CN102292070A - 具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及稳定剂，由于将氨氯地平和氯沙坦之间的相互作用最小化，所述组合物具有提高的保存稳定性。

Description

具有提高的稳定性的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物，其具有提高的保存稳定性。
背景技术
在高血压的治疗中，为了降低并发症例如冠心病和诸如中风、心力衰竭和心肌梗塞的心血管疾病的风险，将血压持续保持在正常范围内比简单地降低血压本身更重要。因此，要求抗高血压药剂对高血压的长期治疗有效。另外，使用具有不同药理学作用的两种或多种药物的联合的高级疗法使得有可能提高预防或治疗效力，同时降低由长期给药单一药物引起的副作用。
重要的抗高血压药物包括利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂是被最广泛地处方的抗高血压药物，并且根据它们的药理学作用可以分为几类，包括ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂。
氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯的通用名。目前以Novasc(商标)销售氨氯地平苯磺酸。氨氯地平是长效钙通道阻断剂，其可用于治疗心血管疾病例如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。
氯沙坦是2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名，其公开于美国专利5,608,075、5,138,069和5,153,197。氯沙坦钾可作为Cozaar(商标)商购得到。氯沙坦阻断血管紧张素II和其受体的相互作用，并且主要用于治疗高血压、心力衰竭、缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病神经病变以及青光眼，并且还用于预防心肌梗塞后心力衰竭的进展。
本发明人已发现包含具有不同药理学活性的氨氯地平和氯沙坦的组合制剂可用于预防或治疗心血管疾病，并且已对此类组合制剂进行了大量研究。然而，主要由于这两种药物的处理中存在的困难，难以开发能够被可重现且简单地制备的稳定的氨氯地平-氯沙坦组合制剂。
氨氯地平通常以与药学可接受的酸形成的酸加成盐的形式用于制剂中，所述酸加成盐比游离碱形式的氨氯地平更稳定并且表现出更高的水溶性。
据报导，此类氨氯地平酸加成盐之一，氨氯地平苹果酸盐在制剂后易于随时间逐渐降解成式(I)的氨氯地平天冬氨酸盐或式(II)的amlo-吡啶(amlo-pyridine)，从而降低了包含它的药物组合物的功效(美国专利6,919,087)。可以商购并且公开于EP 244944(对应于美国专利4,879,303)的氨氯地平苯磺酸盐最近被广泛使用，但是它也存在上文提及的问题例如降解和保存稳定性差。
Figure BPA00001406762100021
本发明人已开发了就溶解度和稳定性而言表现出比氨氯地平苯磺酸盐提高的性质的氨氯地平的樟脑磺酸盐，并且该樟脑磺酸盐目前以Amodipine(商标)销售。但是发现，当通过与氯沙坦简单混合进行配制时，氨氯地平樟脑磺酸盐表现出非常差的保存稳定性，可能归因于氨氯地平、氯沙坦和赋形剂之间的不利化学相互作用。
众所周知，当在酸性条件下加热时，氯沙坦钾也降解形成被称为降解物E或F的产物(参见[Z.Zhao等人，J.Pharm.Biomed.Anal，20：129-136，1999])。另外，在通过与氨氯地平的酸加成盐简单混合将氯沙坦制成组合制剂的形式时，该氨氯地平盐的酸性组分使氯沙坦不稳定。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物，由于将氨氯地平和氯沙坦这两种药物之间的相互作用最小化，所以所述组合物具有提高的保存稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及稳定剂。
优选地，所述稳定剂是抗氧化剂。
发明详述
包含分离的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦以及稳定剂的本发明的固体药物组合物具有这两种药物之间的相互作用被最小化的特征，这导致了显著提高的保存稳定性。
用于本发明的氨氯地平可以是各种形式的药学可接受的盐之一。所述氨氯地平的药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐以及樟脑磺酸盐。在这些盐中，优选氨氯地平苯磺酸盐和樟脑磺酸盐，并且更优选氨氯地平樟脑磺酸盐。而且，用于本发明的氨氯地平可以是外消旋氨氯地平和S-氨氯地平。
用于本发明的氯沙坦可以是各种形式的药学可接受的盐之一。优选的氯沙坦的药学可接受的盐是氯沙坦钾。
在本发明组合物中，可以对应于1∶1-1∶40，优选1∶2-1∶20的重量比的量使用氨氯地平和氯沙坦。
