KR100627692B1 - Ａｃｅ 억제제 함유 제제의 제조방법 및 그 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안지오텐신전환효소 억제제를 함유하는 제제의 제조방법 및 그 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적일 뿐만 아니라 안지오텐신전환효소 억제제의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 기계적 응력을 가할 필요가 없으며, 본 발명의 방법에 따라 제조된 안지오텐신전환효소 억제제를 함유한 제제는 별도의 pH 조절제나 안정화제를 첨가하지 않아도 저장 중 안정성이 확보된다.
안지오텐신전환효소 억제제, 안정성, 기계적 응력
Description
본 발명은 안지오텐신전환효소(angiotensin-I converting enzyme, 이하 'ACE') 억제제 함유 제제의 제조방법 및 그 제제에 관한 것이다.
ACE 억제제는 고혈압치료에 널리 사용되는 혈관확장제의 일종으로 혈류에 있는 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ로 변환시키는 작용을 하는 ACE의 작용을 차단하여 혈관 확장 효과를 나타낸다. 많이 사용되는 ACE 억제제로는 라미프릴(ramipril), 에날라프릴(enalapril), 캅토프릴(captopril), 리시노프릴(lisinopril), 포시노프릴(fosinopril), 스피라프릴(spirapril) 등이 있다.
ACE 억제제는 약학적 투여 형태에서 쉽게 분해되어 즉, 안정성이 떨어져 상업적인 견지에서 부적합하게 되는 단점이 있다(대한민국특허 공고번호 제10-0227156호 참조). 이를 개선하기 위하여 유럽특허 제264,888호에서는 안정화 성분들로써 아스코르빈산, 푸마르산, 말레산 및/또는 시트르산을 이용하여 ACE 억제제 함유 제제를 안정화하고자 하였으며, 미국특허 제4,743,450호에서는 안정화성분으로써 알칼리 또는 알칼리토금속염과 당류의 결합물을 사용하여 ACE 억제제 함유 제 제를 안정화하고자 하였다. 그러나 제제의 안정화가 완전한 것은 아니며, 후술하는 타정압과 같은 기계적 응력을 배제하지 못함으로써 제조공정상의 안정성을 개선하지는 못하였다.
ACE 억제제는 특히 타정과 같은 기계적 응력이 가해지는 경우 그 안정성이 심각히 저하되는 것으로 밝혀졌다. 대한민국특허 공고번호 제97-004908호에 따르면, 몇몇 가혹 조건의 저장 안정성 실험에서 기계적 응력을 가한 정도에 따라 비례적으로 분해산물이 생성되었으며, ACE 억제제의 일종인 라미프릴을 이용한 실험에서 라미프릴의 원료 그 자체는 안정한 반면, 기계적 응력을 가한 라미프릴 정제는 불안정함을 보여주었다.
기계적 응력에 대한 안정성을 개선하기 위하여, 특히 ACE 억제제인 라미프릴의 안정성을 개선하기 위하여 미국특허 제5,151,433호에서는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 10% 수용액의 형태로 라미프릴 중량에 대하여 3-25 중량%를 과립 제조단계에서 사용한 다음, 미결정셀룰로오스 또는 프리젤라틴화전분 등과 혼합하여 타정하는 방법을 개시하고 있지만 타정압에 대한 안정성이 여전히 문제가 되며 제조공정이 복잡하다는 단점이 있다.
또한 제제 중에 첨가되는 부형제 등에 의해서도 안정성이 상당한 영향을 받으며, pH 5.5-8.0 범위에서 안정한 것으로 알려져 있다(미국특허 제5,151,433호 참조).
또한 대한민국특허 출원번호 제10-1998-0004771호에서는 유기산 등과 함께 비드 형태로 제조하는 방법을 소개하고 있고, 대한민국특허 공고번호 제10-0227156 호에서는 라미프릴을 염산공여체 등과 함께 정제로 제조하는 방법이 소개되어 있지만, 제조공정이 복잡하고 제조공정상의 안정성 및 저장 중의 안정성이 완전히 확보되지 못하였다는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 전술한 문제점을 개선하여 제조공정상의 안정성 및 저장 중의 안정성이 개선된 ACE 억제제 함유 제제의 제조방법 및 ACE 억제제 함유 제제를 제공하는데 있다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 불활성코어를 준비하는 단계, (b) 안지오텐신전환효소 억제제 및 친수성 고분자가 용해 또는 분산된 코팅용액 또는 코팅분산액을 제조하는 단계 및 (c) 상기 코팅용액 또는 코팅분산액을 불활성코어에 스프레이하여 코팅하는 단계를 포함하는 기계적 응력을 가하지 않는 ACE 억제제 함유 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 불활성 코어의 표면에 존재하는 코팅층 내에 ACE 억제제 및 친수성 고분자를 함께 함유하는 ACE 억제제 함유 제제를 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 ACE 억제제 및 친수성 고분자를 함께 코팅용액 또는 코팅분산액으로 제조한 후에, ACE 억제제를 함유하지 않은 불활성코어 위에 스프레이 코팅함으로써 ACE 억제제의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 기계적 응력을 가함 없이 ACE 억제제를 함유한 제제를 제조할 수 있고, 이렇게 제조된 ACE 억제제 함유 제제는 안정화제 첨가 등의 추가적 조작 없이도 저장 중의 안정성이 매우 뛰어나다는 놀라운 사실을 발견하였다.
