CN104114163A - 治疗心血管疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同的药物剂型，其中该药物剂型包括缓释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合。

Description

治疗心血管疾病的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同的药物剂型，其中该剂型包括缓释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合。
背景技术
“心血管疾病”是用来表示在本领域中已知的任何心血管疾病，包括但不限于：充血性心力衰竭、与糖尿病相关的并发症、高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症、动脉粥样化形成、炎性心脏病、心脏瓣膜病、再狭窄、高血压(例如肺动脉高血压、不稳定高血压、特发性高血压、低肾素高血压、盐敏感性高血压、低肾素盐敏感性高血压、血栓栓塞性肺动脉高血压、妊娠引起的高血压、肾血管性高血压、高血压依赖性终末期肾病、与心血管手术相关的高血压、左心室肥厚的高血压等)、舒张功能障碍、冠状动脉疾病、心肌梗死、脑梗死、动脉硬化、动脉粥样化形成、脑血管疾病、心绞痛(包括慢性、稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛)、动脉瘤、缺血性心脏病、脑缺血、心肌缺血、血栓形成、血小板聚集、血小板粘附、平滑肌细胞增殖、与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症、血管或非血管壁损伤、外周血管疾病、经皮腔内冠状动脉成形术后的新内膜增生、血管移植、冠状动脉搭桥术、血栓栓塞、成形术后再狭窄、冠状动脉斑块炎症、栓塞、脑卒中、休克、心率失常、心房纤颤或心房扑动、血栓性阻塞和隐性脑血管事件等。
许多个体处于严重到威胁生命的心血管事件诸如心肌梗死(心脏病发作)、心脏停搏、充血性心力衰竭、脑卒中、外周血管疾病和/或跛行的高危风险中。这些事件的危险因素有很多且遍布于全世界。它们包括吸烟、糖尿病、高胆固醇血症(高血清胆固醇)、高血压、心绞痛、系统性红斑狼疮、先前的心脏病发作或脑卒中、血液透析、高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine)水平、肥胖、久坐生活方式、接受器官移植、动脉粥样化形成、和其他。对于在具有这些危险因素的个体中有效降低导致心血管事件的风险的安全和方便药物制剂存在着需求。
许多个体处于严重到威胁生命的心血管事件诸如心肌梗死(心脏病发作)、心脏停搏、充血性心力衰竭、脑卒中、外周血管疾病和/或跛行的高危风险中。这些事件的危险因素有很多且遍布全世界。它们包括吸烟、糖尿病、高胆固醇血症(高血清胆固醇)、高血压、心绞痛、系统性红斑狼疮、先前的心脏病发作或脑卒中、血液透析、高同型半胱氨酸水平、肥胖、久坐生活方式、接受器官移植、动脉粥样化形成、和其他。对于在具有这些危险因素的个体中有效降低导致心血管事件的风险的安全和方便药物制剂存在着需求。
在本领域中发现的或已知的用于心血管疾病的治疗剂和药物包括：β-阻滞剂，例如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔；α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑啉；混合的α和β阻滞剂，例如布新洛尔、卡维地洛和拉贝洛尔等。
β-阻滞剂例如美托洛尔通过阻断心脏的肾上腺素能刺激而发挥作用并因此降低心肌组织的需氧量。显然，这解释了β-阻滞剂在心绞痛中的有益效果以及在心肌梗死中的心脏保护作用。另外，β-阻滞剂在大部分心绞痛患者中使血压正常化，这可能是由于对血流外周阻力控制的额外作用。
美托洛尔(式I)是β1-选择性(心脏选择性)肾上腺素受体阻滞剂。它可以两种盐形式从市场上购得，其中的一种是以Lopressor片销售的酒石酸盐，另一种是以Toprol XL片销售的琥珀酸盐。Toprol XL片中含有23.75、47.5、95和190mg的美托洛尔琥珀酸盐，分别相当于25、50、100和200mg的美托洛尔酒石酸盐(UPS)。美托洛尔用于高血压、心力衰竭和心绞痛的治疗。
使用利尿剂或β-阻滞剂的初始治疗已是用于治疗心血管疾病的常见的第一方案。抗高血压药物的若干固定剂量组合可从市场上购得。市售的心血管药物组合之一包括(美托洛尔与双氢氯噻嗪)。
这些心血管组合或单独药物也与其他药物诸如心脏保护剂、血小板聚集抑制剂、抗凝血剂等一起服用。
抗血小板药物是减少血小板聚集并抑制血栓形成的一类药物。它们广泛使用于血栓性脑血管或心血管疾病的一级和二级预防。常用的抗血小板药物包括：环加氧酶抑制剂，例如阿司匹林；二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，例如氯吡格雷普拉格雷替卡格雷噻氯匹定磷酸二酯酶抑制剂，例如西洛他唑腺苷重摄取抑制剂，例如双嘧达莫等。
阿司匹林由于其对前列腺素和血栓烷合成所需环加氧酶的不可逆失活因而抑制前列腺素和血栓烷的产生。低剂量、长期阿司匹林使用不可逆地阻断血小板中血栓烷A2的形成，从而产生对血小板聚集的抑制效果。该抗血栓性质使得阿司匹林可用于降低心脏病发作的发生率。
氯吡格雷特异性且不可逆地抑制ADP受体的P2Y12亚型，该受体压型在血小板聚集和蛋白纤维的交联中起重要作用。对该受体的阻断通过阻断糖蛋白IIb/IIIa通路的活化而抑制血小板聚集。
根据世界心脏联盟，高血压是脑卒中的单一的最重要危险因素。它导致约50％的缺血性脑卒中而且增加出血性脑卒中的风险。
