TR201601548A2 - Vorapaksar ve metoprololün bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, vorapaksar ve metoprololün kombinasyonu, onları içeren farmasötik kompozisyonlar ve onların kardiyovasküler hastalıkların/rahatsızlıkların tedavisinde kullanımı ile ilgilidir.

Description

Tarifname VORAPAKSAR VE METOPROLOLUN BIR FARMAS'OTIK KOMPOZISYONU Bulusun Alani Mevcut bulus, vorapaksar ve metoprololün kombinasyonu, onlari içeren farmasotik kompozisyonlar ve onlarin kardiyovasküler hastaliklarin/rahatsizliklarin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

Bulusun arka plani Kardiyovasküler hastalik/rahatsizliklar konjestif kalp yetmezligi, seker hastaligiyla baglantili komplikasyonlar, homosistein, hiperkolesterolemi, ateroskleroz, enflamatuvar kalp hastaligi, valvüler kalp hastaligi, restenoz, hipertansiyon (örnegin pulmoner hipertansiyon, Iabil hipertansiyon, idiyopatik hipertansiyon, düsük reninli hipertansiyon, tuz hassasiyetli hipertansiyon, düsük renin, tuz hassasiyetli hipertansiyon, tromboembolik pulmoner hipertansiyon; hamilelikle uyarilan hipertansiyon, renovasküler hipertansiyon; hipertansiyon kaynakli son asama b'obrek hastaligi, kardiyovasküler cerrahi prosedürlerle iliskili hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofili hipertansiyon ve benzerleri), diyastolik fonksiyon bozuklugu, koroner arter hastaligi, miyokardiyal enfarktüsler, serebral enfarktüsler, damar sertligi, aterojenez, serebrovasküler hastalik, anjin (kronik, stabil, kararsiz ve variant (prinzmetal) anjin pektoris dahil), anevrizma, iskemik kalp hastaligi, serebral iskemi, miyokardiyal iskemi, tromboz, trombosit kümelenmesi, trombositlerin yapismasi, düz kas hücre proliferasyonu, tibbi cihazlarin kullanimiyla iliskili vasküler ya da vasküler olmayan komplikasyonlar, vasküler ya da vasküler olmayan duvar hasari, periferal vasküler hastalik, perkutan transluminal koroner anjiyografinin ardindan neointimal hiperplazi, vasküler greftleme, koroner arter bypass amelliyati, tromboembolik durumlar, anjiyoplasti sonrasi restenoz, koroner plak enflamasyonu, embolizma, inme, sok, ritim bozuklugu, atrial fibrilasyon ya da atrial çarpinti, trombotik tikanma ve reklüzyon serebrovasküler durumlar ve benzerlerini içeren (ancak bunlarla sinirli olmayan), teknik alanda bilinen herhangi bir kardiyovasküler hastaligi kastetmektedir.

Bir çok insan miyokardiyal enfarktüs (kalp krizi), ani kalp durmasi, konjestif kalp yetmezligi, inme, periferal vasküler hastalik ve/veya klodikasyon gibi, ciddi ve hayati tehdit eden arasindaki kardiyovasküler durumlardan muzdariptir. Ve bunlar için risk faktörleri çok sayida olup dünyada da oldukça yaygindir. Bu risk faktörleri sigara tüketimini, seker hastaligini, hiperkolesterolemiyi (yüksek serum kolesterolü), hipertansiyonu, anjini, sistemik lupus eritematozusü, önceden geçirilmis kalp krizleri ya da inmeleri, hemodiyalizi, homosistein seviyelerini, obeziteyi, hareketsiz yasam tarzini, organ nakli geçirmis olmayi, aterosklerozu ve digerlerini içermektedir. Bu risk faktörlerine sahip hastalarda bir kardiyovasküler olayin meydana gelme riskini etkili bir biçimde azaltacak güvenli ve uygun bir kardiyovasküler kompozisyona ihtiyaç Kardiyovasküler hastaliklar alaninda bilinen tedavi ve ilaçlar atenolol, metoprolol, okspenolol, pindolol, propanolol, timolol gibi beta-bloke edicileri, doksazosin, fentolamin, indoramin, fenoksibenzamin, prazosin, terazosin, tolazolin gibi alfa bloke edicileri; karisik alfa ve beta bloke edicileri, örnegin bukindolol, karvedilol ve labetalol ve bunun gibi maddeleri içermektedir.