본 발명자들은 또한 본 발명의 제조방법과 같이 수 밀리그람 단위로 함유되는 ACE 억제제들을 스프레이 코팅하여 불활성코어 위에 코팅시키는 경우에도 양호한 함량 편차를 나타내는, 즉 함량이 균일한 제제를 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다. 즉 본 발명은 함량편차가 매우 적은 ACE 억제제 함유 제제를 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 예비실험을 통하여, 본 발명에 따른 제조방법의 공정 중(즉, 코팅용액 또는 코팅분산액의 제조공정 및 스프레이 코팅공정)의 ACE 억제제 안정성을 확인한 결과 본 발명의 과정이 ACE 억제제의 안정성에는 영향이 거의 없는 안정한 공정이라는 것을 확인하였다.
본 발명은 분말과 과립의 혼합을 위한 고속혼합기 사용 시의 마찰, 과립제조기 등에서의 압출 성형, 타정기 등에서의 압력 등과 같은 기계적 응력을 가할 필요가 없는, (a) 불활성코어를 준비하는 단계, (b) 안지오텐신전환효소 억제제 및 친수성 고분자가 용해 또는 분산된 코팅용액 또는 코팅분산액을 제조하는 단계 및 (c) 상기 코팅용액 또는 코팅분산액을 불활성코어에 스프레이하여 코팅하는 단계를 포함하는 ACE 억제제 함유 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 불활성 코어의 표면에 존재하는 코팅층 내에 ACE 억제제 및 친수성 고분자를 함께 함유하는 ACE 억제제 함유 제제를 제공한다. 본 발명의 ACE 억제제 함유 제제는 pH 조정제 또는 기타 안정화제의 첨가 없이 양호한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 ACE 억제제로는 라미프릴(ramipril), 에날라프릴(enalapril), 캅토프릴(captopril), 리시노프릴(lisinopril), 포시노프릴(fosinopril), 스피라프릴(spirapril) 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, ACE 억제제는 라미프릴이다.
본 발명에 있어서, 불활성코어로는 ACE 억제제를 함유하지 않는 약리효과를 가지지 않는 부형제를 이용하여 제조된 어떠한 형태의 코어도 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 불활성코어로 불활성의 부형제 등으로 제조된 정제 또는 펠렛이 사용될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 불활성코어의 예로는 논파레일(NONPAREIL, Freund사, 일본)이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 친수성 고분자로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 프탈산셀룰로오스아세테이트, 숙신산히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트, 메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산코폴리머 및 제인으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 ACE 억제제 함유 제제의 제조방법 및 그 제제에 있어서, 바람직하게는 상기 친수성 고분자는 ACE 억제제 중량 대비 0.01배 중량 내지 5배 중량 사용되며, 더욱 바람직하게는 상기 친수성 고분자는 ACE 억제제 중량 대비 0.05배 중량 내지 3배 중량이 사용된다. 사용 또는 함유된 ACE 억제제 중량에 대비하여 사용 또 는 함유된 친수성 고분자의 양이 너무 적은 경우에는 제조공정 중 손실이 많고 상대적으로 안정성이 떨어지며, 사용 또는 함유된 친수성 고분자의 양이 너무 많은 경우에는 상대적으로 스프레이 코팅에 많은 시간이 필요하여 제조소요시간이 늘어나는 단점이 있다.
본 발명에 있어서, 스프레이 코팅하기 위한 코팅용액 또는 코팅분산액은 코팅공정이 더 효율적이고 용이하도록 탈크, 이산화티탄 등의 코팅용 활택제를 더 함유할 수 있다.
이하 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하지만 이러한 실시예 등은 본 발명의 일 예를 예시하도록 의도된 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어져서는 안된다.
실시예 1: 불활성코어의 준비(제조)
미결정셀룰로오스 600g과 유당 365g을 체과 후 혼합하였다. 따로 포비돈 25g을 정제수 225g에 녹이고 상기 혼합물에 넣어 연합한 다음 14호체에서 제립하였다. 50도에서 16시간 건조하고 14호체로 정립한 과립에 스테아린산마그네슘 10g을 넣어 혼합하였다. 혼합물을 지름 6mm의 원형펀치로 타정하여 1정당 무게가 100mg이 되도록 하였다.