高血压对所有的血管施加应力，因此使血管变脆弱且使它们易受损。在这种情况下，心脏也需更加努力地工作以保持血液循环。一旦血管变脆弱，那么它们更有可能发生阻塞。这会引起缺血性脑卒中或短暂性大脑缺血性发作。较不常见的是，当大脑中的血管破裂且血液渗漏入大脑时，高血压导致出血性脑卒中。
因此，为了预防短暂性大脑缺血性发作，对于包含抗高血压药以及一种或多种抗血小板药的固定剂量组合存在着需求。
单独使用心血管药物例如美托洛尔的缺点是：在美托洛尔剂量给药后不久可能发生的、体内释放出一些前列腺素。通常，用抗血小板药诸如阿司匹林、氯吡格雷等或其组合抑制前列腺素的产生。
因此，预期β-阻滞剂与抗血小板药的组合可提供对各种心血管疾病更好的控制。所述组合可以以在相同时间或在不同时间单独给药的两个单独药物的形式而提供。
然而，在该组合产品中，各组分导致成比例的风险降低。长期利益将会更大，可能大于75％的总风险降低，这是因为风险只在前一到两年的血压和胆固醇降低治疗中被部分地逆转。
与这些固定剂量组合相关的问题是它并不向医生提供在这些固定剂量组合中根据患者需要来调整药物剂量的选择。
因为心血管疾病在本质上常常是急性的，所以包括数种药物的复合给药方案对患者的生命有负面影响，从而导致不顺应性。而且，多药物给药、复杂的药物方案、和频繁给药使患者的顺应性复杂化。另外，当以组合方式使用时，医生难以开出不同药物的合适剂量的处方。
美国专利号4,847,265和4,529,596公开了氯吡格雷，德国专利号218467公开了阿司匹林。
现有技术中已提出了包含β-阻滞剂和/或抗血小板药的组合。
美国专利号5,156,849公开了一种胶囊，该胶囊包含阿替洛尔、阿司匹林、和用于防止阿司匹林与阿替洛尔之间相互作用的在阿替洛尔周围的阻隔层。
美国专利申请号2004/0198839A1公开了β-阻滞剂和血小板聚集抑制剂的单一剂型。然而，该专利申请既未公开形成单一剂型的条件也未公开其释放曲线，该释放曲线可能是在心血管患者中协同治疗效果的原因。
美国专利申请号2010/0261684A1公开了采用舌下片形式的阿司匹林或氯吡格雷、美托洛尔和硝酸甘油的药物组合。
现有技术的参考文献并未公开缓释形式的美托洛尔和抗血小板药的固定剂量组合以及这种组合物用于治疗心血管疾病的用途。
美托洛尔是一种根据生物药剂学分类方案BCS被分类为I类物质的心脏选择性β-阻滞剂，表明它是高度可溶和高度渗透的。在整个完整肠道中药物可容易且完全地被吸收，但药物经过广泛的首过代谢从而导致不完全的生物利用度(约50％)。另一方面，氯吡格雷，一种抗血小板药物类中的代表性例子，是水难溶性的药物。氯吡格雷大部分与白蛋白发生蛋白结合(94-98％)并在肝脏中经过广泛的首过代谢而具有低生物利用度。因此，对于药剂师而言，配制在包含缓释美托洛尔和难溶性氯吡格雷的固定剂量组合中的高度水溶性美托洛尔的每日一次剂型是挑战性的任务。
上述的现有技术均未完全提供包含缓释美托洛尔和抗血小板药的每日一次固定剂量制剂，该制剂是安全的并且相比现有的单独药物治疗具有增强的治疗效果。现有技术中公开的组合没有陈述当配制成每日一次剂型时美托洛尔或者抗血小板药的与均匀释放和生物利用度有关的方面。另外，制备包含缓释形式美托洛尔的固定剂量组合也是一个主要的挑战，因为当组合成单个单一剂型时难以实现希望的组合的治疗药物释放。因此，对于包含缓释美托洛尔和抗血小板药的安全有效的新剂型的开发存在着需求。
发明内容
在本发明的一个方面，提供适于每日一次给药的用于治疗心血管疾病的药物剂型，该剂型包含缓释形式的美托洛尔或其盐和一种或多种抗血小板药或其盐以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合。
在本发明的另一方面，提供用于治疗心血管疾病的每日一次药物剂型，其中该剂型包含约25mg-约200mg的美托洛尔或其盐与约5mg-约770mg的一种或多种抗血小板药或其盐的固定剂量组合。
在本发明的另一方面，该每日一次药物剂型显示抗血小板药的速释。
在本发明的另一方面，该剂型的缓释美托洛尔组分包含用一种或多种速率控制赋形剂进行包衣的水溶胀性或水不溶性的惰性芯。
在本发明的另一方面，水溶胀性芯包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维、淀粉或其混合物。
在本发明的另一方面，水溶性的惰性芯包括二氧化硅、玻璃颗粒、塑料树脂颗粒或其混合物。
在本发明的另一方面，速率控制赋形剂包括一种或多种聚合速率控制赋形剂、非聚合速率控制赋形剂或其混合物。
在本发明的另一方面，聚合速率控制赋形剂选自下组：纤维素衍生物；多元醇；糖类、胶类及其衍生物；乙烯基衍生物、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物或其混合物；马来酸共聚物；聚氧化烯烃类或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物中的一种或多种；或者其任意组合，并且非聚合速率控制赋形剂选自下组：脂肪、蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、长链一元醇或其酯、或者其任意组合。
在本发明的另一方面，提供适于每日一次给药的用于治疗心血管疾病的药物剂型，该药物剂型包括缓释形式的美托洛尔或其盐和一种或多种抗血小板药或其盐以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合，其中当在装置2(USP，溶出，桨式，50rpm)中在37℃±0.5℃下使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质测量释放速率时，该组合物显示在1小时内释放出小于6％的美托洛尔、在6小时内释放出30％-50％的美托洛尔、在20小时后释放出至少90％的美托洛尔的溶出曲线。