当通过简单混合氨氯地平和氯沙坦来制备这两种药物的组合制剂时，发生不利的氯沙坦凝胶化，并且氨氯地平可能被包封在凝胶中，使氨氯地平难以释放。
为了克服此类氯沙坦凝胶化问题，韩国专利申请公布2008-0052852公开了在氨氯地平和氯沙坦之间应用隔离层的方法。然而，通过该方法形成的隔离层不能显著提高保存稳定性，原因是：由于不能完全阻止氨氯地平或其酸加成盐与氯沙坦之间的化学相互作用而出现氨氯地平相对较快的分解。事实上，通过将氨氯地平和氯沙坦物理分开并将它们分别制粒所制备的比较例3和4的组合制剂产生与氨氯地平分解有关的杂质，其量为在比较例1和2的单一氨氯地平制剂中观察到的10倍多高。
为了增强氨氯地平-氯沙坦组合制剂的稳定性，有人提出了使用酸化剂或碱化剂优化组合物的pH的方法。然而，该方法也有问题，因为高pH引起氨氯地平酯基团的水解而低pH导致氯沙坦快速分解。例如，美国专利6,919,087公开了以下事实：pH被调节至5.5-7.0的氨氯地平-氯沙坦组合制剂未表现出足够的稳定性。
增强氨氯地平-氯沙坦组合制剂的稳定性的方法之一是用包衣材料将活性成分包衣，但是该方法需要另外的包衣过程并且使用流化床制粒机(fluidic layer granulating machine)。另外，根据该方法，难以重现性地制备均一的组合制剂。
根据一个优选的实施方案，将本发明组合物的稳定剂限制在所述氨氯地平颗粒内。用于本发明的稳定剂的作用是增强氨氯地平的稳定性，防止在混合过程中与氯沙坦或其他药学可接受的赋形剂发生不利反应，以及防止随着时间的推移光或潮湿使氨氯地平变形(deformation)。还预期所述稳定剂的使用导致氯沙坦的稳定性增强。
优选地，用于本发明的稳定剂可以是抗氧化剂。能够抑制自动氧化链式反应、分解过氧化物或抑制金属的氧化加速作用的物质被称作“抗氧化剂”。已令人吃惊地验证了使用抗氧化剂引起所述氨氯地平-氯沙坦组合制剂的保存稳定性显著增加(参见表2)，原因是所述抗氧化剂出乎意料地抑制氯沙坦对氨氯地平分解的促进作用并且减少与氨氯地平有关的未知杂质的产生。
用于本发明中的抗氧化剂的代表性实例包括丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitic acid)、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠以及它们的混合物。在上述抗氧化剂中，本发明最优选中性抗氧化剂，例如丁羟甲苯、丁羟茴醚和生育酚。酸性和碱性抗氧化剂分别会或多或少破坏氯沙坦和氨氯地平的稳定性。
所述稳定剂的用量可以是以所述组合物的总重计，优选0.005-5重量％，更优选0.01-1重量％，最优选0.02-0.5重量％。
本发明的组合物可在各自的氨氯地平和氯沙坦颗粒中包含药学可接受的载体或赋形剂。所述药学可接受的载体或赋形剂可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘油、淀粉、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和交聚维酮)以及制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶以及阿拉伯胶)。而且，本发明的组合物可另包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
包含所述氨氯地平和氯沙坦的本发明组合物能够提供提高的对心血管疾病的预防或治疗效力，所述心血管疾病是例如心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、深静脉、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
根据一个优选的实施方案，为了将所述稳定剂限制在所述氨氯地平颗粒内，当通过将氨氯地平和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并干燥来制备所述氨氯地平颗粒时，可以粉末或溶于溶剂的溶液形式将所述稳定剂加入所述混合物中。或者，在制粒过程之前，可以通过将氨氯地平和所述稳定剂一起溶解于溶剂中然后将所得溶液喷雾干燥来制备它们的混合粉末。
在所述氨氯地平和氯沙坦颗粒各自的制粒过程中，可使用常规的挤出制粒、压碎制粒、干法制粒、流化床制粒、电动制粒(fluidic layer-granulation)、电动流化床制粒或高速搅拌制粒技术。其中，优选干法制粒、流化床制粒和高速搅拌制粒技术。
可以片剂、胶囊剂或多颗粒剂形式通过各种口服给药途径(包括口腔、口和舌下)给药本发明的组合物。然而，应理解，本发明的组合物的给药途径应由负责的医生根据患者的症状和要求确定。
可优选将本发明的组合物制成片剂形式。优选地，从本发明的组合物获得的此类片剂可具有外包衣层，并且所述包衣层可由能够形成薄膜包衣的任何一种常规高分子化合物组成。应将所述包衣的量减少至最低以方便给药并提高生产效率，并且它可以是以所述制剂的总重计约1-10重量％，优选约3-5重量％。可根据任何一种常规的片剂包衣方法进行该包衣。通过上述方法制备的具有上述组合物的片剂在常规保存条件下非常稳定并且可避光防潮。
