 0,250 mg.

[000108] Em uma modalidade, a quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está na faixa de 0,025 a 0,150 mg. Em uma modalidade, a quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está na faixa de 0,050 a 0,150 mg. Em uma modalidade, a quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está na faixa de 0,100 a 0,150 mg. Em uma modalidade, a quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é de cerca de 0,125 mg, tal como 0,125 mg. QUANTIDADES DE TESOFENSINA E BETA-BLOQUEADOR

[000109] Em uma modalidade, a razão da quantidade de beta- bloqueador, tal como metoprolol, para tesofensina é de cerca de 200:1. Em uma modalidade, a razão da quantidade de beta-bloqueador, tal como metoprolol, para tesofensina é de cerca de 100:1. Em uma modalidade, a razão de tesofensina/metoprolol é de cerca de 1:100 em peso.

[000110] Uma forma de dosagem pode compreender 5-100 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-25 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,010-0,250 mg de tesofensina; por exemplo, 5-50 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-15 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,025-0,250 mg de tesofensina; por exemplo, 5-40 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-10 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,025-0,075 de tesofensina; por exemplo, 5-40 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-10 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,125-0,250 mg de tesofensina; por exemplo, 20-40 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 5-10 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,050-0,250 de tesofensina; por exemplo, 30-60 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 8-15 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,050-0,250 de tesofensina; por exemplo, 5-20 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,125-0,250 de tesofensina; por exemplo, 5-20 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-15 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,025-0,250 de tesofensina; por exemplo, 5-20 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, 2-5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e 0,025-0,150 de tesofensina.

[000111] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 25-200 mg de metoprolol LP, 5-50 mg de metoprolol LI e 0,250 mg de tesofensina ou menos, por exemplo, 50-125 mg de metoprolol LP, 10-25 mg de metoprolol LI e 0,025-0,100 mg de tesofensina, por exemplo, 75-80 mg de metoprolol LP, 10-15 mg de metoprolol LI e 0,025-0,175 de tesofensina.

[000112] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 5-

200 mg de metoprolol LP, 1-50 mg de metoprolol LI e 0,250 mg de tesofensina ou menos; por exemplo, 5-125 mg de metoprolol LP, 1-25 mg de metoprolol LI e 0,025-0,125 mg de tesofensina, por exemplo, 5-20 mg de metoprolol LP, 1-10 mg de metoprolol LI e 0,025-0,175 de tesofensina.

[000113] Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende 8-20 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, e 2-5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e tesofensina. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende 8-20 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, e 2-5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e não mais do que 0,25 mg de tesofensina. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende cerca de 10 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, cerca de 2,5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e cerca de 0,125 mg de tesofensina. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende cerca de 20 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, cerca de 5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e cerca de 0,25 mg de tesofensina. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende cerca de 30 mg de beta-bloqueador LP, tal como metoprolol, cerca de 7,5 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e cerca de 0,375 mg de tesofensina. Em uma modalidade, uma forma de dosagem compreende cerca de 40 mg de beta- bloqueador LP, tal como metoprolol, cerca de 10 mg de beta-bloqueador LI, tal como metoprolol, e cerca de 0,5 mg de tesofensina.

[000114] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 8 mg de metoprolol LP; 2 mg de metoprolol LI; e 0,125 mg de tesofensina. Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 20 mg de metoprolol LP; 5 mg de metoprolol LI; e 0,250 mg de tesofensina.

[000115] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não mais do que 20 mg de metoprolol LP; e não mais do que 5 mg de metoprolol LI. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 5 a 20 mg de metoprolol LP e 1 a 5 mg de metoprolol LI.

[000116] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende 0,125 mg de tesofensina, ou um alternativo farmaceuticamente aceitável da mesma, e 12,5 mg de metoprolol.

[000117] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,125 mg de tesofensina; cerca de 10 mg de metoprolol LP e cerca de 2,5 mg de metoprolol LI.

[000118] Em uma modalidade, o beta-bloqueador é metoprolol e a quantidade dos dois IFAs nas três fases da forma de dosagem atual estão presentes nas quantidades absolutas da tabela 3. TABELA 3. QUANTIDADES DE METOPROLOL LP, METOPROLOL LI E TESOFENSINA. Metoprolol LP Metoprolol LI Tesofensina 20-150 mg 5-50 mg 0,010-0,250 mg 20-100 mg 5-25 mg 0,010-0,150 mg 30-80 mg 5-20 mg 0,025-0,080 mg 5-50 mg 1-10 mg 0,100-0,250 mg 5-50 mg 1-10 mg 0,075-0,150 mg 80 mg 20 mg 0,025-0,250 mg 40 mg 10 mg 0,250 mg 20 mg 5 mg 0,050 mg

FORMA DE DOSAGEM DE MÚLTIPLAS CAMADAS

[000119] A fase de liberação prolongada pode ser parte de um comprimido de múltiplas camadas, tal como uma forma de dosagem de duas ou três camadas.

[000120] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende uma unidade de dosagem de três camadas com uma camada de fase de liberação prolongada (LP) com um beta-bloqueador, tal como metoprolol ou carvedilol, e uma camada de fase de liberação imediata com um beta- bloqueador, tal como metoprolol ou carvedilol, e outra camada de liberação imediata com tesofensina. A fase LP contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do beta-bloqueador, tal como metoprolol ou carvedilol, adequadamente na forma granulada.

[000121] Em outras modalidades, a forma de dosagem é um comprimido de duas camadas com uma camada de fase LP com um beta- bloqueador, tal como metoprolol ou carvedilol, e uma camada de liberação imediata com o betabloqueador (tal como metoprolol ou carvedilol) e tesofensina.

FASE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

[000122] Composições de liberação prolongada de beta- bloqueadores, tais como metoprolol ou sais farmaceuticamente aceitáveis de metoprolol, são conhecidas na técnica. Exemplos não limitantes de divulgações de tais composições são encontrados em: WO 2015/004617, WO 2013/084089, WO 2013/030725, WO 2012/052834, WO 2011/143420, WO 2007/09770, WO 2004/069234, WO 2007/110753, WO 2007/029070, WO 2008/012346 e WO 2007/048233. Tais composições de liberação prolongada envolvem normalmente o revestimento do IFA com uma camada de liberação prolongada que fornece uma taxa de dissolução de ordem zero aproximada do IFA.

[000123] Em uma modalidade, o beta-bloqueador de liberação prolongada, tal como metoprolol, é formulado como grânulos com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, ligantes, polímeros com revestimento de película, plastificantes, amido, deslizantes e desintegrantes.

[000124] Uma formulação de liberação prolongada de carvedilol também é conhecida a partir de US 8.101.209 (Flamel Technologies).

NÚCLEO INERTE

[000125] Em algumas modalidades, os grânulos compreendem um núcleo inicial (núcleo inerte) revestido com uma camada de um beta-

bloqueador, tal como metoprolol ou um sal de metoprolol, e ainda revestido com uma camada de liberação prolongada.

[000126] Conforme usado neste documento, o termo núcleo inicial refere-se a um núcleo farmaceuticamente aceitável para uso em formulações farmacêuticas cujo núcleo é inerte.

[000127] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica para liberação prolongada compreendendo grânulos revestidos com um beta-bloqueador, tal como metoprolol ou um sal de metoprolol, em que cada grânulo revestido compreende a) um núcleo inerte compreendendo pelo menos 50% (p/p) de substância solúvel; b) uma camada de fármaco compreendendo o beta-bloqueador, tal como metoprolol, camada essa que cobre o núcleo inerte; e c) uma camada de liberação controlada sobre o mesmo.

[000128] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica na qual a taxa de liberação de fármaco a partir da parte de grânulos da composição farmacêutica que compreende uma composição em comprimido ou encapsulada de uma infinidade de grânulos é controlada pela quantidade ou porcentagem do núcleo/esferas iniciais dos grânulos. De preferência, a quantidade de núcleo inicial é de cerca de 15% a cerca de 35% em peso dos grânulos revestidos de liberação controlada antes da compressão ou enchimento da cápsula, tal como de 20-30%.

[000129] Em outra modalidade, o núcleo inerte é reforçado pela aplicação de um sub-revestimento no núcleo/esfera inicial. Em composições farmacêuticas nas quais os grânulos que compreendem o fármaco são comprimidos em comprimidos, os grânulos de fármaco são misturados com excipientes em pó para formar uma mistura de comprimidos. No entanto, o tamanho dos grânulos revestidos com o fármaco, muitas vezes maiores do que o tamanho de partículas dos excipientes em pó, pode causar uma falta de uniformidade da mistura de comprimidos. A uniformidade preferida da mistura de comprimidos é tal que o ensaio médio de amostras da mistura de comprimidos, cada uma pesando o equivalente a um comprimido, está dentro da faixa de 90 a 110 por cento da dose do rótulo, e o desvio padrão relativo dos ensaios individuais é menor ou igual a 5 por cento. O tamanho dos grânulos de fármaco é, portanto, de preferência pequeno. Ao colocar uma grande quantidade de fármaco em camadas em um pequeno núcleo inicial, um alto grau de estresse é exercido sobre o núcleo inicial. Esse estresse pode causar atrito, particularmente quando o núcleo inerte compreende esferas de açúcar. Para fornecer um maior grau de resistência física do núcleo inerte sem alterar a taxa de dissolução dos grânulos revestidos de fármaco, um sub-revestimento pode ser aplicado em um núcleo/esfera inicial. De preferência, a quantidade de sub-revestimento é de cerca de 10% a cerca de 40% do peso total do núcleo inerte sub-revestido, mais preferencialmente a quantidade de sub-revestimento é de cerca de 15% a cerca de 30% do total peso do núcleo inerte sub- revestido, mais preferencialmente a quantidade de sub-revestimento é de cerca de 16% a cerca de 20% do peso total do núcleo inerte sub-revestido.

[000130] O núcleo inerte de cada um dos grânulos na composição farmacêutica pode compreender de cerca de 50% a cerca de 100% (por peso) de substância solúvel. De preferência, o núcleo inerte compreende de cerca de 70% a cerca de 90% (por peso) de substâncias solúveis. Um núcleo inicial preferido compreende uma esfera de açúcar. As esferas de açúcar têm sido usadas na indústria farmacêutica como excipientes. Tais esferas de açúcar usadas em composições farmacêuticas geralmente contêm não mais do que 92% de sacarose, calculados em base seca, o restante consistindo em amido de milho. Normalmente são usadas esferas de açúcar com um tamanho de núcleo maior que 500 µm. O tamanho de núcleo dos núcleos inertes, de preferência uma esfera de açúcar, está entre cerca de 50 µm e cerca de 500 µm, de preferência entre cerca de 100 µm e cerca de 400 µm, mais preferencialmente de cerca de 250 µm a cerca de 350 µm.