在本发明的另一方面，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、助流剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、悬浮剂、增稠剂或遮味剂中的一种或多种。
在本发明的另一方面，所述药物剂型是采用片剂、胶囊、颗粒、片中片、胶囊中片、胶囊中颗粒、口腔崩解片、双层片、三层片、嵌入片、或悬浮剂的形式。
在本发明的另一方面，提供治疗选自高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥厚、认知功能障碍和慢性心力衰竭的一种或多种疾病的方法，其中该方法包括向需要所述治疗的患者给予包含缓释形式的美托洛尔或其盐和一种或多种抗血小板药或其盐以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合的每日一次药物剂型。
药物组合物的实施方式可包括以下特征中的一种或多种。例如，药学上可接受的赋形剂可包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、抗粘附剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、助流剂、螯合剂等本领域已知的单独或组合使用的赋形剂。
具体实施方式
在开发包含缓释美托洛尔与一种或多种抗血小板药的固定剂量组合的药物组合物时，本发明人意外地发现本发明的药物组合物提供可预测且均匀的溶出曲线，从而导致约24小时的治疗有效的药物释放。
本发明提供了包含缓释美托洛尔和速释抗血小板药的每日一次固定剂量的治疗协同药物剂型，该药物剂型不仅是用于治疗心血管疾病的安全有效的药物，而且发现其是协同且具有增强的疗效。这种增加的疗效简化对心血管疾病的控制。
本发明人现已开发出了包含缓释美托洛尔、抗血小板药和一种或多种速率控制赋形剂的安全有效的每日一次治疗协同药物剂型。从初步的研究中本发明申请人意外地发现，当与单药治疗相比较时，基于个体的反应，该联合治疗至少降低5％的脑卒中风险。
本文中使用的术语“美托洛尔”是指美托洛尔碱、或其任何药学上可接受盐。为了本发明的目的，美托洛尔盐可以是美托洛尔琥珀酸盐或美托洛尔酒石酸盐。
在其他实施方式中，本发明的固定剂型包含23.75mg、47.5mg、95mg和190mg的美托洛尔琥珀酸盐，分别等同于25mg、50mg、100mg和200mg的美托洛尔酒石酸盐或者等同于9.75mg、19.5mg、39mg和78mg的美托洛尔碱。
本文中使用的术语“抗血小板药”是指抗血小板药物碱、或者其任何药学上可接受的盐或酯。
本文使用的术语“盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸加成盐或碱加成盐)，当向受试对象给药时该盐能够提供本发明的化合物或者其活性代谢物或残基。正如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可由无机或有机酸和碱得到。酸的例子包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸诸如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但可用于用作获得本发明化合物及其药学上可接受酸加成盐中的中间体的盐的制备。碱的例子包括但不限于：碱金属(例如，钠)的氢氧化物、碱土金属(例如，镁)的氢氧化物、氨和式NW4+的化合物其中W是C1-4烷基，等等。盐的例子包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑烷磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、环戊烷丙酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
本文中使用的术语“酯”是指本发明化合物的任何药学上可接受的酯，当向受试对象给药后，该酯能够提供本发明化合物或者其活性代谢物或残基。酯的代表性例包括medoxomil、cilexetil等。
为了本发明的目的，“每日一次”表示在24小时时间段内仅给予一次本发明组合物，从而提供治疗有利的血药浓度。
本文使用的术语“固定剂量组合”是指在单个单位剂型中采用限定剂量的两种以上单独药物成分的组合。
本文中使用的术语“治疗协同的”是指由固定剂量组合治疗所获得的治疗效果，该效果超过由与组合中所使用相同药物相关的单药治疗获得的最佳效果。例如，X是给予“A”药物后获得的治疗效果而Y是给予“B”药物后获得的治疗效果，因此当“A”与“B”共同给药时，期望的治疗效果将会是“X+Y”，但当两种药物以固定剂量组合联合给药时所达到的治疗效果超过“X+Y”时，例如“(X+Y)×Z”其中Z大于1，该组合则被称为是治疗协同的。
本文中使用的词语“惰性芯”包括水不溶性和非溶胀性的芯。
本文中使用的词语“不溶性”是指不溶于水的惰性芯。
本文中使用的词语“非溶胀性的”是指在24小时后具有20％以下溶胀的惰性芯。
本文中使用的术语“嵌入片”是指一种类型的嵌入片，其中芯片并非完全地被包衣材料所包覆，上表面是完全暴露的。
本文中使用的术语“嵌入所述层”是指美托洛尔片可以存在于所述层中的任意位置。
本文使用的术语“生物可利用”包括但不限于药物在给药后对于作用位点变得生物可利用的速率和程度。
术语“Cmax”是指在给药间隔内药物所达到了最高血浆浓度。
术语“Tmax”是在该剂型给药后药物血浆浓度达到在给药间隔中药物能达到的最高血浆浓度所经过的时间段。
本文中使用的术语“AUC0-t”表示从药物给药到在时间“t”最后观察的浓度的血浆浓度-时间曲线下面积。