Metoprolol (Formül I) bir beta-seçici (kardiyoseçici) adrenoreseptör bloke edici ajandir. Uç tuz formunda mevcut olup bunlar metoprolol tartrat, metoprolol süksinat ve metoprolol fumarattir. Metoprolol hipertansiyon, kalp yetmezligi ve gögüs anjininde kullanilmaktadir. Metoprolol kalbin adrenerjik uyarimini bloke ederek etki etmekte ve bu sekilde kalp dokusunun oksijen talebini azaltmaktadir. Görünüse göre bu, bu maddelerin anjin pektoristeki faydali etkilerini ve miyokardiyal enfarktüsteki kalp koruyucu etkisini açiklamaktadir. Buna ilaveten beta-bloke ediciler atardamar hipertansiyonuna sahip hastalarin büyük bölümünde kan basincini normal seviyelere indirmektedir ki bunun da sebebi muhtemelen kari akisina karsi periferal direnç üzerindeki ilave bir etkidir. .2 ..i' "-. H ..2 "-i. ..2 Formül l. Metoprolol Teknik alanda kardiyovasküler hastaliklar için bilinen bir diger tedavi ve ilaç ise vorapaksar gibi trombin reseptörü antagonistlerini içermektedir. Trombinin farkli hücre türlerinde çesitli faaliyetlere sahip oldugu bilinmektedir ve trombin reseptörlerinin insan trombositleri, vasküler düz kas hücreleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlar gibi hücre türlerinde bulundugu bilinmektedir. Bu nedenle, ayrica proteazla aktive olan reseptör (PAR) antagonistleri olarak da bilinen trombin reseptör antagonistlerinin, trombotik, enflamatuvar, aterosklerotik ve fibroproliferatif hastaliklar ve yani sira trombin ve reseptörünün patalojik bir rol üstlendigi diger hastaliklarin tedavisinde faydali olacaktir. Trombin reseptörü antagonist bilesikleri, anti-trombotik, anti-trombosit kümelenmesi, antiaterosklerotik, antirestenotik ve/veya anti-koagülan faaliyete sahip olabilirler. Bu bilesiklerle tedavi edilen trombozla iliskili hastaliklar tromboz, ateroskleroz, restenoz, hipertansiyon, anjin pektoris, ritim bozuklugu, kalp yetmezligi, miyokardiyal enfarktüs, glomerülonefrit, trombotik ve tromboembolitik inme, periferal vasküler hastaliklar, diger kardiyovasküler hastaliklar, serebral iskemi, enflamatuvar rahatsizliklar ve kanser ve yani sira trombin ve reseptörünün patalojik bir rol üstlendigi diger rahatsizliklari içermektedir.

Vorapaksar (Formül ll) PAR-1'in aracilik ettigi trombosit kümelenmesinin, trisiklik himbasinden elde edilen seçici bir inhibitörüdür. Bir tuz formu olan vorapaksar sülfat seklinde mevcuttur. Vorapaksar "miyokardiyal enfarktüs ya da periferal atardamar hastaligi geçmisi olan hastalarda trombotik olaylarin azaltilmasi" amaciyla 2014 V I 73_ Formül II. Vorapaksar Bu bilesik klinik arastirmalara tabi tutulmus ve US 7,304,048'de açiklanmistir. US 7,235,567 vorapaksarin bisülfat tuzunu açiklamakta ve bu tuzun en az iki kristalimsi polimorfik forma sahip oldugunu belirtmektedir. US 7,235,567 2. Formun kararsiz oldugunu ve zamanla 1. Formun kristal yapisina dönüstügünü belirtmektedir. A.B.D. vorapaksar ya da onun farmasotik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kapsül kompozisyonlarini, tablet kompozisyonlarini ve Iiyofilize kompozisyonlarini (sirasiyla) ve yani sira bu kompozisyonlari bir hastaya uygulayarak FAR-1 reseptörünü antagonize ederek çesitli rahatsizliklarin tedavi edilmesi için yöntemleri aspirinin farmasotik kombinasyonlarini açiklamaktadir.

Ancak vorapaksar ve metoprololün kombinasyonunu içeren hiçbir patent basvurusu yoktur. Kardiyovasküler hastaliklar/rahatsizliklar için farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerisinde vorapaksar ve metoprololün bir kombinasyonunun terap'otik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik kompozisyonlar gelistirmeye ihtiyaç vardir.