[000131] O núcleo inerte pode compreender um núcleo/esfera inicial que é sub-revestido com uma camada de um polímero com revestimento de película plastificada. Este sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial fornece força física ao núcleo inerte. O polímero com revestimento de película pode ser um polímero hidrofóbico ou hidrofílico ou uma combinação dos dois. Os polímeros com revestimento de película adequados podem ser polímeros derivados de celulose ou polímeros de polimetacrilato. Além disso, polímeros hidrofóbicos ou plastificantes hidrofílicos ou uma combinação de vários plastificantes podem ser usados para plastificar os polímeros com revestimento de película. Esses compostos do sub-revestimento polimérico são misturados com solventes antes de sua aplicação no núcleo/esfera inicial. Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos com sub-revestimento poliméricos são selecionados a partir de etanol, álcool isopropílico, acetona e água purificada. Por exemplo, uma mistura de etanol, acetona e água é preferida para uso na mistura de uma mistura dos compostos com sub- revestimento preferidos Etilcelulose (como um polímero de revestimento de película) e plastificantes Dibyutil Sebacato e Polietilenoglicol (EC, DBS e PEG).

[000132] De preferência, o núcleo/esfera inicial é uma esfera de açúcar que é sub-revestida com uma mistura de polímeros, tais como derivados de celulose, por exemplo, etilcelulose e citrato de trietila, polietilenoglicol, sebacato de dibutila e ftalato de dibutila, e em que a camada de sub-revestimento no núcleo/esfera inicial não altera a taxa de liberação do fármaco para a composição farmacêutica. Um sub-revestimento preferido nas esferas de açúcar compreende etilcelulose como um polímero de revestimento de película hidrofóbico e uma combinação de dois ou mais plastificantes, pelo menos um hidrofílico e pelo menos um plastificante hidrofóbico. Os plastificantes adequados podem incluir, por exemplo, polietilenoglicóis, ésteres de citrato, sebacato de dibutila, ftalato de dietila e triacetina. Os plastificantes preferidos são o polietilenoglicol e o sebacato de dibutila como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. De preferência, o sub-revestimento compreende cerca de 75% a cerca de 85% de etilcelulose, cerca de 10% a cerca de 20% de polietilenoglicol e cerca de 3% a cerca de 7% de sebacato de dibutila em peso do sub-revestimento. Mais preferencialmente, o sub- revestimento compreende 80% de etilcelulose, 15% de polietilenoglicol e 5% de sebacato de dibutila em peso do sub-revestimento.

[000133] Alternativamente, o núcleo pode ser um núcleo insolúvel no qual o ingrediente ativo foi depositado, por exemplo, por pulverização. Pode ser feito de dióxido de silício, vidro ou partículas de resina plástica. Os tipos adequados de material plástico são plásticos farmaceuticamente aceitáveis, tais como polipropileno ou polietileno, de preferência polipropileno. Tais núcleos insolúveis podem ter um diâmetro na faixa de 0,01-2 mm, preferencialmente na faixa de 0,05-1,0 mm e mais preferencialmente na faixa de 0,1-0,7 mm. BETA-BLOQUEADORES PARA LIBERAÇÃO PROLONGADA

[000134] Em uma modalidade, um beta-bloqueador, tal como metoprolol ou sal farmacêutico aceitável do mesmo, pode ser aplicado no núcleo inerte. Nenhum uso de solventes de "Classe 2" (conforme definido pelo FDA) é necessário para aplicar o insumo farmacêutico ativo (IFA), fármaco, no núcleo inerte formando um grânulo revestido com fármaco. O FDA define os solventes de "Classe 2" como tendo toxicidade inerente. O ingrediente ativo é disperso em água, preferencialmente junto com um excipiente ligante aceitável tal como, mas não limitado a, polivinilpirrolidona, polímeros derivados de celulose ou amido.

[000135] O beta-bloqueador, tal como metoprolol, pode ser aplicado como uma dispersão em vez de uma solução. Portanto, é preferido que o fármaco tenha propriedades físicas que permitirão um alto rendimento na preparação de grânulos revestidos com fármaco. Portanto, o fármaco tem, de preferência, uma distribuição de tamanho de partícula de tal modo que o valor d (0,9) seja inferior a cerca de 80 µm. De preferência, o valor d (0,9) para a distribuição do tamanho de partícula do fármaco é inferior a cerca de 50 µm, mais preferencialmente inferior a cerca de 30 µm. Como resultado, uma dispersão concentrada para aplicação pode ser produzida, o que pode encurtar o tempo de produção.

[000136] Os grânulos revestidos com fármaco podem compreender de cerca de 40% a cerca de 90% (em peso) da camada de fármaco, de preferência de cerca de 50% a cerca de 80% (em peso), mais preferencialmente de cerca de 55% a cerca de 75% (em peso).

[000137] Outros beta-bloqueadores, tal como carvedilol ou sais do mesmo, podem ser aplicados de forma semelhante ao indicado para o metoprolol.

CAMADA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA

[000138] A última camada aplicada nos grânulos é uma camada que controla a liberação do insumo farmacêutico ativo. Os grânulos que foram revestidos com uma camada de liberação controlada podem ter um tamanho entre cerca de 200 µm e cerca de 800 µm. De preferência, os grânulos revestidos com camada de liberação controlada têm um tamanho que varia de cerca de 300 µm a cerca de 700 µm, mais preferencialmente de cerca de 400 µm a cerca de 600 µm. Além disso, a camada de liberação controlada pode compreender componentes solúveis e insolúveis em água. Tais componentes podem ser polímeros formadores de película e plastificantes. Por exemplo, uma película compreendendo uma camada polimérica pode ser aplicada sobre os grânulos revestidos com fármaco.

[000139] A seguir, três tipos diferentes de revestimentos de liberação prolongada são descritos.

PRIMEIRO REVESTIMENTO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

[000140] Em uma modalidade, o revestimento de película de liberação prolongada compreende i) um polímero acrílico ii) um surfactante e iii) fumarato de estearila de sódio, em que o revestimento de película foi depositado a partir de um líquido contendo água.

[000141] Normalmente, uma composição com revestimento de película compreende a) 25 a 35% em peso de uma dispersão de polímero acrílico b) 0,1 a 4% em peso de um surfactante c) 0,1 a 4% de fumarato de estearila de sódio e d) um líquido contendo água a 100%.

[000142] Em uma modalidade, são fornecidos revestimentos de película que são adequados para fornecer uma liberação prolongada. Adequadamente, o polímero acrílico usado neste caso compreende partículas homogêneas em que o polímero ou copolímero tem Tg <temperatura ambiente em dispersão aquosa, mas tem Tg > temperatura ambiente no estado seco. Polímeros adequados compreendem ácido acrílico e ésteres dos mesmos, particularmente os ésteres metílico, etílico, propílico e butílico; e ácido metacrílico e ésteres dos mesmos, particularmente os ésteres metílico, etílico, propílico e butílico. Polímeros particularmente preferidos são aqueles fornecidos sob os nomes comerciais Eudragit L30D® (Rohm Pharma) ou Eudragit FS30D® (Rohm Pharma). Opcionalmente, outros agentes anti- aderência podem ser necessários.

[000143] Adequadamente, a quantidade de polímero acrílico na composição com revestimento de película está na faixa de 15 a 50% em peso. De preferência, a quantidade de polímero acrílico na composição com revestimento de película está na faixa de 20 a 40% em peso. Mais preferencialmente, a quantidade de polímero acrílico na composição com revestimento de película está na faixa de 25 a 35% em peso.

[000144] Adequadamente, o surfactante é um dos seguintes: um surfactante não iônico, como ésteres de sorbitano (série Span); polissorbatos (série Tween); monoéteres de glicol polioxietilados (como a série Brij); fenóis polioxietilados alquílicos (como a série Triton ou a série Igepal); poliglicósidos alquílicos (por exemplo, dodecilmaltosido); ésteres de ácidos graxos de açúcar (por exemplo, laurato de sacarose); saponinas; etc: ou misturas dos mesmos; surfactantes anfolíticos, como betaínas; surfactantes aniônicos, como álcoois graxos sulfatados, por exemplo, dodecilsulfato de sódio SDS; álcoois polioxietilados sulfatados; outros como sulfosuccinato de dioctilo; sais biliares

(por exemplo, sais di-hidroxílicos, como desoxicolato de sódio, sais tri- hidroxílicos, como glicocolato de sódio, etc); fusidatos (por exemplo, di- hidrofusidato de sódio); etc surfactantes catiônicos, como compostos de amônio; sabões, ácidos graxos e lipídios e sais dos mesmis, como ácidos alcanóicos; (por exemplo, ácido octanóico, ácido oleico); monoglicéridos (por exemplo, monoleína), fosfolípidos que são neutros ou carregados positiva ou negativamente (por exemplo, dialquilfosfatidilcolina, dialquilfosfatidilserina, etc.); etc; mais preferencialmente, o surfactante é um surfactante não iônico. Mais preferencialmente, o surfactante é nonoxinol 100.

[000145] Adequadamente, a quantidade de surfactante na composição com revestimento de película está na faixa de 0,05 a 8% em peso. De preferência, a quantidade de surfactante na composição com revestimento de película está na faixa de 0,1 a 6% em peso. Mais preferencialmente, a quantidade de surfactante na composição com revestimento de película está na faixa de 0,5 a 4% em peso.

[000146] Em uma modalidade mais preferida, o polímero acrílico e o surfactante são fornecidos por Eudragit® NE30D em composições, revestimentos de película ou formulações definidas anteriormente.

[000147] Adequadamente, a quantidade de fumarato de estearila e sódio na composição com revestimento de película está na faixa de 0,05 a 8% em peso. De preferência, a quantidade de fumarato de estearila e sódio na composição com revestimento de película está na faixa de 0,1 a 6% em peso. Mais preferencialmente, a quantidade de fumarato de estearila e sódio na composição com revestimento de película está na faixa de 0,5 a 4% em peso.

[000148] Adequadamente, o líquido contendo água compreende água e um líquido orgânico miscível em água, por exemplo, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol, propanol ou isopropanol. Do ponto de vista da segurança, é preferível que a razão do orgânico seja mantida em um mínimo, mas pequenas quantidades são toleráveis, por exemplo, na faixa de 0 a 20% em volume. De preferência, o líquido é água.

[000149] A composição com revestimento de película é particularmente adequada para uso como uma composição com revestimento de película aquosa em que o revestimento de película é aplicado usando água como o líquido. Quando o líquido é água, o látex é, de preferência, um copolímero de poli(etilacrilato-cometilmetacrilato), por exemplo, Eudragit NE30D® (Rohm Pharma). Este processo é particularmente vantajoso porque elimina a necessidade de usar solventes orgânicos inaceitáveis do ponto de vista ambiental, alguns dos quais também apresentam problemas de processamento devido à sua inflamabilidade, ao mesmo tempo que elimina muitos dos problemas experimentados com os revestimentos aquosos descritos acima.

SEGUNDO REVESTIMENTO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

[000150] Alternativamente, a película pode compreender pelo menos um polímero com revestimento de película e pode ser plastificada com um ou mais plastificantes. Esses plastificantes podem diferir uns dos outros em seu grau de solubilidade (hidrofobicidade/hidrofilicidade). Alterando a razão entre os plastificantes e o polímero com revestimento de película, ou a razão entre os diferentes plastificantes (se mais de um for usado), pode-se controlar a taxa de liberação do fármaco dos grânulos. A camada de liberação controlada do beta-bloqueador LP pode compreender um polímero com revestimento de película hidrofóbico, tal como, por exemplo, etilcelulose e uma combinação de pelo menos dois plastificantes, pelo menos um plastificante hidrofílico e um hidrofóbico, por exemplo, polietilenoglicol e sebacato de dibutila. De preferência, a razão de plastificante hidrofóbico para hidrofílico na camada de liberação controlada da composição farmacêutica é de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente a razão é de 1:1.