本文中使用的术语“AUC0-α”表示外推到无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
当用于前述药代动力学值(例如，平均Tmax)时，术语“平均”表示取自患者或健康志愿者人群的药代动力学值的平均值。
本发明提供用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同药物剂型，其中该药物剂型包含缓释美托洛尔与一种或多种抗血小板药的固定剂量组合。
在一个实施方式中，当本发明的每日一次治疗协同药物剂型包含采用缓释形式的美托洛尔与抗血小板药时，在该剂型中美托洛尔和抗血小板药的量的分别在约25mg-约200mg和约5mg-约770mg的范围内。
在另一个实施方式中，本发明提供用于治疗心血管疾病的每日一次治疗协同药物剂型，其中单位剂型包含以下组合中的缓释美托洛尔与抗血小板药：
在另一个实施方式中，本发明提供适于每日一次给药的用于治疗心血管疾病的药物剂型，该药物剂型包含缓释形式的美托洛尔或其盐和一种或多种抗血小板药或其盐以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合，其中当在装置2(USP，溶出，桨式，50rpm)中在37℃±0.5℃下使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质测量释放速率时，该组合物显示在1小时内释放出小于6％的美托洛尔、在6小时内释放出30％-50％的美托洛尔、在20小时后释放出至少90％的美托洛尔的溶出曲线。
正如在本发明的若干实施方式中所述，速率控制赋形剂是聚合速率控制赋形剂、非聚合速率控制赋形剂或者其组合。
合适的聚合速率控制赋形剂选自但不限于：纤维素衍生物；多元醇；糖类、胶类及其衍生物；乙烯基衍生物、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物或其混合物；马来酸共聚物；环氧烷或其共聚物；丙烯酸聚合物或丙烯酸衍生物中的一种或多种；或者其任意组合。
纤维素衍生物包括但不限于：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羟乙基甲基羧甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基磺乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、或者其组合。
多元醇包括但不限于：聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇；或者其任意组合。
糖类、胶类及其衍生物包括但不限于：糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、海藻酸、海藻酸钠、聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯糖、阿拉伯糖基木聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉和支链淀粉、CMC琼脂；瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶或结冷胶等；或其任意组合。
乙烯基衍生物、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物或其混合物包括但不限于：聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯(8份w/w)与聚乙烯基吡咯烷酮(2份w/w)的混合物(Kollidon SR)、乙烯基吡咯烷酮的共聚物、乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、或者其组合。
聚氧化烯烃或其共聚物包括但不限于：环氧乙烷、环氧丙烷、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物(泊洛沙姆)或者其组合。
马来酸共聚物包括但不限于：乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物等、或者其任意组合。
丙烯酸聚合物包括任何合适的聚丙烯酸聚合物或羧乙烯基聚合物，诸如以商品名carbopol销售的。药学上可接受的丙烯酸聚合物可以包括但不限于：丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或多种。
合适的非聚合速率控制赋形剂包括但不限于：脂肪、蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、长链一元醇或其酯、或者其任意组合。
蜡是脂肪酸与长链一元醇的酯。天然蜡类常常是这种酯的混合物，并且也可含有烃类。本发明中使用的蜡包括但不限于：天然蜡(诸如动物蜡、植物蜡、及石油蜡、石蜡、微晶蜡、矿脂蜡、矿物蜡)、和合成蜡。具体的例子包括但不限于：鲸蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、杨梅蜡、亚麻蜡、蜂蜡、黄蜡、中国蜡、紫胶蜡、羊毛脂蜡、甘蔗蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、石蜡、微晶蜡、矿脂蜡、聚乙二醇(carbowax)等、或者其混合物。