실시예 2-4: 불활성코어로 정제를 이용
불활성코어로 실시예 1에서 제조한 불활성 정제를 사용하고, 친수성 고분자로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하여 아래의 표 1과 같은 조성이 되도록 제조하였다. 즉 라미프릴 50g 및 표 1에 기재된 양만큼의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 에탄올과 메칠렌클로라이드 혼액(50:50, w/w)에 넣어 녹이고, 표 1에 기재된 양만큼의 탈크를 넣고 교반하여 코팅액을 제조하였다. 실시예 1의 정제 10,000정을 코팅팬에 넣고 상기 코팅액을 다음의 조건으로 분무, 건조하여 코팅하며 ACE 억제제를 함유한 제제를 제조하였다.
급기온도: 50℃
배기온도: 35℃
팬회전속도: 25rpm
분무속도: 20mL/min
| 원료명 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| 실시예 1의 정제 | 10,000정 | 10,000정 | 10,000정 |
| ACE 억제제 (라미프릴) | 50 g | 50 g | 50 g |
| 히드록시프로필메칠셀룰로오스 | 25 g | 50 g | 100 g |
| 탈크 | 2.5 g | 5 g | 10 g |
| 에탄올/메칠렌클로라이드혼액(50:50, w/w) | 750 g | 1000 g | 1500 g |
실시예 5-7: 불활성코어로 펠렛을 이용
불활성코어로 상업적으로 시판 중인 논파레일을 사용하고, 친수성 고분자로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하여 아래의 표 2와 같은 조성이 되도록 제조하였다. 즉 라미프릴 25g 및 표 2에 기재된 양만큼의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 에탄올과 메칠렌클로라이드 혼액(50:50, w/w)에 넣어 녹이고, 표 2에 기재된 양만큼의 탈크를 넣고 교반하여 코팅액을 제조하였다. 논파레일 500g을 CF- Granulator(Freund사, 일본)에 넣고 상기 코팅액을 다음 조건으로 분무, 건조하여 코팅하였다.
급기온도: 50℃
제품온도: 38-42℃
팬회전속도: 120rpm
분무속도: 30mL/min
| 원료명 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 |
| 논파레일 | 500 g | 500 g | 500 g |
| ACE 억제제 (라미프릴) | 25 g | 25 g | 25 g |
| 히드록시프로필메칠셀룰로오스 | 12.5 g | 25 g | 50 g |
| 탈크 | 1.25 g | 2.5 g | 5 g |
| 에탄올/메칠렌클로라이드혼액(50:50, w/w) | 375 g | 500 g | 750 g |
실시예 8-11: 다른 친수성 고분자의 사용
아래의 표 3의 성분 및 조성으로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 대신에 다른 친수성 고분자를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 ACE 억제제 함유 제제를 제조하였다.
| 원료명 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 |
| 실시예 1의 정제 | 10,000정 | 10,000정 | 10,000정 | 10,000정 |
| ACE 억제제 (라미프릴) | 50 g | 50 g | 50 g | 50 g |
| 폴리비닐알코올 | 50 g | - | - | - |
| 제인 | - | 50 g | - | - |
| 폴리(부틸메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트,메틸메타크릴레이트) 1:2:1의 12.5% 유기용매 용액(Eudragit E 12.5) | - | - | 150 g | - |
| 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 | - | - | - | 50 g |
| 탈크 | 2.5 g | 2.5 g | 2.5 g | 2.5 g |
| 에탄올 | 500 g | 500 g | 100 g | 500 g |
| 메칠렌클로라이드 | - | 500 g | - | 500 g |
| 정제수 | 500 g | - | - | - |
실시예 8의 경우 라미프릴을 에탄올에 녹이고 따로 폴리비닐알코올을 정제수에 녹인 후 두 용액을 혼합하고 탈크를 넣어 교반하여 코팅액을 제조하였고, 실시예 9의 경우 에탄올과 메칠렌클로라이드를 혼화하고 이 용액에 라미프릴 및 제인을 넣어 녹인 후 탈크를 넣어 교반한 액을 코팅액으로 하였다. 실시예 10의 경우 에탄올에 라미프릴을 넣어 녹인 후 이 액에 폴리(부틸메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 1:2:1의 12.5% 유기용매 용액(상품명: Eudragit E 12.5)을 넣어 혼화하고 탈크를 넣어 교반한 액을 코팅액으로 하였다. 실시예 11의 경우 실시예 9와 동일한 방식으로 코팅액을 제조하였다.