Mevcut bulusun kompozisyonuna göre, kombinasyon halinde vorapaksar ve metoprololün terapötik olarak etkili bir miktarini içeren ve yukarida söz edilen sorunlarin üstesinden gelen bir dozaj formunun saglanmasi arzulanmaktadir. Bu molekülleri ayni farmas'otik form içerisinde bir araya getirmenin temel zorluklari sunlardir: (a) bu farkli etken maddeler arasinda ve/veya aktif maddeler ve kullanilan yardimci maddeler arasindaki fiziko-kimyasal uyumlulugun garanti edilmesi; ve (b) stabilite 'özellikleri açisindan bu etken maddeler arasindaki farmasötik uyumlulugun garanti altina alinmasi. Vorapaksar metoprololle birlestirildiginde bu iki ilaç maddesi birbirleriyle uyumlu bir biçimde salinmali, çözülmeli ve emilmelidir.

Kompozisyonun etkililigi açisindan her iki ilaç maddesinin de istenen bir sürede kolayca çözünmesi önemli bir faktördür.

Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, vorapaksar ve metoprololün kombinasyonu, onlari içeren farmasotik kompozisyonlar ve onlarin kardiyovasküler hastaliklarin/rahatsizliklarin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

Farkli etki mekanizmasina sahip ilaçlar birlestirilebilir. Ancak, farkli etki mekanizmalarina sahip olan ama benzer hedefler üzerinde etki eden bir ilaç kombinasyonun kesinlikle pozitif etkilere sahip olacagini belirtmek mümkündür. elde edilmesi ve bu etkinin de söz konusu ilaçlar ayri ayri kullanildiginda elde edilecek etkiden yüksek olmasidir. Diger taraftan mevcut bulusa göre birlestirilecek her bir ilacin düsük dozlarinin kullanilmasi toplam dozaji azaltacaktir. Diger bir deyisle dozajlar azalmayip ilaçlarin verilme sikligi azaltilabilir ve bu da yan etkilerin görülme sikligini azaltmak açisindan faydali olacaktir. Tüm bunlar tedavi edilecek hastalar açisindan avantajli durumlardir.

Mevcut bulusun bir görüsü de, FAR-1 reseptörlerinin antagonize edilmesiyle iliskili bir ya da birden fazla durumun tedavisi, iyilestirilmesi ya da önlenmesine yönelik bir ilacin üretilmesi için vorapaksar ve metoprololün kullanilmasidir.

Mevcut bulusun bilesikleri, bu gibi tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye vorapaksar ve metoprololün terapötik olarak etkili bir miktarini uygulayarak PAR-1 reseptörünün antagonize edilmesiyle iliskili bir ya da birden fazla durumun tedavisinde, iyilestirilmesinde ya da önlenmesinde faydali olabilir. PAR-t reseptörünü antagonize ederek tedavi edilebilecek ya da önlenebilecek durumlar akut koroner sendromlari (ACS), sekonder önlemeyi, periferal atardamar hastaligini (PAD), trombozu, aterosklerozu, restenozu, hipertansiyonu, anjin pektorisi, ritim bozuklugunu, kalp yetmezligini, miyokardiyal enfarktüsü (MI), glomerülonefriti, trombotik inmeyi, tromboembolitik inmeyi, derin damar trombozunu, hormon replasman terapisiyle iliskili bir kardiyovasküler hastalik olan venöz embolisini, renal iskemiyi, serebral inmeyi, serebral iskemiyi, serebral enfarktüsü, migreni, ya da renal vasküler homeostazisi içermektedir. PAR-l reseptörünü antagonize ederek tedavi edilebilecek diger durumlar Ml geçmisine sahip hastalarda aterotrombotik durumlarin azaltilmasi ve kardiyovasküler ölüm, Ml, inme ve ani koroner revaskülarizasyon gibi uç nokta olaylarin görülme sikliginin azalmasidir.

Farmasötik kompozisyon vorapaksar ya da onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve metoprolol ya da onun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmas'otik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir.

Bulusun içerdigi iki aktif bilesen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerisinde vorapaksar ve metoprololü içeren tek bir farmas'otik kompozisyon ile uygulanmaktadir.

Bu düzenlemeye göre, farmasötik kompozsiyon oral, parenteral, intranazal, dilalti, transdermal, transmukozal, oftalmik, intravenöz, pulmoner, intramasküler ya da rektal yolla uygulanmakta ve tercihen de oral yolla uygulanmaktadir.