[000151] Além disso, a camada de liberação controlada pode compreender pelo menos cerca de 70% de compostos insolúveis em água (por peso da camada de liberação controlada). De preferência, a camada de liberação controlada compreende pelo menos cerca de 80% e mais preferencialmente pelo menos cerca de 90% de compostos insolúveis em água (por peso da camada de liberação controlada). Os compostos insolúveis em água adequados são, por exemplo, polímeros derivados de celulose. Estes compostos de camada de liberação controlada são misturados com solventes antes de sua aplicação sobre os grânulos revestidos com fármaco. Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos da camada de liberação controlada são selecionados a partir de etanol, álcool isopropílico, acetona e água purificada. Uma mistura de etanol, acetona e água é preferida para uso na mistura dos compostos da camada de liberação controlada, especialmente quando os compostos da camada de liberação controlada são uma mistura de etilcelulose, sebacato de dibutila e polietilenoglicol.

[000152] O método de preparação do componente beta-bloqueador LP pode compreender o sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial formando um núcleo inerte. O sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial compreende a mistura de um polímero com revestimento de película com um ou mais plastificantes em um solvente formando uma mistura de revestimento. Tal mistura pode ser uma solução, suspensão ou pasta para aplicar uma camada de revestimento sobre uma superfície. A mistura de revestimento é aplicada ao núcleo/esfera inicial formando um núcleo/esfera inicial sub-revestido que é usado como núcleo inerte. O polímero com revestimento de película pode ser um polímero hidrofóbico ou hidrofílico ou uma combinação dos dois. Os polímeros com revestimento de película adequados podem ser polímeros derivados de celulose ou polímeros de polimetacrilato, preferencialmente etilcelulose. A quantidade de etilcelulose é preferencialmente de cerca de 75% a cerca de 85%, mais preferencialmente cerca de 80% da quantidade total do peso do sub-revestimento. Além disso, polímeros hidrofóbicos ou plastificantes hidrofílicos ou uma combinação de vários plastificantes podem ser usados para plastificar os polímeros com revestimento de película. Estes compostos do sub- revestimento polimérico são misturados com solventes antes da sua aplicação no núcleo/esfera inicial. Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos com sub-revestimento poliméricos são selecionados a partir de etanol, álcool isopropílico, acetona e água purificada. Uma mistura de etanol, acetona e água é preferida para uso na mistura dos compostos com sub- revestimento polimérico.

[000153] Plastificantes adequados para uso no sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial são selecionados a partir de polietilenoglicol, sebacato de dibutila e ftalato de dibutila. Os plastificantes preferidos são o polietilenoglicol e o sebacato de dibutila como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. As quantidades preferidas de plastificantes usados no método são cerca de 10% a cerca de 20% de polietilenoglicol e 3% a cerca de 7% de sebacato de dibutila em peso do sub-revestimento. Mais preferencialmente, cerca de 15% de polietilenoglicol e 5% de sebacato de dibutila como plastificante.

[000154] Para o revestimento de liberação prolongada, a quantidade de etilcelulose é preferencialmente de cerca de 75% a cerca de 85%, mais preferencialmente cerca de 80% da quantidade total do peso do revestimento. Plastificantes adequados para uso no revestimento LP são selecionados a partir de polietilenoglicol, sebacato de dibutila e ftalato de dibutila. Os plastificantes preferidos são o polietilenoglicol e o sebacato de dibutila como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. As quantidades preferidas de plastificantes usados no método são cerca de 5% a cerca de 20% de polietilenoglicol e sebacato de dibutila em peso do revestimento LP. Mais preferencialmente, cerca de 10% de polietilenoglicol e 10% de sebacato de dibutila como plastificante.

[000155] Em uma modalidade, um comprimido de metoprolol LP compreende componentes de acordo com a tabela 4.

TABELA 4. COMPRIMIDO DE METOPROLOL LP. Material Peso Peso total do grânulo percentual Grânulos sub-revestidos Esferas de açúcar (250-355 µm) 598,00 22,3 Etilcelulose 7 cps 92,00 3,4 Polietilenoglicol 400 17,25 0,6 Sebacato de dibutila 5,75 0,2 Camada de fármaco Succinato de metoprolol 1092,50 40,9 Povidona (Polivinilpirrolidona) (PVP 276 10,3 K-30) Camada de película de liberação controlada Etilcelulose 100 cps 473,8 17,7 Polietilenoglicol 400 59,23 2,2 Sebacato de dibutila 59,23 2,2

[000156] Em um método preferido de preparação da parte do beta- bloqueador LP da composição, o método compreende as seguintes etapas; a) fornecer esferas de açúcar como núcleos iniciais; b) revestir as esferas de açúcar com um sub-revestimento compreendendo a mistura de um película de um polímero hidrofóbico, um plastificante solúvel (hidrofílico) e um plastificante insolúvel (hidrofóbico) com uma mistura de solventes de, por exemplo, acetona, etanol a 95% e água, e pulverizar a mistura nas esferas de açúcar para criar um sub-revestimento nas esferas de açúcar resultando em um núcleo inerte; c) revestir as esferas de açúcar sub-revestidas (núcleos inertes) com uma camada de fármaco compreendendo a mistura da fármaco, tal como succinato de metoprolol, e um ligante, preferencialmente povidona (PVP K-30) com preferencialmente água, formar uma dispersão aquosa e aplicar a dispersão nos grânulos sub-revestidos (núcleos inertes) formando grânulos revestidos com fármaco; d) aplicar uma terceira camada sobre os grânulos revestidos de fármaco compreendendo a dissolução de um polímero com revestimento de película hidrofóbico, um plastificante hidrofílico e um plastificante hidrofóbico em uma mistura de solvente de, por exemplo, acetona, etanol a 95% e água, formar uma mistura e pulverizar a mistura sobre os grânulos revestidos de fármaco para criar grânulos revestidos de fármaco de liberação controlada; e) misturar os grânulos revestidos de fármaco de liberação controlada com uma mistura em pó de um ou mais excipientes formando uma mistura final; f) comprimir a mistura final em comprimidos ou encher a mistura final em cápsulas; e g) opcionalmente, revestir os comprimidos com película para fins cosméticos.

[000157] Neste método, o polímero hidrofóbico é preferencialmente etilcelulose (EC), o plastificante solúvel/hidrofílico é preferencialmente polietilenoglicol (PEG), e o plastificante insolúvel/hidrofóbico é preferencialmente sebacato de dibutila (DBS). Além disso, na preparação de uma mistura para revestir as esferas de açúcar com um sub-revestimento e os grânulos revestidos de fármaco com uma camada de liberação controlada, a etilcelulose é preferencialmente primeiro dissolvida em acetona e etanol a 95%, em seguida, PEG e DBS são adicionados, seguido por adicionar água e misturar a solução até homogeneizar. De preferência, a pulverização de uma solução ou dispersão sobre esferas de açúcar ou grânulos revestidos de fármaco no método usa um revestidor de leito fluidizado com uma inserção Wurster. Além disso, o ligante, usado no revestimento das esferas de açúcar sub-revestidas com uma camada de fármaco, facilita a ligação do fármaco ao núcleo inerte das esferas de açúcar sub-revestidas. Além disso, neste método, a razão de mistura em pó para grânulos revestidos de fármaco de liberação controlada na mistura de comprimidos final é, de preferência, de cerca de 20% a cerca de 60% (em peso), mais preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 50% (em peso), mais preferencialmente de cerca de 35% a cerca de 45% (em peso). Como resultado, comprimidos e uma mistura final uniforme de comprimidos são produzidos.

TERCEIRO REVESTIMENTO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

[000158] Uma fase de liberação prolongada pode compreender pelo menos um insumo de hipromelose de alta viscosidade (HPMC). HPMC é um polímero formador de matriz solúvel em água usado para fornecer um efeito de liberação prolongada de metoprolol. A viscosidade do HPMC usado na fase LP pode ser de até 100.000 centipoise, tal como na faixa de cerca de 3500- 6000 cps.

[000159] Uma camada de liberação prolongada com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um beta-bloqueador, tal como metoprolol ou carvediol, pode ser feita apenas com hipromelose de alta viscosidade.

[000160] Em outras modalidades, a camada de liberação prolongada compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um beta- bloqueador, tal como metoprolol ou carvediol, pelo menos uma hipromelose de alta viscosidade, pelo menos um agente de ligação, uma hipromelose de baixa viscosidade, pelo menos um amido modificado e, opcionalmente, um ou mais outros componentes intragranulares farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não se limitando a, um segundo insumo ativo farmaceuticamente aceitável, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou adjuvantes. Em uma modalidade, a razão de hipromelose de alta viscosidade para hipromelose de baixa viscosidade é de cerca de 3,3 a cerca de 0,85. Em outra modalidade, a razão de alta para baixa é de cerca de 3:1.

[000161] Adequadamente, a viscosidade da hipromelose de baixa viscosidade está na faixa de cerca de 10-30 centipoises. Em outra modalidade, a baixa viscosidade é de cerca de 15 centipoises.

[000162] A quantidade de pelo menos um agente de ligação na fase de liberação prolongada de um comprimido de duas camadas pode ser de cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p. Em uma modalidade, existem pelo menos dois agentes de ligação presentes na fase LP. Adequadamente, a quantidade de pelo menos um amido modificado na fase de liberação prolongada do comprimido de duas camada é de cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p. Em uma modalidade, a quantidade de amido modificado é de cerca de 1% p/p da fase LP. Em uma modalidade, existem pelo menos dois amidos modificados presentes na fase LP. Adequadamente, o amido modificado é pré-gelatinizado.

[000163] Adequadamente, a quantidade de hipromelose de alta viscosidade presente na fase de liberação prolongada é de cerca de 3%> a cerca de 7%> do peso da formulação da fase de liberação prolongada. Em outra modalidade, a quantidade de hipromelose de alta viscosidade é de cerca de 4% a cerca de 6%. Em ainda outras modalidades, uma quantidade de> 20% de hipromelose é usada na fase de liberação prolongada.

[000164] Em ainda outra modalidade, a quantidade de HPMC de alta viscosidade está presente em uma quantidade de cerca de 5% p/p do peso da formulação da fase de liberação prolongada.

[000165] Adequadamente, a quantidade de hipromelose de baixa viscosidade presente na fase de liberação prolongada é de cerca de 0,5% a cerca de 3% do peso da formulação da fase de liberação prolongada. Em outra modalidade, a quantidade de hipromelose de baixa viscosidade é de cerca de 1% a cerca de 2% do peso da formulação da fase de liberação prolongada.

[000166] Alternativamente, a quantidade total de derivados celulósicos de HPMC presentes no granulado LP varia de cerca de 3% a cerca de 10% em peso da quantidade total de componentes de liberação prolongada. Isso inclui HPMC de alta e baixa viscosidade.

[000167] Em uma modalidade, a fase LP compreende metoprolol, povidona, amido de milho pré-gelatinizado e um HPMC de alta e baixa viscosidade.

[000168] Em uma modalidade, a fase LP compreende carvedilol, povidona, amido de milho pré-gelatinizado e um HPMC de alta e baixa viscosidade.

