MX2011006061A - Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan con estabilidad mejorada. - Google Patents

Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan con estabilidad mejorada.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares que comprenden formas granulares de amlodipina y losartán los cuales se separan entre sí, y un agente estabilizante, el cual tiene estabilidad de almacenamiento mejorada debido a la interacción minimizada entre la amlodipina y el losartán.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN CON ESTABILIDAD MEJORADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares que comprende amlodipina y losartán, la cual tiene estabilidad mejorada en almacenamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el tratamiento de la hipertensión reducir los riesgos de complicaciones tales como padecimientos cardiacos coronarios y padecimientos cardiovasculares, por ejemplo, apoplejía, insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio, es más importante que mantener la presión sanguínea dentro de un rango normal de un modo consistente que simplemente bajar el nivel de presión sanguínea mismo. De acuerdo con esto, se requieren agentes antihipertensivos que sean efectivos para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión. Además, la terapia avanzada que utiliza una combinación de dos o más fármacos que tienen diferentes acciones farmacológicas hace posible mejorar efectos preventivos o terapéuticos, al mismo tiempo que reduce los efectos secundarios que surgen de la administración a largo plazo de un solo fármaco.
Los fármacos antihipertensivos notables incluyen diuréticos, agentes simpatolíticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensivos más ampliamente prescritos, y los mismos se dividen en varios grupos de acuerdo a sus acciones farmacológicas las cuales incluyen inhibidores de ACE (enzima conversiva de la angiotensina) , antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y bloqueadores del canal de calcio.
Amlodipina es el nombre genérico para el dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- ( 2 -aminoetoxi-metil ) -4- (2-clorofenil ) -6-metil-1, 4-dihidro-3, 5-piridina . El besilato de amlodipina actualmente se comercializa como Novase (marca comercial) . La amlodipina es un bloqueador del canal de calcio de acción prolongada que es útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva.
Losartán es el nombre genérico para el 2-butil- -cloro-1- [ [2' - (lH-tetrazol-5-il) [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4 -il ] metil ] -1H-imidazol-5-metanol , el cual se ha descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,608,075; 5,138,069; y 5,153,197. El losartán potásico está disponible comercialmente como Cozaar (marca comercial) . El losartán bloquea la interacción de la angiotensina II y su receptor, y principalmente se utiliza para tratar hipertensión, insuficiencia cardiaca, enfermedad circulatoria periférica isquémica, isquemia del miocardio (angina de pecho) , neuropatía diabética y glaucoma, y también para prevenir el avance de la insuficiencia cardiaca por post-infarto del miocardio.
Los presentes inventores han encontrado que una formulación combinada que comprende amlodipina y losartán que tienen diferentes actividades farmacológicas es útil para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, y han realizado estudios intensivos en tal formulación combinada. Sin embargo, el desarrollo de una formulación combinada de amlodipina-losartán estable que se pueda preparar de manera reproducible y fácil ha sido difícil de lograr principalmente debido a las dificultades en el manejo de los dos fármacos.
La amlodipina generalmente se utiliza en la formulación en la forma de una sal de adición ácida con un ácido farmacéuticamente aceptable el cual es más estable y exhibe una solubilidad en agua más alta que una forma de base libre de amlodipina.
Se reporta que el malato de amlodipina, una de tales sales de adición ácida de amlodipina, tiende a descomponerse gradualmente con el tiempo después de su formulación en aspartato de amlodipina de la fórmula (I) o amlo-piridina de la fórmula (II), a reducir la eficacia de una composición farmacéutica que comprende la misma (Patente Norteamericana No. 6,919,087). El besilato de amlodipina que está disponible comercialmente y se describen en EP 244944 (correspondiente a la Patente Norteamericana No. 4,879,303) recientemente se ha puesto en uso general, aunque el mismo también padece los problemas antes mencionados tales como descomposición y pobre estabilidad de almacenamiento.
Los presentes inventores han desarrollado la sal de camsilato de amlodipina la cual exhibe propiedades mejoradas en términos de solubilidad y estabilidad que el besilato de amlodipina, y la sal de camsilato actualmente se comercializa como Amodipine (marca comercial) . Se ha encontrado, sin embargo, que cuando se formula mediante mezclado simple con losartán, el camsilato de amlodipina exhibe una estabilidad de almacenamiento muy pobre debido a interacciones químicas indeseadas entre la amlodipina, el losartán y los excipientes.
Es bien sabido que cuando se calienta bajo una condición acídica, el losartán potásico también se descompone para formar los productos referidos como degradante E o F (ver [Z.
Zhao et al., J. Pharm. Biomed. Anal, 20:129-136, 1999]). Además, en el caso de que el losartán se formule en la forma de una formulación combinada mediante mezclado simple con una sal de adición ácida de amlodipina, el componente ácido de la sal de amlodipina desestabiliza el losartán.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica sólida que contenga amlodipina y losartán, la cual tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada debido a una interacción minimizada entre los dos fármacos, amlodipina y losartán.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares que comprenden formas granulares de amlodipina y losartán los cuales se separan entre si, y un agente estabilizante.