Bulusun bu düzenlemesine göre sözü edilen farmasotik kompozisyon, oral uygulama için bir dozaj formuna uygun bir biçimde seçilmis uygun farmasötik seyrelticiler, yardimci maddeler ya da tasiyicilarla formüle edilebilir.

Bu bulusun bir diger düzenlemesinde farmasotik bilesim kati, sivi ya da yari kati dozaj formu seklindedir.

Bulusun bu düzenlemesine göre farmas'otik kompozisyon sikistirilmis tabletler, kaplanmis ya da kaplanmamis tabletler, çok tabakali tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler, dilalti tabletler, efervesan tabletler, hizli salimli tabletler, degistirilmis salim tabletleri, film kapli tabletler, oral yolla dagilan tabletler, midede dagilan tabletler, peletler, efervesan kompozisyonlar, haplar, kapsüller, sert ya da yumusak jelatin kapsüller, tozlar, mini tabletler, peletler, kapli boncuk sistemleri, granüller, mikroküreler, iyon degisim reçinesi sistemleri, steril çözeltiler ya da süspansiyonlar, steril oküler çözeltiler, aerosollar, spreyler, damlalar, ampüller, fitiIIIer, oküler sistemler, parenteral sistemler, kremler, jeller, merhemler, drajeler, saseler, filmler, oral yolla uygulanabilir filmler, çözeltiler, katilar, eliksirler, tentürler, süspansiyonlar, suruplar, koloidal dispersiyonlar, dispersiyonlar, emülsiyonlar seklinde formüle edilmektedir.

Bulusun farmasötik kompozisyonu tercihen pelet ya da tablet ya da çok tabakali tablet ya da kapsül formundadir.

Mevcut bulusa göre farmasotik kompozisyonda yer alan etken maddelerin tercih edilen dozlari terapötik olarak aktif dozlardir ve özellikle de piyasada satilanlarin dozlarina karsilik gelmektedir. Terapötik olarak aktif miktar sadece terapötik dozlari degil, ayrica önleyici/profilaktik dozlari da içermektedir.

Bir düzenlemeye göre vorapaksar miktari 0,01mg ve 50mg arasinda, tercihen 0,1mg ve 30mg arasinda ve daha tercihen 1mg ve 20mg arasinda bir miktardadir.

Burada kullanildigi sekliyle "vorapaksar" vorapaksar bazi ya da onun farmasgtik olarak kabul edilebilir herhangi bir tuzunu ifade etmektedir. Mevcut bulusun amaci dogrultusunda vorapaksarin farmasotik olarak kabul edilebilir tuzu tercihen vorapaksar sülfattir.

Yukarida listelenen bir hastalik ya da durumun tedavisi için kullanilacak günlük vorapaksar dozu bir kg vücut agirligi için günde yaklasik 0,001 ile yaklasik 100 mg, tercihen yaklasik 0,001 ile yaklasik 10 mg/kg, örnegin yaklasik 1 mg ila yaklasik 75 mg, 'Özel uygulamaya göre de yaklasik 1 mg ila yaklasik 50 mg'dir (örnegin 2,5 mg).

Bu nedenle 70 kiloluk ortalama bir vücut agirligi için dozaj seviyesi günlük ilaç basina (tek bir doz ya da bölünmüs iki doz seklinde uygulanir) yaklasik 0,1 ila yaklasik 700 mg arasindadir.

Bir diger düzenlemede mevcut bulusun dozaj formu 2,08mg vorapaksar baza denk gelen 2,5mg vorapaksar sülfat içermektedir.

Bir düzenlemeye göre metoprolol miktari 5mg ve 500mg arasinda, tercihen 10mg ve 250mg arasinda ve daha tercihen 15mg ve 220mg arasindadir.

Burada kullanildigi sekliyle "metoprolol" terimi bir metoprolol bazi ya da onun herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ifade etmektedir. Mevcut bulusun amaci dogrultusunda metoprololün farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari tercihen metoprolol tartrat, metoprolol süksinat ve metoprolol fumarattir.

Bir diger düzenlemede mevcut bulusun dozaj formu sirasiyla 25mg, 50mg, 100mg ve Farmasötik kompozisyon 1 mg ve 20 mg arasinda bir miktarda vorapaksar ve 15 mg ve 220 mg arasinda bir miktarda metoprolol içermektedir.

Bir düzenlemeye göre, metopr ololün vorapaksara orani 1 ila 220 (ala) araliginda, tercihen 1 ila 100 (a/a) araliginda ve en tercihen 2 ila 80 (ala) araligindadir.