COMPRIMIDOS E CÁPSULAS

[000169] Os grânulos ou esferas revestidos com película podem ser fornecidos em sachês ou formulados como uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura, ou comprimidos para formar comprimidos usando métodos conhecidos com a adição opcional de outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis e com a adição do beta-bloqueador LI e componentes de tesofensina descritos neste documento. Pérolas revestidas para serem comprimidas em um comprimido são obtidas por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto.

[000170] Além disso, durante este processo, outros agentes adequados podem ser adicionados. Por exemplo, durante a etapa de formação de comprimidos, cargas adequadas, por exemplo, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, talco, fumarato de estearila e sódio, etc., podem ser usadas para fornecerem características de compressão aceitáveis da formulação, por exemplo, dureza do comprimido.

[000171] Esses aditivos podem ser granulados em um dos métodos convencionais de granulação. No entanto, de preferência, é fornecido um conjunto de aditivos, por exemplo, uma mistura em pó que pode ser comprimida diretamente em comprimidos. Tal mistura em pó serve como enchimento, amortecimento, desintegrante, deslizante e mistura de lubrificante. Além disso, a razão de grânulos revestidos de fármaco de liberação controlada para aditivos na mistura final (por exemplo, comprimidos) da presente composição farmacêutica é de particular importância para preparar um produto uniforme, por exemplo, comprimidos.

[000172] Para preparar um produto uniforme, de preferência, pelo menos 50% (em peso) da mistura em pó pode ter tamanhos de partícula entre cerca de 30 µm a cerca de 800 µm, de preferência de cerca de 80 µm a cerca de 600 µm, mais preferencialmente de cerca de 100 µm a cerca de 300 µm. Mais preferencialmente, pelo menos 65% (em peso) da mistura em pó tem tamanhos de partícula entre cerca de 30 µm a cerca de 800 µm,

preferencialmente de cerca de 80 µm a cerca de 600 µm, mais preferencialmente de cerca de 100 µm a cerca de 300 µm. Mais preferencialmente, pelo menos 80% (em peso) da mistura em pó tem tamanhos de partícula entre cerca de 30 µm a cerca de 800 µm, preferencialmente de cerca de 80 µm a cerca de 600 µm, mais preferencialmente de cerca de 100 µm a cerca de 300 µm.

[000173] Além disso, a quantidade de grânulos revestidos de fármaco de liberação controlada na mistura final para comprimidos é, de preferência, de cerca de 20% a cerca de 60% (em peso) de modo a preparar tal produto uniforme. Mais preferencialmente, a quantidade de grânulo revestido com fármaco de liberação controlada na mistura final para comprimidos é de cerca de 30% a cerca de 50% (em peso), mais preferencialmente de cerca de 35% a cerca de 45% (em peso).

[000174] As misturas em pó adequadas compreendem, mas não estão limitadas a, misturas de dois ou mais dos seguintes compostos; Starlac (R) (um composto seco por pulverização consistindo em 85% de alfa-lactose mono-hidratada e 15% de matéria seca de amido de milho disponível da Meggle), Cellactose (R) (um composto seco por pulverização consistindo em 75% de alfa-lactose mono-hidratada e 25% de matéria seca em pó de celulose disponível da Meggle), Parteck (R) (um sorbitol diretamente compressível disponível da Merck KGaA), crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, talco, estearato de zinco, estearato de polioxietileno, ácido esteárico, fumarato de estearila e sódio, derivados de celulose, celulose microcristalina e mono-hidrato de lactose.

[000175] Se a forma de dosagem for um comprimido de duas ou três camadas, a(s) camada(s) de liberação imediata podem ser comprimidas diretamente em uma camada de liberação prolongada previamente parcialmente comprimida ou, alternativamente, a camada de liberação prolongada pode ser comprimida em camada(s) de liberação imediata parcialmente comprimida(s).

[000176] As composições podem ser formuladas por métodos convencionais de mistura, tais como granulação, mistura, enchimento e compressão. Por exemplo, os comprimidos podem ser produzidos por um processo de granulação úmida, onde a fase de liberação imediata e a fase de liberação prolongada são preparadas separadamente. Adequadamente, para a fase de liberação imediata ou de liberação prolongada, a substância ativa do fármaco e os excipientes são peneirados e misturados em um granulador misturador de alto cisalhamento ou secador de leito fluido. A mistura é granulada pela adição de uma solução de granulação (normalmente água purificada, agente de desintegração dissolvido/disperso em água purificada ou fármaco dissolvido/disperso em água purificada ou um solvente adequado) pulverizada no granulador misturador de alto cisalhamento ou secador de leito fluido. Se desejado, agentes umectantes, por exemplo, surfactantes, podem ser adicionados. Os grânulos resultantes (opcionalmente peletizados) são secos geralmente com umidade residual de 1-5% por bandeja, leito fluido ou técnicas de secagem por micro-ondas. Os grânulos secos são moídos para produzir um tamanho de partícula uniforme, os grânulos são misturados com excipientes extragranulares, conforme necessário, normalmente um lubrificante e deslizante (por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de silício). Os grânulos de liberação imediata e de liberação prolongada preparados separadamente podem ser comprimidos juntos usando uma prensa de comprimidos rotativa (tal como uma prensa de comprimidos de duas camadas), se desejado. Se a forma de dosagem for um comprimido de camada única, então os grânulos de liberação prolongada são misturados com os componentes extragranulares de liberação imediata e comprimidos juntos usando uma prensa de comprimidos rotativa, etc. Esses comprimidos resultantes podem ser todos revestidos em um revestidor de panela, normalmente com um revestimento de película aquoso de 1-5%, seguido por um polimento com cera.

[000177] Alternativamente, os comprimidos podem ser produzidos por um processo de compressão direta. Adequadamente, a substância ativa do fármaco e os excipientes para as fases de liberação imediata e de liberação prolongada são peneirados separadamente e misturados em um misturador adequado, por exemplo, um cone, cubo ou misturador em V. Outros excipientes são adicionados conforme necessário e posteriormente misturados. As fases de liberação imediata e de liberação prolongada preparadas separadamente podem ser combinadas e comprimidas em conjunto usando uma prensa de comprimidos rotativa, conforme descrito anteriormente. Os comprimidos resultantes podem ser revestidos em um revestidor de panela.

[000178] Os comprimidos também podem ser preparados usando ambos os métodos de granulação úmida e compressão direta. Por exemplo, a fase de liberação prolongada pode ser preparada por granulação úmida, conforme descrito neste documento, enquanto a fase de liberação imediata pode ser preparada pela mistura dos excipientes para compressão direta. As duas fases podem então ser combinadas e comprimidas em conjunto, conforme descrito anteriormente. FASE(S) DE LIBERAÇÃO IMEDIATA

[000179] A(s) fase(s) de liberação imediata podem ser preparadas combinando um grau diretamente compressível disponível comercialmente do beta-bloqueador, tal como metoprolol, e tesofensina com um lubrificante, e um ou mais agentes desintegrantes, se necessário ou desejado. Ligantes e outros excipientes e/ou adjuvantes podem ser incluídos na(s) camada(s) de liberação imediata, também se necessário ou desejado. O beta-bloqueador e a tesofensina na camada de liberação imediata podem ser combinados com um amido modificado, tal como um amido pré-gelatinizado, por exemplo, amido de milho, polietilenoglicol e um desintegrante, ou superdesintegrante, tal como croscarmelose de sódio ou Explotab®, um ligante, tal como metilcelulose ou polímero de hipromelose, plastificante, pigmento e um lubrificante.

[000180] As fases de liberação imediata podem compreender duas camadas diferentes do beta-bloqueador e da tesofensina, respectivamente.

Alternativamente, as fases de liberação imediata podem ser combinadas em uma única e mesma camada. As fases de liberação imediata também podem ser formuladas em uma fase extragranular de um comprimido ou ser granuladas em um ou dois grânulos de liberação imediata diferentes. Para a tesofensina, a formulação preferida é uma granulação de tesofensina em comparação com a compressão direta de tesofensina, uma vez que a dose é relativamente baixa.

FORMA DE DOSAGEM DE MONÓLITO

[000181] Em uma modalidade, há apenas um comprimido de camada única tendo uma fase intragranular de liberação prolongada e duas fases extragranulares de liberação imediata. A fase de liberação prolongada será composta por um componente intragranular do beta-bloqueador e excipientes, conforme descrito acima. Esses componentes formam o granulado LP. A mistura LP pode ser feita em grânulos e comprimida de acordo com a mistura extragranular de liberação imediata.

[000182] Um componente ou uma fase extragranular adequados, ou seja, as fases de liberação imediata, podem ser preparados combinando um grau diretamente compressível disponível comercialmente de um beta- bloqueador, tal como metoprolol, e citrato de tesofensina com um lubrificante, e um ou mais agentes desintegrantes, se necessário ou desejado. Como mencionado acima para a tesofensina, o processo preferido é preparar um granulado de tesofensina antes da compressão. Ligantes e outros excipientes e/ou adjuvantes podem ser incluídos na fase extragranular, se necessário ou desejado. Alternativamente, um componente extragranular pode ser preparado combinando o beta-bloqueador, tal como metoprolol, e tesofensina com um amido modificado, tal como um amido pré-gelatinizado, por exemplo, amido de milho, um desintegrante ou superdesintegrante, tal como croscarmelose sódica, um ligante e um lubrificante.

EXCIPIENTES

[000183] As presentes composições podem incluir componentes que funcionam como um ligante ou agente de ligação. Adequadamente, o agente de ligação pode compreender um primeiro agente de ligação e um segundo agente de ligação. Os agentes de ligação adequados para uso neste documento incluem agentes de ligação convencionais usados na técnica, tais como gelatina, amidos, povidona, polímeros e derivados de celulose ou suas combinações.

[000184] Adequadamente, o amido é de origem vegetal, tal como amido de milho (ou milho), amido de milho modificado, amido de trigo, amido de trigo modificado, amido de batata ou amido pré-gelatinizado, por exemplo, disponível comercialmente como Amido 1500 G ou Prejel; ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[000185] O agente de ligação pode incluir um derivado celulósico, tal como hidroxipropilcelulose (HPC) (de baixa a média viscosidade), por exemplo, conforme pode estar disponível comercialmente sob a marca Klucel® da divisão Aqualon da Hercules Inc., Dow Chemical Company, por exemplo, Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF e Klucel EF; celulose microcristalina (MCC), carboximetilcelulose (MC), carboximetiletilcelulose de sódio; ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. As combinações de um derivado celulósico com outros agentes de ligação mencionados acima também são consideradas. Geralmente, a quantidade total de derivados celulósicos presentes no granulado está em uma quantidade que varia de cerca de 3% a cerca de 10% em peso dos componentes de liberação prolongada. É reconhecido na técnica que certos derivados celulósicos, tais como hipromelose, terão papéis variados em uma formulação, dependendo da quantidade usada. Por exemplo, hipromelose (viscosidade baixa ou média) pode funcionar como um agente de ligação, um agente de revestimento ou como um agente formador de matriz.

[000186] Embora um agente de ligação esteja presente como um componente intragranular, é reconhecido que uma quantidade modesta de agente de ligação, por exemplo, até cerca de 3,0%> - 10,0% em peso do teor de agente de ligação intragranular da composição, também possa estar presente extragranularmente.

[000187] Em uma modalidade, adequadamente o amido é amido pré-gelatinizado. O amido pré-gelatinizado é um amido que foi processado química e/ou mecanicamente. Normalmente, o amido pré-gelatinizado contém 5% de amilase livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido não modificado. O amido pré-gelatinizado pode ser obtido a partir de amido de milho (ou milho), batata ou arroz.