蜡也是单甘油酯、二甘油酯或甘油基酯(甘油酯)、及和其由具有约10-约22个碳原子的脂肪酸与甘油形成的衍生物及混合物，其中甘油的一个或多个羟基被脂肪酸取代。本发明中使用的甘油酯包括但不限于：单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、二(二十二烷酸)甘油酯、三(二十二烷酸)甘油酯、单(二十二烷酸)甘油酯、单己酸甘油酯、二己酸甘油酯、三己酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单癸烯酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(compritol)、聚异硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire)、油酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、油酸单甘油酯和油酸二甘油酯的混合物(Peceol)、或者其组合。
脂肪酸包括但不限于：氢化棕榈仁油、氢化花生油、氢化棕榈油、氢化菜籽油、氢化米糠油、氢化大豆油、氢化葵花油、氢化蓖麻油(Lubritab)、氢化棉花籽油、及其混合物。其他脂肪酸包括但不限于：癸烯酸、二十二酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、豆蔻酸等、或者其混合物。
长链一元醇包括但不限于：鲸蜡醇、或硬脂醇、或者其混合物。
水溶胀性芯可以包括羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、或者其混合物。
水不溶性的惰性芯可以包括二氧化硅、玻璃的小颗粒、塑料树脂颗粒、或者其混合物。
本发明的药物组合物还包含其他的选自下组的药学上可接受赋形剂：稀释剂、粘合剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂、或增塑剂。
合适的稀释剂的例子包括但不限于：一种或多种乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、蔗糖、麦芽糊精、糊精、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、纤维素胶、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、或金属碳酸盐。
合适的粘合剂的例子包括但不限于：淀粉、胶类、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚维酮(copovidone)、纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)及其盐)。
合适的润滑剂包括但不限于：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石和苯甲酸钠中的一种或多种。
本发明的组合物可以包含助流剂，例如但不限于：胶体二氧化硅、硅胶、沉淀二氧化硅、或者其组合。
合适的崩解剂可以包括但不限于：淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
增溶剂可以包括但不限于：一种或多种表面活性剂、pH调节剂、络合剂、或水溶助剂。
合适的表面活性剂是本领域技术人员已知的并且可以包括但不限于：两性表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子或阴离子表面活性剂中的一种或多种。合适的表面活性剂包括：十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或另一种酯，二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)，卵磷脂、硬脂醇(stearylic alcohol)、十六/十八醇(cetostearylic alcohol)、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、克列莫佛RH40等中的一种或多种。
合适的pH调节剂包括但不限于：缓冲液、氨基酸类或氨基酸糖类。
络合剂包括环糊精类分子，诸如含有6-12个葡萄糖单元的环糊精类，特别是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或其衍生物诸如羟丙基β-环糊精类，或其混合物。络合剂也可以包含环酰胺类、羟基苯甲酸衍生物以及龙胆酸。
合适的增塑剂包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、和聚乙二醇中的一种或多种。
溶剂包括二氯甲烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、水中的一种或多种、或者其混合物。
合适的缓冲剂包括但不限于：PEG、和胶体二氧化硅中的一种或多种。
合适的增稠剂或粘度调节剂可包括但不限于：甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、硅酸镁铝(veegum)、膨润土、锂蒙脱石、聚维酮、麦芽糖醇、壳聚糖中的一种或多种、或者其组合。
防腐剂可以包括苯甲酸钠、山梨酸盐(诸如山梨酸钾)、依地酸的盐(也称为乙二胺四乙酸或EDTA的盐，诸如乙二胺四乙酸钠)、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类中的一种或多种。
本发明的制剂任选地包含一种或多种稳定剂，用以提高配制成剂型时悬浮液的稳定性和/或相容性。合适的稳定剂是悬浮剂、絮凝剂、增稠剂、胶凝剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂、及其混合物。理想地，该稳定剂的作用是使悬浮颗粒的不可逆聚集最小化，并且维持合适的流动特性以简化制造工艺，例如确保制剂可以容易地泵送并填充入期望的容器中。