Bir düzenlemeye göre, mevcut bulusta kullanilan oranlar terapi için gereken etkili dozu ve hem vorapaksar ve hem de metoprolol için istenen çözünme profillerini garanti altina almaktadir.

Bulusun bir düzenlemesinin amaci, vorapaksar ve metoprololü istenen çözünme profilleriyle birlikte ayni stabil dozaj formu içerisinde birlestirmektir.

Bulusun bir diger düzenlemesine g'ore, vorapaksar ve metoprolol içeren içeren farmasotik kompozisyon günde bir (QD) ya da iki kez (BID) uygulanmaktadir.

Farmasötik kompozisyon insan ya da hayvanlar da dahil olmak üzere tedaviye ihtiyaci olan herhangi bir hastaya uygulanir.

Yukarida söz edilen zorluklardan ötürü yardimci maddelerin seçimi çok önemlidir. Bu düzenlemeye göre bir ya da birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde tamponlama ajanlari, stabilizorler, antioksidanlar, baglayicilar, seyrelticiler, dagitici ajanlar, Iubrikanlar, glidanlar, dagiticilar, plastiklestiriciler, koruyucular, tatlandiricilar, tat vericiler, renklendiricileri inert ajanlar, kaplama ajanlari ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Uygun tamponlayici ajanlar alkali metal sitrat, sitrik asit/sodyum sitrat, tartarik asit, fumarik asit, sorbik asit, sitrik asit, süksinik asit, adipik asit, askorbik asit, glutarik asit, potasyum hidrojen tartarat, sodyum hidrojen tartarat, potasyum hidrojen fitalat, sodyum hidrojen fitalat, potasyum dihidrojen fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojen fosfat, hidroklorik asit/sodyum hidroksit ya da bunlarin karisimlarini, ve tercihen sitrik asit, fumarik asit, askorbik asit, sodyum dihidrojen fosfat, glisin, glutamik asit ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun stabiliz'orler sitrik asit, fumarik asit, tartarik asit, sodyum sitrat, sodyum benzoat, sodyum dihidrojen fosfat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, arginin, lizin, meglamin, askorbik asit, gallik asit esterler ya da bunlarin karisimlarini ve tercihen sitrik asit, fumarik asit, arjinin ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun antioksidanlar alfa tokoferol, askorbik asit, askorbil palmitat, bütilhidroksianizol (BHA), bütilhidroksitoluen (BHT), eritorbik asit, monotiyogliserol, potasyum metabis'ulfit, propil gallat, sodyum askorbat, sodyum metabis'ulfit, sodyum sülfit, timol ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte bunlarla sinirli degildir.

Uygun baglayicilar polivinilpirolidon, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, prejelatinize nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal sakizlar, sukroz, sodyum aljinat, hidroksipropil metil seluloz, hidroksipropil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz gibi selüloz t'urevleri, jelatin, karajenan, guar sakizi, karbomer, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, kolajenler, jelatin benzeri proteinler, agar, aljinat, aljinik asit, ksantan sakizi, hyaluronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamit, aluminyum hidroksit, Iaponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun seyrelticiler mikrokristalin selüloz, mannitol, püskürt'ulerek kurutulmus mannitol, laktoz, laktoz monohidrat, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klor'ur, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz- maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun dagitici ajanlar; kalsiyum silikat, magnezyum aluminyum silikat ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun lubrikanlar magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, mumlar, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum laurik sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum laurik sülfat ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte bunlarla sinirli degildir.