[000188] O granulado fornece uma mistura íntima de uma combinação de ingredientes e pode então ser misturado com um ou mais componentes extragranulares farmaceuticamente aceitáveis da composição, ou seja, com qualquer ingrediente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente, sabor, agente adoçante, ligante, desintegrante, agente deslizante, lubrificante, antiaderente, antiestático, antioxidante, dessecante ou um segundo agente ativo farmaceuticamente aceitável. É reconhecido que esses mesmos ingredientes podem estar presentes tanto como ingredientes intragranulares quanto extragranulares.

[000189] Conforme observado acima, existem outros ingredientes inativos que podem ser opcionalmente empregados em quantidades relativamente pequenas, que incluem lubrificantes, agentes de fluxo e ligantes que facilitam a compressão.

[000190] Os agentes desintegrantes adequados incluem um não superdesintegrante, um superdesintegrante ou uma combinação de ambos. Os não superdesintegrantes adequados incluem desintegrantes convencionais, tais como amido (milho ou milho), amido pré-gelatinizado, por exemplo, Amido 1500 G, argilas (por exemplo, VEEGUM (Vanderbilt Minerals, LLC) ou Bentonita (uma argila de filossilicato de alumínio absorvente consistindo principalmente de montmorilonita)), celulose microcristalina, celulose ou celulose em pó. É reconhecido na técnica que alguns excipientes podem desempenhar mais de uma função em uma determinada formulação farmacêutica. Por exemplo, certos excipientes, por exemplo, amidos incluindo amido pré-gelatinizado e celulose microcristalina (anteriormente identificados como agentes ligantes) funcionam como ligantes e desintegrantes.

[000191] Um "superdesintegrante" representa uma classe de agente desintegrante que pode geralmente ser usado em quantidades menores em preparações farmacêuticas, em comparação com os desintegrantes convencionais. Exemplos de superdesintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, o sal de sódio de carboximetil-amido, celulose modificada e polivinilpirrolidona reticulada. O glicolato de amido sódico está disponível comercialmente sob os nomes comerciais Explotab® (Edward Mendell Co. JRS Pharma), Primojel® (Generichem Corp; DFE Pharma) e Tablo® (Blanver, Brasil). Um exemplo de celulose modificada inclui croscarmelose sódica, o sal de sódio de carboximetilcelulose. A croscarmelose sódica está disponível comercialmente sob os nomes comerciais AcDiSol® (FMC Corp.), Nymcel ZSX® (Nyma, Holanda), Primellose® (Avebe, Holanda), Solutab® (Blanver, Brasil). Um exemplo de uma polivinilpirrolidona reticulada inclui crospovidona e está comercialmente disponível sob os nomes comerciais Kollidon CL® ou Kollidon CL-M (Basf Corp.) e Polyplasdone XL® (ISP Corp; Ashland). Um superdesintegrante adequado inclui croscarmelose sódica ou glicolato de amido sódico (por exemplo, Explotab® (JRS Pharma)) ou uma combinação dos mesmos. Um superdesintegrante pode ser usado extragranularmente, em uma quantidade que varia de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição. Agentes conservantes ou antimicrobianos adequados para uso incluem sorbato de potássio ou um parabeno, ou seja, um ou mais ésteres de ácido hidroxibenzóico, por exemplo, metila, etila, propila ou butila, adequadamente individualmente ou como misturas. Os parabenos estão disponíveis comercialmente com a marca Nipa®, por exemplo, Nipasept® sódico (Aako BV).

[000192] Lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, cálcio ou sódio, ácido esteárico ou talco que podem ser adicionados em quantidades adequadas. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio.

[000193] Os agentes de fluxo adequados incluem dióxido de silício (por exemplo, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation), Syloid™ (WR Grace & Co.)) e dióxido de silício coloidal (Aerosil® (Evonik Resource Efficiency GmbH)), que podem ser adicionados em um quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso.

[000194] O comprimido pode ainda compreender um revestimento de película, por exemplo, hipromelose ou parte de álcool polivinílico hidrolisado (PVA). Adequadamente, o revestimento de película é um revestimento de película transparente, por exemplo, um corante, embora um revestimento de película opaco, por exemplo, conforme obtido quando se usa um revestimento de película em combinação com um opacificante ou um pigmento como dióxido de titânio ou um lago também pode ser usado. Por exemplo, um revestimento de película disponível comercialmente é um sistema de revestimento Opadry® da Colorcon.

USO MÉDICO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[000195] Em um aspecto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica, conforme definida neste documento, para uso como um medicamento.

[000196] Em uma modalidade, a composição farmacêutica, conforme definida neste documento, é para uso no tratamento de um distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, um distúrbio associado à obesidade, síndrome de Prader-Willi, obesidade hipotalâmica, hiperfagia, síndrome metabólica, dislipidemia, aterosclerose, obesidade induzida por fármacos, transtornos de alimentação excessiva, bulimia nervosa, transtorno da compulsão alimentar periódica, alimentação excessiva compulsiva, regulação do apetite alterada, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

[000197] A obesidade é definida neste documento como uma condição médica na qual o excesso de gordura corporal se acumulou a ponto de ter um efeito adverso na saúde, levando à redução da expectativa de vida e/ou aumento de problemas de saúde em geral. Assim, em uma modalidade, o sujeito a ser tratado com a composição da presente divulgação é obeso.

[000198] O índice de massa corporal (IMC) é uma medida que compara peso e altura. As pessoas geralmente são consideradas com sobrepeso ou pré-obesas se o IMC estiver entre 25 e 30 e obesas se o IMC estiver acima de 30. Sujeitos com obesidade mórbida têm IMC acima de 35. Em uma modalidade, o sujeito tem um IMC acima de 25 kg/m2, tal como acima de 30 kg/m2, por exemplo, acima de 35 kg/m2, tal como acima de 40 kg/m2. Em uma modalidade, o sujeito tem um IMC acima de 30 kg/m2. Em uma modalidade, o sujeito tem um IMC acima de 35 kg/m2.

[000199] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento de um distúrbio associado à obesidade, tal como uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes, síndrome metabólica, dislipidemia, aterosclerose, obesidade induzida por fármacos, distúrbios de alimentação excessiva, bulimia nervosa, transtorno da compulsão alimentar periódica, alimentação excessiva compulsiva, regulação do apetite alterada, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

[000200] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento de diabetes, tal como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, pré-diabetes e diabetes gestacional. De preferência, o sujeito diabético é obeso.

[000201] Em uma modalidade, a composição, conforme descrita neste documento, leva a um alívio ou melhora das complicações diabéticas.

[000202] O diabetes tipo 1 (diabetes mellitus tipo 1) é uma forma de diabetes que resulta da destruição autoimune das células beta produtoras de insulina no pâncreas. No diabetes tipo 1, a hipertensão pode refletir o início da nefropatia diabética.

[000203] O diabetes tipo 2 é um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia no contexto de resistência à insulina e uma relativa falta de insulina. O diabetes tipo 2 representa cerca de 90% dos casos de diabetes, com os outros 10% devido principalmente ao diabetes mellitus tipo 1 e diabetes gestacional. A obesidade é considerada a principal causa do diabetes tipo 2 em pessoas geneticamente predispostas à doença.

[000204] Pré-diabetes é usado neste documento indistintamente com hiperglicemia intermediária. A hiperglicemia intermediária é um estado bioquímico no qual uma pessoa apresenta níveis de glicose acima da faixa normal, mas ainda não atende aos critérios para o diagnóstico de diabetes. O principal objetivo do tratamento da hiperglicemia intermediária é prevenir a progressão para diabetes.

[000205] Um sujeito pré-diabético pode ter um ou mais de glicemia de jejum alterada (IFG) e/ou tolerância à glicose alterada (IGT) e/ou níveis elevados de hemoglobina glicada (HbA1c).

[000206] A perda de peso pode prevenir a progressão do pré- diabetes para diabetes e também pode melhorar significativamente os sintomas clínicos do diabetes tipo 2. Assim, a perda de peso é uma estratégia de tratamento atraente para sujeitos pré-diabéticos e sujeitos que sofrem de diabetes tipo 2.

[000207] Em uma modalidade, o sujeito é um humano obeso, pré- diabético. Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito obeso que sofre de diabetes tipo 2.

[000208] O diabetes gestacional é uma condição na qual mulheres sem diabetes previamente diagnosticado apresentam altos níveis de glicose no sangue durante a gravidez (especialmente durante o terceiro trimestre). O diabetes gestacional é causado quando os receptores de insulina não funcionam adequadamente.

[000209] Os critérios de diagnóstico de diabetes da OMS são mostrados na tabela abaixo.

Doença Glicose de 2 Glicose de HbA1c horas* jejum mmol/mol (% de mmol/l (mg/dl) mmol/l (mg/dl) DCCT) Normal <7,8 (<140) <6,1 (<110) <42 (<6,0) Glicemia de jejum <7,8 (<140) ≥ 6,1(≥110) & 42-46 (6,0–6,4) alterada <7,0(<126) Tolerância à ≥7,8 (≥140) <7,0 (<126) 42-46 (6,0–6,4) glicose alterada Diabetes mellitus ≥11,1 (≥200) ≥7,0 (≥126) ≥48 (≥6,5) *Glicose plasmática venosa 2 horas após a ingestão de 75g de carga oral de glicose

[000210] O sujeito que se beneficia do tratamento com a composição da presente divulgação também pode ser um sujeito que sofre de um distúrbio ou condição associada à obesidade, tal como um selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes, síndrome metabólica, dislipidemia, aterosclerose, obesidade induzida por fármacos, transtornos da alimentação excessiva, bulimia nervosa, transtorno da compulsão alimentar periódica, alimentação excessiva compulsiva, regulação do apetite alterada, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

[000211] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento da síndrome metabólica, tal como para o tratamento de um sujeito obeso que sofre de síndrome metabólica.

[000212] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento de doença hepática gordurosa, tal como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ou esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). O sujeito que sofre de DHGNA ou EHNA é preferencialmente obeso.

[000213] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).

[000214] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

[000215] A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma causa de esteatose hepática, que ocorre quando a gordura é depositada no fígado (esteatose) devido a outras causas além do uso excessivo de álcool. DHGNA é a doença hepática mais comum nas nações industrializadas ocidentais. A DHGNA está associada à resistência à insulina e à síndrome metabólica (obesidade, hiperlipidemia combinada, diabetes mellitus (tipo II) e hipertensão). A esteatohepatite não alcoólica (EHNA) é a forma mais extrema de DHGNA e uma das principais causas de cirrose hepática. EHNA é um estado em que a esteatose é combinada com inflamação e fibrose (esteato-hepatite).

[000216] Em uma modalidade, a composição da presente divulgação é para uso em um método para diminuir a gordura do fígado e/ou adiposidade visceral. A redução da gordura hepática e/ou da adiposidade visceral demonstrou ser eficaz no tratamento de doenças do fígado gorduroso. A tesofensina diminui significativamente a circunferência da cintura e o diâmetro sagital (Astrup et al., 2008, Lancet 372: 1906-13); portanto, a tesofensina é capaz de reduzir a adiposidade visceral.