Preferiblemente, el agente estabilizante puede ser un anti-oxidante .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica sólida de la presente invención comprende formas de gránulos separados de amlodipina y losartán asi como un agente estabilizante que tiene la característica de interacción minimizada entre los dos fármacos, lo cual lleva a una estabilidad de almacenamiento marcadamente mejorada.
La amlodipina utilizada en la presente invención puede ser una de varias formas de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de amlodipina incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, besilato y camsilato, pero no se limitan a las mismas. Entre estas sales, se prefiere el besilato y camsilato de amlodipina, y se prefiere más el camsilato de amlodipina. También, la amlodipina utilizada en la presente invención puede ser amlodipina racémica o S-amlodipina .
El losartán utilizado en la presente invención puede ser una de las varias formas de sales farmacéuticamente aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable preferida de losartán es el losartán potásico.
En la composición de la invención, puede utilizarse amlodipina y losartán en cantidades correspondientes a una relación en peso en el rango de 1:1 a 1:40, preferiblemente de 1:2 a 1:20.
Cuando la formulación combinada de amlodipina y losartán se prepara mezclando simplemente los dos fármacos, se presenta una gelificacion indeseable de losartán, y la amlodipina puede quedar atrapada dentro del gel, dificultando la liberación de la amlodipina.
Con el fin de superar tal problema de gelificacion del losartán, se describe un método que emplea una capa de separación entre la amlodipina y el losartán en la Publicación de Solicitud de Patente Coreana No. 2008-0052852. Sin embargo, la capa de separación formada mediante este método no mejora significativamente la estabilidad de almacenamiento debido a que se presenta una descomposición relativamente rápida de amlodipina debida a una prevención incompleta de la interacción química entre la amlodipina o una sal de adición ácida de la misma y el losartán. De hecho, las formulaciones combinadas de los Ejemplos Comparativos 3 y 4, los cuales se prepararon separando físicamente la amlodipina del losartán y granulándolos por separado, generan impurezas relacionadas con la descomposición de la amlodipina en cantidades que son más de 10 veces más altas que las observadas para las formulaciones de amlodipina simple de los Ejemplos Comparativos 1 y 2.
Con el propósito de mejorar la estabilidad de una formulación combinada de amlodipina-losartán, se ha sugerido un método para optimizar el pH de la composición utilizando un agente de acidificación o alcalinización . Sin embargo, este método tiene el problema de que un pH alto causa la hidrólisis de la porción éster de la amlodipina mientras que un pH bajo lleva a una rápida descomposición del losartán. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,919,087 describe el hecho de que una formulación combinada de amlodipina-losartán cuyo pH se ajusta a de 5.5 a 7.0 no exhibe suficiente estabilidad.
Uno de los métodos para mejorar la estabilidad de una formulación combinada de amlodipina-losartán es revestir el ingrediente activo con un material de revestimiento, aunque este método requiere un proceso de revestimiento adicional y el uso de una máquina de granulación de capa fluida. Además, de acuerdo con el método, es difícil preparar de manera reproducible una formulación combinada uniforme.
De acuerdo con una modalidad preferida, el agente estabilizante de la composición de la invención se confina dentro de los gránulos de amlodipina. El agente estabilizante utilizado en la presente invención funciona para mejorar la estabilidad de la amlodipina contra la reacción indeseable con el losartán u otro excipiente farmacéuticamente aceptable durante un proceso de preparación, y contra la deformación de la amlodipina por luz, calor o humedad con el transcurso del tiempo. También se espera que el uso del agente estabilizante lleve a una mejora de la estabilidad del losartán.
El agente estabilizante utilizado en la presente invención preferiblemente puede ser un anti-oxidante . Los materiales mencionados como el "anti-oxidante" que funcionan para inhibir una reacción en cadena de oxidación automática, descomponen los peróxidos o inhiben una acción de aceleración de oxidación por los metales. Sorprendentemente se confirma que el uso de un anti-oxidante da como resultado un incremento significativo de la estabilidad de almacenamiento de la formulación combinada de amlodipina-losartán (ver la Tabla 2) debido a que el anti-oxidante confiere efectos en la promoción de inhibición inesperada de la descomposición de amlodipina por el losartán y reduce la generación de impurezas desconocidas relacionadas con la amlodipina.
Los ejemplos representativos del anti-oxidante utilizado en la presente invención incluyen hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido ascorbil-palmítico, ácido etilen-diamin-tetracético (EDTA) , pirosulfito de sodio y una mezcla de los mismos. Entre los anti-oxidantes anteriores, se prefieren los anti-oxidantes neutrales tales como el hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y tocoferol en la presente invención. Los anti-oxidantes ácidos y básicos pueden deteriorar más o menos las estabilidades del losartán y amlodipina, respectivamente.