Uygun glidanlar talk, alüminyum silikat, koloidal silika, nisasta ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun dagiticilar çapraz-bagli polivinil pirolidon (krospovidon), povidon, çapraz bagli karboksimetil selüloz (kroskarmeloz sodyum), düsük-ikameli hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetik selüloz, dokusat sodyum, guar sakizi, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, alginik asit, aljinatlar, iyon-degisim recinesi, magnezyum aluminyum silis, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum laurik sülfat ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun plastiklestiriciler farkli moleküler agirliklarda polietilen glikoller, propilen glikol ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun koruyucular metil paraben, propil paraben ve bunlarin tuzlari (sodyum, potasyum gibi), sodyum benzoat, sitrik asit, benzoik asit, bütillenmis hidroksitoluen ya da bütillenmis hidroksianizol, m-kresol, fenol ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun tatlandiricilar aspartam, potasyum asesülfam, sodyum sakkarinat, neohesperidin dihidrokalkon, sukraloz, sakarin, sukroz, glikoz, laktoz, fruktoz gibi sekerler ya da mannitol, sorbitol, ksilitol, eritritol gibi seker alkolleri ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun aromali maddeler mentol, nane, tarçin, çikolata, vanilin ya da kiraz, portakal, çilek, üzüm, Frenk üzümü, ahududu, muz, kirmizi meyveler, yabani meyveler gibi meyve ozlerIni ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun boyar maddeler ferrik oksit, titanyum dioksit, Gida, llaç ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavisi, FD&C yesili, FD&C kirmizisi, FD&C sarisi, FD&C koyu kirmizi boyasi gibi), ponkau, çivit llaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavisi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (demir oksit kirmizi, sari, siyah gibi), kuinolin sarisi, alev kirmizisi, karmin, karmoisin, gün batimi sarisi ya da bunlarin karisimlarini içerebilmekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

D-manitol, eritritol gibi seker alkolleri, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirolidon, polivinil alkol, metilselüloz, hidroksietil metilselüloz ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Bu düzenlemeye göre farmasötik kompozisyon % 10-60 arasindaki bir miktarda inert maddeler içermektedir.

Vorapaksar ve metoprolol arasindaki farmasötik uyumsuzluk problemine g'ore mevcut bulus, vorapaksar ve metoprolol tabakalarini birbirinden ayiracak ya da vorapaksar peletlerini ve metoprolol peletlerini kaplayacak sekilde ortada yer alan lnert ajanlar içeren bir farmas'otik kompozisyon saglamaktadir. lnert ajanlar sayesinde vorapaksar ve metoprolol molekülleri arasindaki etkilesim önlenir ve ayni zamanda da bu moleküllerin dozaj formu içerisinde stabil kalmasi saglanir. Buna ilaveten bir diger önemli problem de farkli salim özelliklerine sahip etken maddelerin kompozisyonlarinin inert ajanlarla ayni formda saglanabiliyor olmasidir. Bu nedenle vorapaksar ve metoprolol molekülleri birbirleriyle etkilesmeyecek ve ayni zamanda da kendi formlarinda stabil kalacak sekilde formüle edilmislerdir.

Bu nedenle mevcut bulus vorapaksar ve metoprolol moleküllerini ayri ayri içermektedir ve özelligi ise bu molekülleri birlikte ve hizli bir biçimde salmasidir.

Bulusun bir düzenlemesinde farmasötik kompozisyon istege bagli olarak bir kaplama içerebilir ki bu kaplama polivinilalkol bazli filmler, polietilen glikol, etil akrilat ve metil metakrilat kopolimer dispersiyon, sari demir oksit, polivinil alkol, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerler, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, etilselüloz dispersiyonlari, polivinilpirolidon, polivinilvinilpirolidon-vinil asetat kopolimer (PVP- VA), pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit, talk, demir oksit, triasetin, polimetilmetakrilat kopolimerler ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir.

Bulusun farmas'otik kompozisyonlari dogrudan baski, kuru granülasyon, yas granülasyon gibi teknik alanda uzman kisilerin iyi bildigi geleneksel teknolojilerle hazirlanabilir. Direkt baski sirasinda aktif madde ve yardimci maddeler karistirilir, elenir ve dozaj formlari seklinde basilirlar. Yas granülasyon esnasinda içerik maddeleri karistirilir ve bir granülasyon sivisi ile granüle edilir. Granülasyon prosesi istenen homojenlikte topaklar saglamaktadir. Karisim kurutulur ve elekten geçirilir ve istege bagli olarak ilave yardimci maddelerle karistirilir. Son olarak dozaj formlari elde etmek üzere basilir. Buna ilaveten bu yeni farmasotik kompozisyon sivi yatakli granülasyon teknigi ya da ekstrüzyon/sferonizasyon (küre haline getirme) ya da püskürterek kurutma ve liyofilizasyon gibi çesitli tekniklerle üretilmektedir.

Farmasötik kompozisyon kardiyovasküler hastaliklarin ya da bozukluklarin tedavisinde kullanim içindir.