[000217] A composição da presente divulgação é preferencialmente administrada a um sujeito em necessidade da mesma uma vez por dia. No entanto, em certas modalidades, a composição pode ser administrada mais de uma vez por dia, tal como duas vezes por dia ou, alternativamente, menos de uma vez por dia, como uma vez a cada segundo ou terceiro dia, dependendo da formulação específica e da concentração dos componentes individuais da composição. O sujeito tratado é preferencialmente um humano, tal como um adulto humano com 18 anos ou mais.

[000218] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso da composição, conforme divulgada neste documento, na fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes, obesidade ou um distúrbio associado à obesidade.

[000219] Em uma modalidade, a composição farmacêutica, conforme divulgada neste documento, é para uso no tratamento da hiperfagia e/ou para uso na redução ou manutenção do peso corporal em pacientes com Prader-Willi.

[000220] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em uma modalidade, o beta- bloqueador é administrado uma, duas ou três vezes ao dia. De preferência, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia.

EXEMPLOS EXEMPLO 1. ESTUDO DE FASE 2A INTITULADO "UM ESTUDO DUPLO-CEGO, RANDOMIZADO, CONTROLADO POR PLACEBO, DE MÚLTIPLAS DOSES, MULTICÊNTRICO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE COADMINISTRAÇÃO DE TESOFENSINA/METOPROLOL EM SUJEITOS COM SÍNDROME DE PRADER-WILLI (PWS) ETAPA 1"

[000221] Este estudo exploratório de Fase 2a compreendeu um total de nove pacientes adultos com síndrome de Prader-Willi (PWS), dos quais seis pacientes receberam coadministração de tesofensina (0,50 mg)/metoprolol (50 mg) (A, tratamento ativo - Tesomet) e três pacientes receberam placebo (P). O plano inicial era completar 10-20 sujeitos adultos com PWS. No entanto, em última análise, nove pacientes foram randomizados, conforme mais sujeitos não estavam disponíveis nos dois locais participantes.

[000222] O principal objetivo deste estudo foi examinar o efeito da coadministração de tesofensina/metoprolol no peso corporal em sujeitos com PWS. Outros objetivos eram:  Estabelecer um perfil farmacocinético de tesofensina e metoprolol em sujeitos com PWS.  Examinar o efeito da coadministração de tesofensina/metoprolol no controle glicêmico e perfil lipídico em sujeitos com PWS.  Examinar o efeito da coadministração de tesofensina/metoprolol na HR e PA em sujeitos com PWS.  Examinar os efeitos da coadministração de tesofensina/metoprolol na composição corporal em sujeitos com PWS.  Avaliar a segurança geral e tolerabilidade da coadministração de tesofensina/metoprolol em sujeitos com PWS.

SUJEITOS

[000223] Mínimo de 10 e máximo de 15 sujeitos adultos randomizados e mínimo de 10 e máximo de 15 sujeitos pediátricos randomizados com PWS, em um total mínimo de 20 e máximo de 30 sujeitos randomizados. • Número de planejado: 10 -15 adultos +10 -15 crianças com

PWS • Número de concluídos: 10 - 15 adultos +10 - 15 crianças com PWS TABELA 5: NÚMERO DE PACIENTES POR VISITA. Visita Visita 6 Visita Visita Trata- Visita 1 Visita 2 Visita 4 Visita 5 Local 3 (dia (dia 7 (dia 8 (dia mento (dia 0) (dia 7) (dia 21) (dia 28) 14) 35) 42) 49) Local 01 Placebo 1 1 1 0 0 0 0 0 CZ IMP 3 3 3 3 3 2 2 2 Local 02 Placebo 2 2 2 2 2 1 3 2 HU IMP 3 3 3 3 3 3 3 3 Placebo 3 3 3 2 2 1 3 2 Total IMP 6 6 6 6 6 5 5 5 Visita 9 Visita 10 Visita 11 Visita 12 Visita 13 Visita 14 Visita 15 Local Tratamento (dia 56) (dia 63) (dia 70) (dia 77) (dia 84) (dia 91) (dia 105) Local Placebo 0 0 0 0 0 0 0 01 IMP 2 1 1 1 1 1 1

CZ Local Placebo 2 2 2 2 2 2 2 02 IMP 3 3 1 1 1 1 1

HU Placebo 2 2 2 2 2 2 2 Total IMP 5 4 2 2 2 2 2

METODOLOGIA

[000224] Estudo clínico de dois centros, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado e de múltiplas doses. A medicação do estudo será administrada por 91 dias:  10-15 sujeitos adultos com PWS serão tratados.  Revisão do Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) - após a conclusão do tratamento dos sujeitos adultos, eficácia não cega, segurança, dados de farmacocinética, bem como todos os dados do estudo em sujeitos com diabetes tipo 2 (TM001), serão revisados por um especialista um DSMB independente. Após a aprovação do DSMB, o estudo prosseguirá para:  Etapa 2 - 10-15 crianças com PWS, vide o Exemplo 2. BRAÇO 1) TESOFENSINA 0,50 MG + METOPROLOL 50 MG ADMINISTRADOS UMA VEZ AO DIA, DE MANHÃ COM UMA REFEIÇÃO

OU BRAÇO 2) COMPRIMIDOS DE PLACEBO COMBINANDO TESOFENSINA + METOPROLOL ADMINISTRADOS UMA VEZ POR DIA, DE

MANHÃ COM UMA REFEIÇÃO

[000225] Cada comprimido será formulado separadamente; será usada uma formulação comercial atualmente disponível de metoprolol de liberação prolongada.

[000226] No estudo, uma concentração plasmática mínima média de ~ 20 ng/mL foi alcançada com uma dosagem de 0,5 mg de tesofensina, que também pode ser observada na Tabela 6 abaixo. TABELA 6. CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA MÍNIMA MÉDIA DE TESOFENSINA. Estudo TM002 V5 (n=6) V9 (n=5) V14 (n=2) Tesofensina [ng/mL] 18 ± 9 21 ± 8 23 ± 1

[000227] Dois pacientes apresentaram concentrações de 34,1, 34,2 ng/mL, respectivamente.

[000228] Inesperadamente, os pacientes tratados com Tesomet na

Etapa 1 do estudo foram expostos a concentrações, em média, duas a quatro vezes mais altas do que o previsto em ensaios clínicos anteriores.

[000229] A concentração plasmática muito elevada observada neste estudo pode ser explicada em parte por uma menor taxa metabólica e depuração de tesofensina em pacientes com PWS e também potencialmente pelo percentual de gordura corporal extremamente alto nesses pacientes. EFICÁCIA:

[000230] O estudo clínico alcançou um resultado positivo no desfecho primário com uma redução clinicamente significativa de peso para pacientes tratados com Tesomet em comparação com placebo, vide a figura 1b. Após 8 semanas, a alteração média no peso corporal foi de 5,00% (n=5) para pacientes que receberam Tesomet em comparação com 0,46% (n=2) para pacientes que receberam placebo. Após 12 semanas, a alteração no peso corporal foi de 6,76% (n=2) para pacientes que receberam Tesomet em comparação com 0,75% (n=2) para pacientes que receberam placebo. A redução do peso média foi igual a 4,78 kg após 8 semanas e 7,95 kg após 12 semanas para pacientes que receberam Tesomet, vide a figura 1a. Houve uma variação significativa na perda de peso entre os pacientes em que dois pacientes tiveram uma perda de peso de até 7 e 14 kg e um paciente obteve uma perda de peso de 2 kg. Houve uma redução substancial na circunferência da cintura de 7,3 cm após 8 semanas e 10 cm após 12 semanas para pacientes tratados com Tesomet. A variância foi maior nesse parâmetro e também houve redução no grupo placebo com 4 cm e 6,5 cm para os dois momentos, respectivamente.

[000231] Foi observada uma redução significativa no desejo por comida em pacientes tratados com Tesomet. A pontuação total caiu de 10 (n=6) no início do estudo para 1 (n=5) após 8 semanas e para 0 (n=2) após 14 semanas, onde 0 é equivalente a nenhuma observação de hiperfagia. Após apenas uma semana (V2) de tratamento, a pontuação caiu de 10 no início do estudo para 5,67 (n=6), equivalente a uma redução de 43%. A pontuação de hiperfagia observada no grupo de placebo variou ao longo do tempo devido ao baixo número de sujeitos (n=2), mas não mudou substancialmente desde o início. As medições individuais ao longo do tempo podem ser vistas na figura 2. EXEMPLO 2. ESTUDO DE FASE 2A INTITULADO "UM ESTUDO DUPLO-CEGO, RANDOMIZADO, CONTROLADO POR PLACEBO, DE MÚLTIPLAS DOSES, MULTICÊNTRICO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE COADMINISTRAÇÃO DE TESOFENSINA/METOPROLOL EM SUJEITOS COM SÍNDROME DE PRADER-WILLI (PWS) ETAPA 2"

[000232] Braço 1) tesofensina 0,125 mg + metoprolol 25 mg administrados uma vez por dia, de manhã com uma refeição - primeiro, uma dose inicial de titulação de tesofensina 0,0625 mg + metoprolol 25 mg será administrada nas primeiras 4 semanas, pela manhã com um refeição. Após uma revisão favorável de todos os dados de segurança para cada sujeito pelo investigador, tesofensina 0,125 mg + metoprolol 25 mg serão administrados durante as 9 semanas finais (o plano de dosagem proposto acima pode ser ajustado pelo DSMB, se necessário) ou Braço 2) Comprimidos de placebo combinando tesofensina + metoprolol administrados uma vez ao dia, de manhã com uma refeição.

[000233] Se, após o aumento para 0,125/25 mg, o IMP não for tolerado; o investigador pode reduzir a dose de volta para 0,0625/25 mg ou interromper o IMP completamente.

[000234] Cada comprimido será formulado separadamente; será usada uma formulação comercial atualmente disponível de metoprolol de liberação prolongada. EXEMPLO 3. ENSAIO CLÍNICO DE FASE 2A DE TESOMET EM

PACIENTES ADULTOS COM PWS

[000235] O efeito de anti-hiperfagia e de redução do peso da tesofensina em combinação com metoprolol (Tesomet) na PWS foi investigado em um estudo duplo-cego, randomizado (2:1), controlado por placebo, de múltiplas doses, dois centros, de segurança e eficácia da coadministração de tesofensina/metoprolol em sujeitos com síndrome de Prader-Willi. O Exemplo 3 diz respeito a outras observações do estudo clínico do Exemplo 1.

SUJEITOS

[000236] Os sujeitos com PWS (confirmado por diagnóstico genético) tinham 18-30 anos de idade com índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m 2, PA normal, perfil lipídico normal e em uma dose estável de HC por mais de 2 meses. Os critérios de exclusão incluíram PA ≥140/90 mmHg, HR ≥ 90, <50 bpm, diabetes tipo 1, diagnóstico de distúrbio de personalidade ou transtorno depressivo maior, tratamento com canal de cálcio ou beta- bloqueadores, hipotireoidismo ou hipertireoidismo não tratado, bulimia ou anorexia nervosa, e mais de 5% de perda de peso nos últimos três meses. TABELA 7. DEMOGRAFIA, TRATAMENTO E DISPOSIÇÃO. Estudo Número de Alocação Idade, Peso, concluído País randomiza- Sexo de ano Kg (até o dia ção tratamento 91) CZ 101 F 28 115,8 IMP Não CZ 102 F 20 86,4 IMP Sim CZ 103 M 26 94,1 IMP Não CZ 104 F 26 82,9 Placebo Não HU 201 F 27 162,9 Placebo Sim HU 202 F 18 67,5 IMP Não HU 203 M 22 150 Placebo Sim HU 204 F 19 72 IMP Não HU 205 M 19 124,4 IMP Sim CZ: República Tcheca, HU: Hungria

[000237] O termo “IMP” significa Produto Medicinal sob Investigação e corresponde à coadministração de tesofensina (0,50 mg)/metoprolol (50 mg).