悬浮剂可以包括但不限于：纤维素衍生物、粘土、天然胶、合成胶、或其他本领域已知悬浮剂中的一种或多种。通过举例，特定的悬浮剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、凹凸棒石、膨润土、锂蒙脱石、蒙脱石、硅胶、热解法二氧化硅、胶体二氧化硅、阿拉伯树胶、琼脂、角叉菜胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、果胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、罗望子胶、黄原胶、卡波姆、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、黄蓍胶、硅酸镁铝、硅酸铝、硅酸镁、明胶、甘草甜素等。这些悬浮剂可以进一步影响悬浮液的不同流动性质。悬浮液的流动性质可以是牛顿型、塑性、假塑性、触变性或者其组合。也可以使用悬浮剂的混合物来优化流动性质和粘度。
合适的缓冲剂可以包括但不限于：IA族金属的碳酸氢盐、碱土金属缓冲剂、氨基酸类、氨基酸的酸式盐、氨基酸的碱金属盐中的一种或多种、和前述的任意组合。
而且，本发明的组合物任选地包含本领域已知的常用助剂，诸如唾液刺激剂如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸、酒石酸；凉味剂如麦芽糖醇、琥珀酸单薄荷醇酯、超凉(ultracool)；稳定剂如胶类、琼脂；遮味剂，如丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物、纤维素类、树脂；着色剂，如二氧化钛、天然食用色素、适用于食品、药品和化妆品用途的染料；防腐剂，如α-生育酚、柠檬酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbicacid palmitate)；或者泡腾剂，如柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠等。
本发明的剂型可以采用片剂、胶囊、颗粒、片中片、口中崩解片、微丸、胶囊中片、胶囊中颗粒/微丸、双层片、三层片、镶嵌片或悬浮液的形式。
本发明的片中片剂型可以通过如下方法制备：将美托洛尔与一种或多种速率控制赋形剂压制形成芯片，再将一种或多种抗血小板药任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂压制在所述芯片上以形成压制外片。
本发明的片中片剂型可以通过如下方法制备：将美托洛尔与一种或多种速率控制赋形剂压制形成芯片，再将一种或多种抗血小板药任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂压制在所述芯片上以形成压制外片。
在一个实施方式中，片中片剂型通过将美托洛尔与速率控制赋形剂和其他药学上可接受的赋形剂混合而制备。将所制备的共混物压制形成芯片。单独地，将抗血小板药与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。将上述共混物的一些部分放置在模具中并将芯片放置在共混物的中心，将共混物填充在模具中并压片使得美托洛尔片形成内片而抗血小板药形成外片。
该剂型的每日一次组合物可以包括包含缓释美托洛尔和一种或多种速率控制赋形剂的片，其中将该片嵌入包含抗血小板药和任选的其他药学上可接受的赋形剂的另一层中。
在另一个实施方式中，每日一次剂型是通过如下方法制备：将美托洛尔与速率控制赋形剂和一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合。将所制备的共混物压制形成片。然后用包括抗血小板药的悬浮液对形成的片进行包衣，该抗血小板药连同一种或多种药学上可接受的赋形剂溶解或分散于合适的溶剂中。外包衣可以完全或部分地包围美托洛尔片。
在另一个实施方式中，每日一次剂型可以通过如下方法制备：将两个部分与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合接着进行压片。可通过用美托洛尔在溶剂中的溶液或悬浮液将惰性芯包衣而制备第一部分。可进一步用一种或多种释放控制将美托洛尔药物层包衣。可通过在惰性芯上涂覆一种或多种抗血小板药任选地连同一种或多种控制层而制备第二部分。
在另一个实施方式中，每日一次剂型可以通过如下方法制备：将两个部分与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合接着进行压片。通过用溶剂中的包含美托洛尔、一种或多种速率控制赋形剂的分散体将惰性芯包衣而制备第一部分。可以进一步用一种或多种速率控制层或密封包衣将经包衣的内芯包衣。通过用在溶剂中的包含抗血小板药的分散体将惰性芯包衣而制备第二部分。
在一个实施方式中，每日一次剂型可包括包含缓释美托洛尔和一种或多种速率控制赋形剂的片，其中将该片嵌入包含抗血小板药和任选的其他药学上可接受的赋形剂的另一个片中。
在另一个实施方式中，嵌入剂型可以通过如下方法制备：将美托洛尔与速率控制赋形剂和其他药学上可接受的赋形剂混合。将所制备的共混物压制形成芯片。将一种或多种抗血小板剂分别与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。将上述共混物的一部分放置在模具中并以使得美托洛尔片的上表面在压片后完全暴露的方式来放置芯片。
在另一个实施方式中，每日一次剂型可以通过如下方法制备：将包含缓释美托洛尔和一种或多种速率控制赋形剂的第一层连同包含一种或多种抗血小板药、一种或多种药学上可接受的赋形剂、及任选的速率控制赋形剂的第二层压制成双层片。