Ornekler: Ornek-1: Vorapaksar+Metoprolol Tablet lgindekiler miktar % Etkin maddeler Vorapaksar %5-95 Metoprolol %5-95 Etkin olmayan maddeler Mikrokristalin selüloz (MCC) %20-90 Kroskarmeloz Sodyum %O,5-5 Magnezyum stearat %O,25-5 Kolloidal silikon dioksit %0,1-2 Laktoz monohidrat %10-90 Povidon %O,5-1O Film Kaplama Etil selüloz %1 -3 Titanyum dioksit %10-20 Demir Oksit %1-2 Vorapaksar ve metoprololün film kapli tabletinin hazirlama prosesi su adimlari içermektedir: a) vorapaksarin laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz (MCC), kroskarmeloz sodyum, kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearatla karistirilmasi. b) a) adimindaki karisimin kuru granülasyonu; 0) b) adimindaki karisimin elenmesi; d) metoprololün mikrokristalin seI'L'iIoz (MCC), povidon, kroskarmeloz sodyumla karistirilmasi. 9) d) adimindaki karisimin yas gran'ülasyonu; f) 6) adimindaki karisimin elenmesi; g) 0) ve f) adimlarindaki gran'ullerin magnezyum stearat ve kolloidal silikon dioksitle karistirilmasi h) 9) adimindaki karisimin bir tablet seklinde basilmasi; i) istege bagli olarak, h) adimindaki tabletin filmle kaplanmasi.

Ornek-2: Vorapaksar+Metoprolol Peletleri (Tablet ya da Kaps'ül) lgindekiler miktar % Voragaksar Peletleri Vorapaksar %5-95 Mikrokristalin selüloz (MCC) %20-90 Prejelatinize nisasta %5 - 75 Metoprolol Peletleri Metoprolol % %25 Seker peletleri %20-50 Etkin olmavan maddeler Silikon dioksit %O,1-0,2 Magnezyum stearat %025 - 2,0 Vorapaksar ve metoprolol peletlerinin hazirlama prosesi su adimlari içermektedir: Vorapaksar Peletleri: a) vorapaksarin mikrokristalin selüloz (MCC) ve prejelatinize nisasta ile karistirilmasi b) su p'L'irk'ürterek a) adimindan islak bir kütlenin olusturulmasi; o) ekstri'izyon/k'üre haline getirme peletleme teknigi ile b) adimindaki islak kütleden peletlerin üretilmesi Metoprolol Peletler: a) metoprolol'ün PVP K30 ile karistirilmasi b) su ekleyerek a) adimindan bir çözelti/dispersiyon hazirlanmasi c) seker peletlerinin b) adimindan elde edilen çözelti/dispersiyon ile kaplanmasi; Vorapaksar ve metoprolol peletleri ilk olarak silikon dioksitle ve ardindan da magnezyum stearatla karistirilmaktadir. Peletler: i. tablet seklinde basilmis ve kaplanmis ii. ya da kapsüllere doldurulmustur Ornek-3: Vorapaksar+Metoprolol Çok Katmanli Tablet lgindekiler miktar % Vorapaksar Tabakasi Vorapaksar %5-95 Mikrokristalin selüloz (MCC) %20-90 Kroskarmeloz sodyum %O,5-5 Laktoz monohidrat %10-90 lnert Tabaka Mikrokristalin selüloz (MCC) %20'90 Hidroksipropil selüloz %2'6 Demir Oksit %O,1-2 Metogrolol Tabakasi Metoprolol %5-95 Kroskarmeloz sodyum %O,5-5 Mikrokristalin selüloz (MCC) %20-90 Nisasta %3-25 Diger Eksigiyanlar Magnezyum stearat %025 - 5,0 Kolloidal silikon dioksit % 0,1 - 2 Vorapaksar ve metoprolol'un çok katmanli tabletinin hazirlama prosesi su adimlari içermektedir: Vorapaksar Tabakasi vorapaksarin mikrokristalin selüloz (MCC) ve kroskarmeloz ve Iaktoz monohidrat ile karistirilmasi a) adimindaki karisimin granülasyonu; b) adimindaki karisimin elenmesi; c:) adimindaki granüllerin magnezyum stearat ve kolloidal silikon dioksitle karistirilmasi Metoprolol Tabakasi metoprolol'un mikrokristalin selüloz (MCC) ve kroskarmeloz sodyum ve nisastayla karistirilmasi a) adimindaki karisimin gran'ulasyonu; b) adimindaki karisimin elenmesi; o) adimindaki gran'ullerin magnezyum stearat ve kolloidal silikon dioksitle karistirilmasi lnert Tabaka lnert tabakayi hazirlamanin `üç yolu vardir: Mikrokristalin selüloz (MCC), hidroksipropil selüloz ve demir oksit eklenerek inert tabaka olarak bir çözelti/dispersiyon hazirlanir ve vorapaksar ya da metoprololün tabakalarindan biri sivi yatak içerisinde bu siviyi püskürterek kaplanir. b) Mikrokristalin selL'iloz (MCC), hidroksipropil selüloz ve demir oksit karistirilir.