METODOLOGIA

[000238] O estudo incluiu dois braços: comprimidos de Tesomet 0,5/50 (combinação de 0,50 mg de tesofensina e 50 mg de metoprolol LP) ou de placebo combinando tesofensina + succinato de metoprolol, cada um administrado uma vez ao dia pela manhã com uma refeição.

[000239] O desfecho primário foi a alteração no peso corporal após 91 dias de tratamento com tesofensina + metoprolol ou placebo. Os pacientes foram pesados durante todo o período do estudo para monitorar as alterações no peso corporal. Os desfechos secundários incluíram alteração no comportamento relacionado à hiperfagia, perfil farmacocinético, efeitos da coadministração de tesofensina/metoprolol no HC, PA, controle glicêmico, perfil lipídico e composição corporal, e segurança e tolerabilidade.

[000240] A hiperfagia foi medida usando o Questionário de Hiperfagia para Ensaios Clínicos (HQ-CT), um questionário de hiperfagia validado para ensaios clínicos em pacientes com PWS (Crawford et al. 2015, 'The International Development of The Modified Hyperphagia Questionnaire', Value Health, 18: A761).

RESULTADOS

[000241] Nove pacientes (três homens, seis mulheres) foram incluídos no estudo, três dos quais receberam placebo e seis receberam o tratamento combinado Tesomet (Tabela 7).

[000242] Dos nove sujeitos randomizados, quatro (dois no Tesomet 0,5/50 e dois no placebo) completaram o estudo até o final (dia 91). Cinco pacientes tratados com Tesomet 0,5/50 e dois pacientes tratados com placebo completaram oito semanas (56 dias) do estudo antes da retirada (Tabela 8).

TABELA 8. NÚMERO DE PACIENTES COM TESOMET E PLACEBO POR VISITA. Tratamento Dia 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 105 Placebo 3 3 3 2 2 1 3 2 2 2 2 2 2 2 2 Tesomet 0,5/50 6 6 6 6 6 5 5 5 5 4 2 2 2 2 2 Tesomet 0,5/50 = Tratamento de combinação de tesofensina (0,5 mg) e metoprolol (50 mg)

[000243] A alteração média a partir do ínicio do estudo no peso corporal para pacientes que receberam Tesomet 0,5/50 no Dia 56 foi de -5,00% (n=5), em comparação com -0,46% (n=2) para o placebo (Figura 5).

[000244] No final do estudo, a alteração média a partir do ínicio do estudo no peso corporal foi de -6,76% (n=2) para pacientes tratados com Tesomet 0,5/50 e apenas -0,75% (n=2) para pacientes tratados com placebo (p=0,0466) (Tabela 9). TABELA 9. RESULTADOS PARA ALTERAÇÃO NO PESO CORPORAL. Tratamento Visita 2 Visita 5 Visita 9 Visita 14 Placebo N 3 2 2 2 Média -0,78 -1,46 -0,46 -0,75 (%) SEM (%) 0,86 0,54 1,32 1,95 Tesomet n 6 6 5 2 0,5/50 Média -0,67 -2,69 -5,00 -6,76 (%) SEM (%) 0,4 0,83 1,72 4,33 N = número de pacientes; SEM = erro padrão da média; Visita 2 = dia 7; Visita 5 = dia 28; Visita 9 = dia 56; Visita 14 = dia 91

[000245] Os resultados da pontuação de hiperfagia mostraram que a compulsão alimentar caiu de 10 (n=6) no início do estudo para 1 (n=5) após 56 dias e para 0 (n=2), ou nenhuma observação da hiperfagia, após 91 dias, em pacientes no Tesomet 0,5/50 (Figura 6). As pontuações de hiperfagia para pacientes com placebo variaram ao longo do tempo (n=2), mas não alteraram desde o início do estudo até o dia 91.

[000246] Os pacientes foram tratados com uma dose baseada na distribuição e no metabolismo de voluntários saudáveis (combinação de 0,50 mg de tesofensina e 50 mg de metoprolol LP), mas obtiveram uma exposição significativamente maior do que o esperado pelas previsões. Os níveis plasmáticos de tesofensina neste estudo foram de 20 - 40 ng/mL em comparação com os níveis plasmáticos alvo eficazes de ~ 10 ng/mL observados em estudos anteriores em indivíduos obesos nas mesmas dosagens.

[000247] Os eventos adversos foram relatados em todos os pacientes que participaram do estudo. Nenhum evento adverso sério (EAS) foi relatado no estudo. Os seguintes termos psiquiátricos verbatim foram relatados: fadiga, problemas de comportamento, comportamento depressivo, insônia, fadiga, piora (intensidade e frequência) na imaginação e confabulação intensas, alucinação, piora em inventar coisas, alucinação agravada, gritos, choro, comportamento muito raivoso, destruição de vasos de flores, fechamento de portas, não cooperação, instabilidade emocional, forte inquietação. Nos seis pacientes em tratamento ativo havia 17 desses EAs e nos três sujeitos com placebo havia dois desses EAs. Os EAs psiquiátricos relatados foram sugestivos de potencial agravamento de disfunções comportamentais ou relacionadas ao SNC pré-existentes em pacientes que receberam Tesomet, e três dos EAs foram classificados como provavelmente relacionados ao tratamento com Tesomet. Cinco deles levaram à descontinuação precoce. Os EAs foram revertidos após a conclusão do estudo e em dois casos em que os pacientes receberam uma redução temporária da dose durante o estudo. Cinquenta e três por cento dos EAs foram leves e os restantes foram de intensidade moderada.

CONCLUSÕES

[000248] O tratamento com Tesomet demonstrou um sinal de eficácia encorajador, particularmente o efeito na hiperfagia é considerado clinicamente significativo, mostrando assim uma promessa para uma investigação mais aprofundada em pacientes com PWS; no entanto, em uma dose mais baixa para garantir um perfil riscobenefício favorável. EXEMPLO 4. ENSAIO CLÍNICO DE FASE 2A DE TESOMET EM

PACIENTES ADOLESCENTES COM PWS

[000249] Este estudo incluiu uma parte duplo-cega (DC) (3 meses) duas extensões de rótulo aberto (OLE), a cada 3 meses. Adolescentes (12 a 17 anos de idade) receberam: tesofensina 0,125 mg por dia (0,25 mg a cada dois dias) + succinato de metoprolol 25 mg. O Exemplo 4 refere-se ao Exemplo 2.

[000250] A fase inicial duplo-cega (DC) deste estudo usou uma dose de tesofensina de 0,125 mg por dia. Nos primeiros 3 meses de extensão de rótulo aberto (OLE1), uma dose de 0,125 mg de tesofensina foi mantida. No segundo OLE (OLE2), a dose de tesofensina, se considerada segura pelo investigador principal (PI), foi aumentada para 0,25 mg por dia.

RESULTADOS

[000251] Todos os nove sujeitos randomizados no estudo em adolescentes (cinco no Tesomet e quatro no placebo) completaram o estudo duplo-cego até o final (dia 91) (Tabela 10). TABELA 10. NÚMERO DE PACIENTES COM TESOMET E PLACEBO POR VISITA. Dia Tratamento 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 105 Placebo 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 4 0 Tesomet 0,125/25 5 5 5 4 5 6 5 5 5 5 5 5 3 5 0 Tesomet 0,125/25 = Tratamento combinado de tesofensina (0,125 mg por dia) e metoprolol (25 mg por dia)

[000252] A fim de reduzir o risco de eventos adversos que foram observados em adultos (Exemplo 3) e que se acredita serem causados por níveis plasmáticos inesperadamente elevados de tesofensina, a fase inicial duplo-cega (DC) deste estudo em adolescentes usou uma dose significativamente reduzida de tesofensina de 0,125 mg por dia, produzindo níveis plasmáticos de 3-5 ng/mL. Isto pode ser comparado com a concentração plasmática observada de tesofensina de 20-40 ng/mL na população adulta tratada com 0,50 mg de tesofensina e 50 mg de metoprolol no Exemplo 3.

[000253] Nos primeiros 3 meses de extensão de rótulo aberto (OLE1), uma dose de 0,125 mg de tesofensina foi mantida. No segundo OLE (OLE2), a dose de tesofensina, se considerada segura pelo investigador principal (IP), foi aumentada para 0,25 mg por dia com o objetivo de atingir uma concentração plasmática em torno de 10 ng/mL, o que já foi demonstrado como eficaz em indivíduos obesos nas mesmas dosagens. De fato, foi descoberto que os três pacientes que completaram o OLE2 com 0,25 mg de tesofensina atingiram níveis plasmáticos de tesofensina em torno de 7-9 ng/mL.

[000254] Em contraste com o estudo de adultos, os grupos de tratamento e placebo no estudo em adolescentes mostraram um ganho de peso significativo (~ 3%) ao longo dos 3 meses no período de tratamento DC. Este ganho de peso pode ser parcialmente explicado por um aumento na altura dos pacientes.

[000255] Nenhuma diferença em comparação com o placebo foi observada na fase DC do estudo em adolescentes com a dose de 0,125 mg de tesofensina em relação à alteração de peso e hiperfagia (Figura 7 e 8, respectivamente). No entanto, a análise exploratória das duas extensões de rótulo aberto (OLE1 e OLE2) sugere uma forte correlação entre o nível plasmático de tesofensina e o efeito na alteração mensal de peso corporal (Figura 7). Na Figura 7A, todas as visitas mensais com as medições de peso e PK correspondentes são representadas graficamente como pontos únicos que representam as concentrações plasmáticas de tesofensina na visita em relação à alteração de peso corporal desde a última visita mensal. Cada ponto foi ajustado a linhas de regressão linear para cada paciente e observa-se que, para essencialmente todos os pacientes, as linhas de regressão tendiam a apontar para uma correlação negativa entre a concentração plasmática e a alteração mensal de peso. Quando cada paciente foi analisado primeiro de forma independente e, em seguida, combinado como um grupo (análise de coeficientes aleatórios), uma linha de correlação linear para todo o conjunto de dados foi construída (Figura 7B).

[000256] Na análise dos coeficientes aleatórios, cada sujeito foi considerado como tendo seu próprio perfil de dados, ou seja, seu próprio conjunto de valores de variação de peso/hiperfagia e correspondentes valores de pk. A análise foi essencialmente conduzida ajustando uma linha de regressão para cada sujeito individualmente: peso∆ij =αj+βj∙pkij em que j denota sujeitos, j = 1 para m, e i denota a medição com sujeito j, i = 1 para nj. A inclinação βj e a estimativa de interceptação αj para cada sujeito j = 1 am, juntamente com seus erros padrão, foram então obtidos. Em uma etapa final, os valores de βj e αj foram calculados entre os sujeitos m para fornecer a inclinação média geral da regressão e a interceptação média, βj e αj, que fornece a linha de correlação, bem como o intervalo de confiança associado.