在另一个实施方式中，双层剂型是通过如下方法制备：将美托洛尔与速率控制赋形剂和其他药学上可接受的赋形剂混合。将所制备的共混物压制形成第一层。将包含抗血小板药与一种或多种药学上可接受赋形剂的共混物压制在这第一层上以形成双层片。
本发明还提供治疗选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥厚、认知功能障碍和慢性心力衰竭中的一种或多种疾病的方法，其中该方法包括向需要这种治疗的患者给予本发明的药物剂型。
在另一方面，本发明提供治疗高血压的方法，其中该方法包括向需要这种治疗的患者给予本发明的药物剂型。
在一个实施方式中，治疗充血性心力衰竭的方法包括向需要这种治疗的患者给予本发明的药物剂型。
在另一个实施方式中，治疗心肌梗死的方法包括向需要这种治疗的患者给予本发明的药物剂型。
通过下面的实施例来进一步说明本发明，实施例仅仅是作为本发明的示例并不限制本发明的范围。某些修改和同等物对于本领域技术人员是显而易见的并且意图包括在本发明的范围内。
实施例1：美托洛尔琥珀酸盐ER/氯吡格雷硫酸氢盐片50/75mg
表1：美托洛尔ER和氯吡格雷片
步骤：
美托洛尔共混物的制备：向微晶纤维素球提供乙基纤维素的密封包衣I。用在水性溶剂体系中的粘合剂为这些密封包衣I微丸附加美托洛尔琥珀酸盐层。利用乙基纤维素和opadry向附加药物层的微丸提供缓释包衣-I。利用增塑剂(柠檬酸三乙酯)和滑石提供Eudragit的缓释包衣-II。向缓释包衣-II微丸提供密封包衣-II，接着在合适的溶剂体系中用PEG进行包衣。通过将PEG包衣的微丸与硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇加以混合，而制备最终的美托洛尔共混物。
氯吡格雷共混物的制备：在辊压机中制备氯吡格雷硫酸氢盐、PEG、微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的压制物，接着从相同辊压器中制备颗粒。通过湿法制粒法单独地制备微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的颗粒。这两种共混物均用山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油进行润滑。
润滑和压片：用硬脂酰富马酸钠或任何其他合适的润滑剂使美托洛尔共混物与氯吡格雷的共混物润滑。将经润滑的共混物压制成片。
包衣：为芯片提供opadry包衣。
表2：溶出曲线
对实施例1中获得的片进行溶出研究。将所进行溶出研究的结果列于表2。
实施例2：美托洛尔琥珀酸盐ER/氯吡格雷硫酸氢盐/阿司匹林胶囊50/81/25mg
表3：美托洛尔ER、阿司匹林和氯吡格雷胶囊
步骤：
美托洛尔微丸的制备：向微晶纤维素球提供乙基纤维素的密封包衣。用在水性溶剂体系中的粘合剂为这些经密封包衣的微丸附加美托洛尔琥珀酸盐层。利用乙基纤维素和opadry向附加药物层的微丸提供缓释包衣-I。利用增塑剂(柠檬酸三乙酯)和滑石提供Eudragit的缓释包衣-II。然后向缓释包衣-II微丸提供密封包衣-II，接着在合适的溶剂体系中用PEG进行包衣。
阿司匹林微丸的制备：使用opadry作为粘合剂，为微晶纤维素微丸(或任何其他合适的微丸)提供阿司匹林的药物层。用分别使用opadry和甘露醇的密封包衣-I和密封包衣-II对附加药物层的微丸进行包衣。进一步用基于PVA的opadry对经密封包衣-II的微丸进行包衣。
氯吡格雷共混物的制备：在辊压机中制备氯吡格雷硫酸氢盐、PEG、微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的压制物，接着从相同辊压机中制备颗粒。通过湿法制粒法单独地制备微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的颗粒。这点两种共混物均用山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油进行润滑。
润滑：用硬脂酰富马酸钠使美托洛尔和阿司匹林微丸润滑。
胶囊封装：将氯吡格雷与经润滑微丸的经润滑共混物填充入合适尺寸的胶囊壳中。
表4：溶出曲线
对实施例2中获得的片进行溶出研究。将所进行溶出研究的结果列于表4。
实施例3：美托洛尔琥珀酸盐ER/氯吡格雷硫酸氢盐/阿司匹林胶囊100/75/50mg
表5：美托洛尔ER、阿司匹林和氯吡格雷胶囊
步骤：
美托洛尔微丸的制备：为微晶纤维素球提供乙基纤维素的密封包衣I。在水性溶剂体系中，用粘合剂向这些密封包衣I微丸附加美托洛尔琥珀酸盐层。利用乙基纤维素和opadry为附加药物层的微丸提供缓释包衣-I。利用增塑剂(柠檬酸三乙酯)和滑石提供Eudragit的缓释包衣-II。为缓释包衣-II微丸提供密封包衣-II，接着在合适的溶剂体系中用PEG进行包衣。
阿司匹林微丸的制备：使用opadry作为粘合剂，为微晶纤维素微丸(或任何其他合适的微丸)附加阿司匹林的药物层。用分别使用opadry和甘露醇的密封包衣-I和密封包衣-II对附加药物层的微丸进行包衣。进一步用基于PVA的opadry对密封包衣-II微丸进行包衣。
氯吡格雷共混物的制备：在辊压机中制备氯吡格雷硫酸氢盐、PEG、微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的压制物，接着从相同辊压机中制备颗粒。通过湿法制粒法单独地制备微晶纤维素、甘露醇和羟丙基纤维素的颗粒。这两种共混物均用山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油进行润滑。
润滑：用硬脂酰富马酸钠使美托洛尔和阿司匹林微丸润滑。
胶囊封装：将氯吡格雷与经润滑微丸的润滑共混物填充入合适尺寸的胶囊壳中。