以下实施例意图进一步举例说明本发明而不限制其范围。
实施例1：制备组合片剂-(I)
-氨氯地平颗粒-
Figure BPA00001406762100061
-氯沙坦颗粒-
氯沙坦钾         100.0mg
微晶纤维素       150.0mg
交聚维酮         12.0mg
-润滑剂-
硬脂酸镁         4.0mg
将氨氯地平樟脑磺酸盐、微晶纤维素、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠分别过#16筛并且在高速搅拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合物中的丁羟甲苯和聚乙烯吡咯烷酮的溶液，并搅拌5min。弃去沉积在高速搅拌机内壁上的物料并且将所得混合物再搅拌2min，于60℃干燥，并进行制粒以制备具有指定量的成份的氨氯地平颗粒。
另一方面，将氯沙坦钾、微晶纤维素和交聚维酮混合并用辊压机(rollercompactor)进行干法制粒以制备具有指定量的成份的氯沙坦颗粒。
用混合机将氨氯地平颗粒和氯沙坦颗粒混合30分钟。然后向其中加入适量的硬脂酸镁(润滑剂)，混合5min，并将所得混合物制成组合片剂的形式。
实施例2：制备组合片剂-(II)
除了使用1.0mg量的丁羟甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
实施例3：制备组合片剂-(III)
除了使用6.94mg氨氯地平苯磺酸盐(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平樟脑磺酸盐之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
实施例4：制备组合片剂-(IV)
除了使用1.0mg量的丁羟甲苯之外，通过重复实施例3的操作制备组合片剂。
实施例5：制备组合片剂-(V)
除了使用0.5mg丁羟茴醚代替0.2mg丁羟甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
实施例6：制备组合片剂-(VI)
除了使用2.0mg生育酚代替0.2mg丁羟甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
实施例7：制备组合片剂-(VII)
除了使用2.0mg异抗坏血酸代替0.2mg丁羟甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
实施例8：制备组合片剂-(VIII)
通过用Opadry Y-1-7000(商标)水溶液将实施例1获得的组合片剂包衣制备包衣组合片剂。
比较例1：制备氨氯地平单一片剂-(I)
-氨氯地平颗粒-
-润滑剂-
硬脂酸镁       3.0mg
将氨氯地樟脑苯磺酸盐、微晶纤维素、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠分别过#16筛并且在高速搅拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合物中的聚乙烯吡咯酮的溶液，并搅拌5min。弃去沉积在高速搅拌机内壁上的物料并且将所得混合物再搅拌2min，于60℃干燥，并进行制粒以制备具有指定量的成份的氨氯地平颗粒。然后将适量的硬脂酸镁(润滑剂)与氨氯地平颗粒混合5min，并将所得混合物制成片剂形式。
比较例2：制备氨氯地平单一片剂-(II)
除了使用6.94mg氨氯地平苯磺酸盐(氨氯地平5mg)代替7.84mg氨氯地平樟脑磺酸盐之外，通过重复比较例1的操作制备片剂。
比较例3：制备组合片剂-(IX)
-氨氯地平颗粒-
Figure BPA00001406762100091
-氯沙坦颗粒-
氯沙坦钾           100.0mg
微晶纤维素         150.0mg
交聚维酮           12.0mg
-润滑剂-
硬脂酸镁           4.0mg
除了未使用丁羟甲苯外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。
比较例4：制备组合片剂-(X)
除了使用6.94mg氨氯地平苯磺酸盐(氨氯地平5mg)代替是7.84mg氨氯地平樟脑磺酸盐之外，通过重复比较例3的操作制备组合片剂。
比较例5：制备组合片剂-(XI)
-颗粒-
Figure BPA00001406762100092
Figure BPA00001406762100101
-润滑剂-
硬脂酸镁       4.0mg
将氨氯地平樟脑磺酸盐、氯沙坦钾、丁羟甲苯、微晶纤维素、甘露醇和羟基乙酸淀粉钠分别过#16筛并且在高速搅拌机中混合3min，向其中加入包含在纯化水和乙醇的混合物中的聚乙烯吡咯烷酮的溶液，并搅拌5min。弃去沉积在高速搅拌机内壁上的物料并且将所得混合物再搅拌2min，于60℃干燥，并进行制粒以制备具有指定量的成份的颗粒。然后将适量的硬脂酸镁(润滑剂)与该颗粒混合5min，并将所得混合物制成组合片剂的形式。