[000257] Esta análise mostra uma forte correlação entre o nível de tesofensina no plasma e a perda de peso mensal com uma inclinação significativamente diferente do placebo (linha preta: p=0,005 na inclinação diferente de 0). A análise também sugere que a obtenção de um nível plasmático de tesofensina de cerca de 6 ng/mL neutralizaria o ganho de peso basal observado de cerca de 3% e que níveis plasmáticos mais elevados do que 6 ng/mL, que foram alcançados com 0,25 mg de tesofensina, levariam a uma diminuição real em peso, por exemplo, cerca de 2% a 10 ng/mL de tesofensina. Limites de confiança de 95% e limites de predição de 95% são mostrados na Figura 7B como linhas cinza.

[000258] O ganho de peso dos adolescentes pode ser parcialmente explicado por um aumento na altura. Assim, também foi considerada a alteração do Índice de Massa Corporal (IMC) (Figura 8) e realizada análise de coeficiente aleatório. Os valores de IMC seguem o mesmo padrão do peso corporal. No entanto, pode-se notar que a melhora ocorre em níveis plasmáticos ligeiramente mais baixos do que o peso corporal.

[000259] As pontuações de hiperfagia não diferiram do placebo durante a parte DC e OLE1 (doses de tesofensina de 0,125 mg por dia correspondendo a níveis plasmáticos de 3-5 ng/mL de tesofensina). No entanto, foi observado que as pontuações de hiperfagia caíram para valores numéricos de um dígito durante OLE2 quando doses de 0,25 mg de tesofensina foram introduzidas, levando a níveis plasmáticos em torno dos níveis alvo de 10 ng/mL de tesofensina (Figura 9).

[000260] O aumento da dose para 0,25 mg por dia não deu origem a um aumento da taxa de eventos adversos relacionados ao fármaco. O efeito do Tesomet na frequência cardíaca, pressão arterial diastólica e sistólica não diferiu significativamente do placebo na parte DC e nenhuma tendência de alteração nas extensões de rótulo aberto foi observada quando comparada à parte DC e visita de acompanhamento.

CONCLUSÕES

[000261] Este estudo demonstra que a obtenção de um nível plasmático de tesofensina de cerca de 6 ng/mL neutraliza o ganho de peso basal observado de cerca de 3%. Níveis plasmáticos superiores a 6 ng/mL, que foram alcançados com 0,25 mg de tesofensina, levam a uma diminuição real do peso, por exemplo, cerca de 2% com 10 ng/mL de tesofensina.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica compreendendo tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento da hiperfagia e/ou para uso na redução ou manutenção do peso corporal em pacientes com Prader-Willi, caracterizada pela tesofensina ser administrada em uma dosagem diária de 0,250 mg ou menos.

2. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dosagem de tesofensina ser entre 0,125 e 0,250 mg.

3. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela dosagem resultar em uma concentração plasmática ou sérica de tesofensina de 5 a 15 ng/mL no estado estacionário.

4. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na manutenção do peso corporal e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de tesofensina de 3 a 6 ng/mL no estado estacionário.

5. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na manutenção do peso corporal e pela dosagem ser de cerca de 0,125 mg de Tesonfensina.

6. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na manutenção do peso corporal em adolescentes e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de Tesonfensina de 3 a 6 ng/mL no estado estacionário.

7. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na redução do peso corporal e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de tesofensina de 7 a 11 ng/mL no estado estacionário.

8. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na redução do peso corporal e pela dosagem ser de cerca de 0,25 mg de tesofensina.

9. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso na redução do peso corporal em adolescentes e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de tesofensina de 7 a 11 ng/mL no estado estacionário.

10. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso no tratamento de hiperfagia e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de tesofensina de 7 a 11 ng/mL no estado estacionário.

11. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso no tratamento de hiperfagia e pela dosagem ser de cerca de 0,25 mg de tesofensina.

12. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser para uso no tratamento de hiperfagia em adolescentes e pela dosagem resultar em uma concentração plasmática de tesofensina de 7 a 11 ng/mL no estado estacionário.

13. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela tesofensina ser selecionada a partir da base livre, do sal de citrato e o sal de tartarato.

14. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica compreender ainda um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser administrada em combinação com um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelas doses diárias combinadas do beta-bloqueador serem inferiores a 125 mg, tal como entre 5 e 50 mg, entre 10 e 30 mg, por exemplo, 25 mg ou 12,5 mg.

17. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser selecionado a partir do grupo que consiste em um beta-bloqueador seletivo para beta 1, um alfa- e beta-bloqueador misto, um beta-bloqueador não seletivo e um beta-bloqueador seletivo para beta 2.

18. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser um beta-bloqueador seletivo para beta 1, tal como um beta-bloqueador seletivo para beta 1 selecionado a partir do grupo que consiste em metoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, nebivolol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

19. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser um alfa- e beta-bloqueador misto, tal como um alfa- e beta-bloqueador misto selecionado a partir do grupo que consiste em carvedilol, celiprolol, labetalol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

20. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser um beta-bloqueador não seletivo, tal um beta-bloqueador não seletivo selecionado a partir do grupo que consiste em alprenolol, amosulalol, bucindolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol,

propranolol, sotalol, timolol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

21. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser um beta-bloqueador seletivo para beta 2, tal como butaxamina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.

22. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser metoprolol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser selecionado a partir de succinato de metoprolol e tartarato de metoprolol.

24. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador ser carvedilol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo beta-bloqueador previnir ou aliviar os efeitos colaterais cardiovasculares da tesofensina.

26. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica compreender: a. uma primeira composição compreendendo uma composição de liberação prolongada (LP) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir do beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, b. uma segunda composição compreendendo um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de tesofensina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e c. uma terceira composição compreendendo uma composição de liberação imediata (LI) de um insumo farmacêutico ativo (IFA) selecionado a partir de um beta-bloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender administrar 25-200 mg de metoprolol LP, 5-50 mg de metoprolol LI e 0,250 mg de tesofensina ou menos, por exemplo, 50-125 mg de metoprolol LP, 10-25 mg de metoprolol LI e 0,025-0,100 mg de tesofensina, por exemplo, 75-80 mg de metoprolol LP, 10-15 mg de metoprolol LI e 0,025-0,175 de tesofensina.

28. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica compreender 5-200 mg de metoprolol LP, 1-50 mg de metoprolol LI e 0,250 mg de tesofensina ou menos; por exemplo, 5-125 mg de metoprolol LP, 1-25 mg de metoprolol LI e 0,025-0,125 mg de tesofensina, por exemplo, 5- 20 mg de metoprolol LP, 1-10 mg de metoprolol LI e 0,025-0,175 de tesofensina.

29. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica e pelo beta-bloqueador serem administrados separadamente.

30. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica e pelo beta-bloqueador serem administrados em combinação.

31. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser administrada uma, duas ou três vezes ao dia.

32. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo paciente com Prader- Willi sofrer de obesidade hipotalâmica.

33. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo peso corporal do paciente com Prader-Willi ser reduzido em pelo menos 3% após dois meses de tratamento, tal como entre 5% e 10% ou entre 3% e 6%.

34. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo Índice de Massa Corporal (IMC) do paciente com Prader-Willi ser reduzido em pelo menos 2% após dois meses de tratamento, tal como pelo menos 3%, tal como pelo menos 4%, tal como entre 2% e 10%, tal como entre 3% e 6%.

35. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela circunferência da cintura do paciente com Prader-Willi ser reduzida em pelo menos 4 cm após 56 dias de tratamento, tal como entre 4 e 6 cm ou entre 6 e 10 cm.

36. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo paciente com Prader- Willi ser um adulto.

37. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo paciente com Prader- Willi ser um adolescente.

38. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição farmacêutica ser a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 41 a 61.

39. Método de redução ou manutenção do peso corporal e/ou redução da hiperfagia em pacientes com Prader-Willi, caracterizado por compreender administrar tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dosagem diária de 0,250 mg ou menos.

40. Uso de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizada por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento da hiperfagia e/ou a redução ou manutenção do peso corporal em pacientes com Prader-Willi, em que a tesofensina é administrada em uma dosagem diária de 0,250 mg ou menos.

41. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e não mais do que 25 mg de metoprolol.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo metoprolol compreender uma composição de liberação prolongada de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (metoprolol LP); e uma composição de liberação imediata de metoprolol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (metoprolol LI).

43. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 42, caracterizada pela composição farmacêutica compreender não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não mais do que 20 mg de metoprolol LP; e não mais do que 5 mg de metoprolol LI.

44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizada pela composição farmacêutica compreender não mais do que 0,150 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 5 a 20 mg de metoprolol LP e 1 a 5 mg de metoprolol LI.

45. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizada pela quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estar na faixa de 0,025 a 0,150 mg.

46. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 45, caracterizada pela quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estar na faixa de 0,050 a 0,150 mg.

47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizada pela quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estar na faixa de 0,100 a 0,150 mg.

48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47, caracterizada pela quantidade de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ser de 0,125 mg.

49. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 48, caracterizada pela quantidade de metoprolol LP estar na faixa de 1 a 20 mg.

50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 49, caracterizada pela quantidade de metoprolol LP estar na faixa de 5 a 15 mg.

51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 50, caracterizada pela quantidade de metoprolol LP ser de 10 mg.

52. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 51, caracterizada pela quantidade de metoprolol LI estar na faixa de 1 a 10 mg.

53. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 52, caracterizada pela quantidade de metoprolol LI estar na faixa de 1 a 5 mg.

54. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 53, caracterizada pela quantidade de metoprolol LI ser de 2,5 mg.

55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 54, caracterizada pela razão de tesofensina/metoprolol ser de cerca de 1:100 em peso.

56. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 55, caracterizada pela razão de metoprolol LP/metoprolol LI ser de cerca de 4:1 em peso.

57. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 56, caracterizada pela composição compreender 0,125 mg de tesofensina; 10 mg de metoprolol LP e 2,5 mg de metoprolol LI.

58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pela composição compreender 0,125 mg de tesofensina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e 12,5 mg de metoprolol.

59. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 58, caracterizada pela tesofensina ser selecionada a partir da base livre, do sal de citrato e do sal de tartarato.

60. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 59, caracterizada pela composição estar na forma de uma forma de dosagem farmacêutica, tal como um comprimido ou uma cápsula.

61. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 60, caracterizada pela composição farmacêutica ser formulada como uma unidade de dosagem.

62. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 61, caracterizada pela composição farmacêutica ser formulada como uma unidade de dosagem diária.

63. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 62, caracterizada por ser para uso como um medicamento.

64. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 62, caracterizada por ser para uso no tratamento de um distúrbio ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, um distúrbio associado à obesidade, síndrome de Prader-Willi, obesidade hipotalâmica, hiperfagia, síndrome metabólica, dislipidemia, aterosclerose, obesidade induzida por fármacos, transtornos de alimentação excessiva, bulimia nervosa, transtorno da compulsão alimentar periódica, alimentação excessiva compulsiva, regulação do apetite alterada, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

65. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 62, caracterizada por ser para uso no tratamento da hiperfagia e/ou para uso na redução ou manutenção do peso corporal em pacientes com Prader-Willi.

66. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 a 65, caracterizada por ser administrada uma vez ao dia.