비교예: 통상의 정제의 제조
라미프릴 5g, 미결정셀룰로오스 40g 및 유당 55.5g을 20호체 체과하여 혼합하고, 전분글리콜산나트륨 1g 및 스테아린산마그네슘 1g을 넣어 혼합하였다. 혼합물을 지름 6mm의 원형펀치로 타정하여 1정당 무게가 100mg이 되도록 하였다.
실험예 1: 라미프릴 함유 제제의 안정성시험
상기 비교예, 실시예 3 및 실시예 8에서 제조한 라미프릴 함유 제제를 40℃ 에서 3개월간 보관한 다음 라미프릴의 함량을 측정하여 안정성을 평가하였다. 함량의 평가에는 액체크로마토그래프법을 이용하였으며, 그 조건은 아래와 같다. 그 결과를 표 4에 종합하여 나타내었다. 각각의 값은 초기 함량대비 3개월 후 함량의 퍼센트 값의 평균±표준편차(n=3)를 의미한다.
분석조건
자외부흡광광도계: 210nm
칼럼: ODS-2(4×150mm)
이동상: 완충액·아세토니트릴(600mL·400mL) 혼액을 85% 인산으로 pH 2.1로 조절(완충액: 과염소산나트륨일수화물 14g 및 85% 인산 58g을 정제수에 넣어 녹여 1000mL로 한 액에 트리에칠아민을 넣어 pH 2.5로 조절한 액)
유속: 1.0mL/min
| 보관조건 및 보관기간 | 비교예 | 실시예 3 | 실시예 8 |
| 40℃, 3개월 | 72±3.5 % | 96±1.5 % | 94±1.3 % |
실험예 2: 라미프릴 함유 제제의 용출시험
라미프릴 함유 시판제제(트리테이스정, 한국아벤티스) 및 실시예 3과 실시예 8에서 제조한 라미프릴 함유 제제를 각각 37℃의 0.1M 염산 500mL에서 패들법(대한약전), 회전수 75rpm으로 용출시험하였다. 시험 개시 30분 뒤에 검액을 취하여 공경 0.45㎛의 멤브레인필터로 여과한 액을 실험예 1과 동일한 조건의 액체크로마토그래프법으로 분석하여 라미프릴의 용출률을 평가하였다. 그 결과를 표 5에 나타내 었다. 각각의 값은 함량의 평균±표준편차(n=3)를 의미한다.
| 검체 | 시판제제 | 실시예 3 | 실시예 8 |
| 용출율 | 94±2.1 % | 95±2.8 % | 93±1.6 % |
이상과 같이, 본 발명에 따른 ACE 억제제 함유 제제의 제조방법은 압출 성형, 타정 등의 기계적 응력을 가할 필요가 없는 제조공정상 안정성이 개선된 제조방법을 제공한다. 즉 본 발명에 따른 제조방법은 ACE 억제제를 친수성 고분자와 함께 불활성코어의 외층에 코팅함으로써 제조공정 중 안정성을 확보하면서도 시판제제와 동등한 약물 용출을 나타내는 제제의 설계가 가능한 제조방법을 제공할 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 제조방법은 제조공정이 매우 간단하며 경제적이다. 또한 본 발명에 따라 제조된 ACE 억제제를 함유한 제제는 별도의 pH 조절제나 안정화제를 첨가하지 않아도 저장 중 안정성이 확보된다.
Claims (8)
- (a) 불활성코어를 준비하는 단계, (b) 라미프릴; 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 프탈산셀룰로오스아세테이트, 숙신산히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트, 메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산코폴리머 및 제인으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 친수성 고분자가 용해 또는 분산된 코팅용액 또는 코팅분산액을 제조하는 단계 및 (c) 상기 코팅용액 또는 코팅분산액을 불활성코어에 스프레이하여 코팅하는 단계를 포함하는 기계적 응력을 가하지 않는 안지오텐신전환효소 억제제 함유 제제의 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 불활성코어는 정제 또는 펠렛인 것을 특징으로 하는 안지오텐신전환효소 억제제 함유 제제의 제조방법.
- 삭제
- 불활성 코어의 표면에 존재하는 코팅층 내에 라미프릴; 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 프탈산셀룰로오스아세테이트, 숙신산히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트, 메칠셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산코폴리머 및 제인으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 친수성 고분자로 이루어진 고체분산체를 함유하는 안지오텐신전환효소 억제제 함유 제제.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 상기 불활성코어는 정제 또는 펠렛인 것을 특징으로 하는 안지오텐신전환효소 억제제 함유 제제.
- 삭제
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| KR1020040088283A KR100627692B1 (ko) | 2004-11-02 | 2004-11-02 | Ａｃｅ 억제제 함유 제제의 제조방법 및 그 제제 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US5824339A (en) | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
-
2004
- 2004-11-02 KR KR1020040088283A patent/KR100627692B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5824339A (en) | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
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|---|---|
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