Karisim elekten geçirilir ve magnezyum stearat ve kolloidal silikon dioksit eklenir.

Son olarak elde edilen bu farkli karisimlar inert katman arada olusacak sekilde, yani ara katmani olusturacak sekilde çok katmanli tabletler seklinde basilirlar. Istege bagli olarak bu çok katmanli tablet kaplanabilir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Vorapaksar ya da onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve metoprolol ya da onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir farmasötik kompozisyondur. lstem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmasötik kompozsiyonun oral, parenteral, intranazal, dilalti, transdermal, transmukozal, oftalmik, intravenöz, pulmoner, intramaskuler ya da rektal yolla uygulanmasi, ve tercihen de oral yolla uygulanmasidir. lstem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmasötik kompozisyonun sikistirilmis tabletler, kaplanmis ya da kaplanmamis tabletler, çok tabakali tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler, dilalti tabletler, efervesan tabletler, hizli salimli tabletler, degistirilmis salim tabletleri, film kapli tabletler, oral yolla dagilan tabletler, midede dagilan tabletler, peletler, efervesan kompozisyonlar, haplar, kaps'uller, sert ya da yumusak jelatin kapsüller, tozlar, mini tabletler, peletler, kapli boncuk sistemleri, granüller, mikrok'üreler, iyon degisim reçinesi sistemleri, steril çözeltiler ya da süspansiyonlar, steril oküler çözeltiler, aerosollar, spreyler, damlalar, ampuller, fitilller, oküler sistemler, parenteral sistemler, kremler, jeller, merhemler, drajeler, saseler, filmler, oral yolla uygulanabilir filmler, çözeltiler, katilar, eliksirler, tenti'irler, süspansiyonlar, suruplar, koloidal dispersiyonlar, dispersiyonlar, emülsiyonlar seklinde formüle edilmesidir. 0,01mg ve SOmg arasinda, tercihen 0,1mg ve 30mg arasinda ve daha tercihen 1mg ve 20mg arasinda olmasidir. lstem 1 ya da 4'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, vorapaksarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun tercihen vorapaksar sülfat olmasidir. istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, metoprolol miktarinin 5mg ve 500mg arasinda, tercihen 10mg ve 250mg arasinda ve daha tercihen 15mg ve 220mg arasinda olmasidir. lstem 1 ya da 6'ya göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, metoprolol'un farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun tercihen metoprolol tartrat, metoprolol süksinat ve metoprolol fumarat olmasidir. istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmasötik kompozisyonun 1 mg ve 20 mg arasinda bir miktarda vorapaksar ve 15 mg ve 220 mg arasinda bir miktarda metoprolol içermesidir. lstem 8'e göre farmasötik kompozisyon olup Özelligi, metoprolol'un vorapaksara oraninin 1 ila 220 (ala) araliginda, tercihen 1 ila 100 (ala) araliginda ve en tercihen 2 ila 80 (ala) araliginda olmasidir. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmasötik kompozisyonun günde bir ya da iki kez uygulanmasidir. farmasötik kompozisyonun insan ya da hayvanlar da dahil olmak üzere tedaviye ihtiyaci olan herhangi bir hastaya uygulanmasidir. istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin tamponlama ajanlari, stabilizörler, antioksidanlar, baglayicilar, seyrelticiler, dagitici ajanlar, lubrikanlar, glidanlar, dagiticilar, plastiklestiriciler, koruyucular, tatlandiricilar, tat vericiler, renklendiriciler, inert ajanlar, kaplama ajanlari ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. istem 12'ye göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, inert ajanin nisasta, selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirolidon, polivinil alkol, metilselüloz, hidroksietil metilsel'üloz ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. 14. istem 13'e gore farmasötik kompozisyon olup özelligi, inert ajanin % 10-60 arasinda bir miktarda mevcut olmasidir. 15. Onceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup özelligi, farmas'otik kompozisyonun kardiyovasküler hastaliklarin ya da bozukluklarin tedavisinde kullanim için olmasidir.