表6：溶出曲线
对实施例3中获得的片进行溶出研究。将所进行溶出研究的结果列于表6。
实施例4：美托洛尔琥珀酸盐ER/替卡格雷片50/90mg
表7：美托洛尔琥珀酸盐ER和替卡格雷片
步骤：
为微晶纤维素球提供乙基纤维素的密封包衣I。用在水性溶剂体系中的粘合剂为这些密封包衣I微丸附加美托洛尔琥珀酸盐层。用使用乙基纤维素和opadry为附加药物层的微丸提供缓释包衣-I。使用增塑剂、柠檬酸三乙酯和滑石提供Eudragit的缓释包衣-II。为缓释包衣-II微丸提供密封包衣-II，接着在合适的溶剂体系中用PEG进行包衣。通过将PEG包衣微丸与聚乙二醇、prosolvSMCC90和交联羧甲基纤维素钠混合而制备共混物。
通过湿法制粒单独地制备替卡格雷的颗粒。将替卡格雷与甘露醇、磷酸氢钙和羟基乙酸淀粉钠混合，利用在水中的羟丙基纤维素溶液进行制粒。将所制备的颗粒干燥，研磨至合适的尺寸并与崩解剂混合。将所制备的替卡格雷共混物与美托洛尔共混物混合，用硬脂酰富马酸钠润滑。将所制备的共混物压制成片。为芯片提供opadry包衣。
实施例5：对人类的临床研究
该研究方法包括一个用于降低血压和评估脑卒中风险的多中心、随机、安慰剂对照、不平衡因素研究。患有确诊的II期高血压的患者适合于参加该研究。将患者随机分入许多治疗组中的一组：向I组给予缓释美托洛尔琥珀酸盐(相当于25mg酒石酸盐，相当于50mg酒石酸盐，相当于100mg酒石酸盐)，向II组给予氯吡格雷(75mg)，向III组给予缓释的美托洛尔琥珀酸盐/速释氯吡格雷(本发明的制剂)。在一个月的治疗后，利用剂量调整或急救药物来控制无反应患者。
治疗组在基线上很好地平衡，并且在一周时血压实现与基线的绝对变化。本专利申请的发明人意外地发现在3个月治疗后血压(收缩压和舒张压)中有至少10％的改善，在6个月治疗后脑卒中的风险至少降低5％。
虽然已利用具体实施方式描述了本发明，但某些改变和同等物对本领域技术人员是显而易见的并且意图包括在本发明的范围内。

Claims (14)

1.一种适合于每日一次给药的用于治疗心血管疾病的药物剂型，所述药物剂型包括缓释形式的美托洛尔和一种或多种抗血小板药以及一种或多种速率控制赋形剂的固定剂量组合。
2.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药包括氯吡格雷、阿司匹林、普拉格雷、替卡格雷、噻氯匹定、阿那格雷、西洛他唑和双嘧达莫中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药包括氯吡格雷、替卡格雷和阿司匹林中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述抗血小板药是氯吡格雷和/或阿司匹林。
5.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包含约25mg-约200mg的美托洛尔和约5mg-约770mg的抗血小板药。
6.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型显示抗血小板药的速释。
7.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包含用一种或多种速率控制赋形剂包衣的一种或多种水溶胀性或水溶性的惰性芯。
8.如权利要求7所述的药物剂型，其特征在于，所述水溶胀性芯包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维、淀粉、或其混合物。
9.如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于，所述水溶性惰性芯包括二氧化硅、玻璃颗粒、塑料树脂颗粒、或其混合物。
10.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述速率控制赋形剂包括聚合速率控制赋形剂、非聚合速率控制赋形剂、或其组合。
11.如权利要求10所述的药物剂型，其特征在于，所述聚合和非聚合速率控制赋形剂包括纤维素衍生物；多元醇；糖类、胶类及其衍生物；乙烯基衍生物、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物或其混合物；马来酸共聚物；聚氧化烯烃类或其共聚物；丙烯酸聚合物和丙烯酸衍生物；脂肪；蜡；脂肪酸；脂肪酸酯；长链一元醇或其酯中的一种或多种；或者其混合物。
12.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，当在USP2型溶出装置(桨式，50rpm)中在37℃±0.5℃下使用500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质来测量释放速率时，所述剂型显示在1小时内释放出小于约6％的美托洛尔、在6小时内释放出在约30％至约50％之间的美托洛尔、在20小时后释放出至少90％的美托洛尔的溶出曲线。
13.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型是采用片剂、胶囊、颗粒、微丸、片中片、胶囊中片、胶囊中颗粒或微丸、双层片、三层片、和嵌入片的形式。
14.一种治疗选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥厚、认知功能障碍、慢性心力衰竭中的一种或多种疾病的方法，其特征在于，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予如权利要求1所述的药物剂型。
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