下文中，在表1中示出实施例1-8和比较例1-5获得的制剂的组成。
表1
Figure BPA00001406762100102
Figure BPA00001406762100111
试验例1：光稳定性试验
通过测量在下列条件下产生的杂质的量对实施例1-8和比较例1-5获得的片剂进行光稳定性试验。结果显示于表2
-试验箱条件-
仪器：Xe-3-HC，购自Q-Lab Company
温度和湿度：25℃±2℃/60％±5％RH
光照：0.80W/m2/nm(1,200,000lux-ICH指南)，18.44hr
样品保存：培养皿
-试验点-
试验之前和1,200,000lux光暴露之后
-分析条件(与氨氯地平有关的杂质)-
柱子：填充了用于5μm液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相：磷酸盐缓冲液∶乙腈(58∶42，v/v)
检测器：紫外分光光度计(237nm)
流速：1.2ml/min
温度：40℃
进样体积：10μl
萃取液：流动相
-分析条件(与氯沙坦有关的杂质)-
柱子：填充了用于5μm液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相A：磷酸盐缓冲液∶乙腈(850∶150，v/v)
流动相B：乙腈
浓度梯度系统
  时间(min)   流动相A％   流动相B％
  0   80   20
  10   40   60
  11   80   20
  15   80   20
检测器：紫外分光光度计(250nm)
流速：1.5ml/min
进样体积：10μl
萃取液：流动相
试验例2：加速稳定性试验
通过测量在下列条件下产生的杂质的量对实施例1-8和比较例1-5获得的片剂进行加速稳定性试验。结果显示于表2。
-试验箱条件-
温度：50℃±2℃
样品保存：HDPE瓶
-试验点-
试验之前和保存28天之后
-分析条件-
与试验例1相同
表2
Figure BPA00001406762100131
(a)amlo-吡啶
(b)与氨氯地平有关的杂质
(c)与氯沙坦有关的杂质
由表2可以看出，与比较例3-5获得的组合片剂相比，根据实施例1-8通过使用稳定剂以及分开的氨氯地平和氯沙坦颗粒制备的组合片剂在光暴露或苛刻的保存条件下产生更少量的amlo-吡啶以及与氨氯地平和氯沙坦有关的杂质，因此表现出更高的保存稳定性。另外，甚至与比较例1和2获得的单一氨氯地平制剂相比，实施例中制备的一些组合片剂也产生更少量的杂质，由此表现出更高的保存稳定性。
特别地，证明了比较例3-5制备的片剂不满足ICH指南中所要求的稳定性标准，即，即使杂质的结构是公知的，在保存条件下产生0.5重量％或更少的与氨氯地平有关的杂质。
尽管参考上述具体实施方案描述了本发明，但是应理解，本领域技术人员可对本发明进行各种修改和变化，这些修改和变化也落入由所附的权利要求所定义的本发明范围内。

Claims (11)

1.用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及稳定剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述稳定剂是抗氧化剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗氧化剂选自丁羟甲苯、丁羟茴醚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、焦亚硫酸钠以及它们的混合物。
4.权利要求2或3的组合物，其中所述抗氧化剂是中性抗氧化剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述中性抗氧化剂是丁羟甲苯、丁羟茴醚或生育酚。
6.权利要求1的组合物，其中所述稳定剂被限制在所述氨氯地平颗粒内。
7.权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重计，以0.005-5重量％的量使用所述稳定剂。
8.权利要求7的组合物，其中以所述组合物的总重计，以0.01-1重量％的量使用所述稳定剂。
9.权利要求8的组合物，其中以所述组合物的总重计，以0.02-0.5重量％的量使用所述稳定剂。
10.权利要求1的组合物，其中所述心血管疾病选自心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、深静脉、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
11.权利要求1的组合物，其中以1∶1-1∶40的重量比使用氨氯地平和氯沙坦。
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