El agente estabilizante puede utilizarse en una cantidad que varía preferiblemente de 0.005 a 5% en peso, más preferiblemente de 0.01 a 1% en peso, más preferiblemente de 0.02 a 0.5% en peso, en base al peso total de la composición.
La composición de · la invención puede comprender portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en cada uno de los gránulos de amlodipina y losartán. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, manitol, citrato de sodio, fosfato de calcio, glicina, almidón, desintegradores (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, silicato compuesto y crospovidona) y aglutinantes de granulación (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , sacarosa, gelatina y goma de acacia) . También, la composición de la invención puede comprender además lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
La composición de la invención que comprende la amlodipina y el losartán puede proporcionar efectos preventivos o terapéuticos mejorados para enfermedades cardiovasculares tales como angina de pecho, hipertensión, espasmos vasculares de las arterias, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio.
De acuerdo con una modalidad preferida, con el fin de hacer que el agente estabilizante quede confinado dentro de los gránulos de amlodipina, al fabricar los gránulos de amlodipina por medio de la granulación y secado de una mezcla de amlodipina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, el agente estabilizante puede agregarse a la mezcla en la forma de un polvo o una solución disuelta en un solvente. Alternativamente, antes del proceso de granulación, puede prepararse un polvo mezclado de amlodipina y el agente estabilizante disolviendo conjuntamente los mismos en un solvente y luego secando por atomización la solución resultante .
En el proceso de granulación de cada uno de los gránulos de amlodipina y losartán, pueden utilizarse técnicas de extrusión-granulación convencional, trituración-granulación, granulación en seco, granulación en capas fluidas, granulación por electromoción, granulación de capa fluida electromotriz o granulación por agitación a alta velocidad. Entre las mismas, se prefieren las técnicas de granulación en seco, granulación en capas fluidas, y granulación por agitación a alta velocidad .
La composición de la presente invención puede administrarse en la forma de una tableta, una cápsula o multi-particulas a través de varias vías de administración oral incluyendo cavidad oral, boca e hipogloso. Sin embargo, se entiende que la vía de administración de la composición de la invención deberá determinarse por el doctor a cargo en base a los síntomas y necesidades del paciente.
La composición de la invención puede formularse preferiblemente en la forma de tabletas. Preferiblemente, tal tableta obtenida de la composición de la invención puede tener una capa de revestimiento externa, y la capa de revestimiento puede consistir de cualquiera de los compuestos moleculares altos, convencionales, que son capaces de formar el revestimiento de película. La cantidad de revestimiento deberá reducirse a un mínimo para una fácil administración y eficiencia de fabricación, y puede estar en un rango de aproximadamente 1 hasta 10% en peso, de manera preferible desde aproximadamente 3 hasta 5% en peso, en base al peso total de la formulación. Este revestimiento puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los métodos convencionales de revestimiento de tabletas. La tableta que tiene la composición anterior, preparada mediante el método anterior es muy estable bajo una condición de almacenamiento convencional, y contra luz y humedad.
Se pretende que los siguientes Ejemplos ilustren adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance. Ejemplo 1: Preparación de tableta combinada - (I) - Gránulo de amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) hidroxitolueno butilado 0.2 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato de almidón sódico 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg - Gránulo de losartán -losartán potásico 100.0 mg celulosa microcristalina 150.0 mg crospovidona 12.0 mg - Lubricante -estearato de magnesio 4.0 mg El camsilato de amlodipina, celulosa microcristalina, manitol y glicolato de almidón sódico se pasaron cada uno a través de una malla #16 y se mezclaron en un agitador a alta velocidad durante 3 mins, una solución que contiene hidroxitolueno butilado y polivinilpirrolidona en una mezcla de agua purificada y etanol se agregó a los mismos, y se agitó durante 5 mins. El material depositado en la pared interna del agitador a alta velocidad se desechó y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 2 mins, se secó a 60°C, y se granuló para preparar gránulos de amlodipina que tienen cantidades especificadas de los ingredientes.
Por otro lado, el losartán potásico, celulosa microcristalina y crospovidona se mezclaron y granularon en seco utilizando una compactadora de rodillo para preparar gránulos de losartán que tienen cantidades especificadas de los ingredientes.
Los gránulos de amlodipina se mezclaron con los gránulos de losartán utilizando un mezclador durante 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó una cantidad apropiada de estearato de magnesio (lubricante) a los mismos, se mezcló durante 5 mins, y la mezcla resultante se formuló en la forma de una tableta combinada.
Ejemplo 2: Preparación de tableta combinada - (II) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utiliza hidroxitolueno butilado en una cantidad de 1.0 mg.
Ejemplo 3: Preparación de tableta combinada - (III) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utiliza 6.94 mg de besilato de amlodipina (amlodipina 5 mg) en vez de 7.84 mg de camsilato de amlodipina.
Ejemplo 4: Preparación de tableta combinada - (IV) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 3 excepto que se utiliza hidroxitolueno butilado en una cantidad de 1.0 mg.
Ejemplo 5: Preparación de tableta combinada - (V) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utilizan 0.5 mg de hidroxianisol butilado en vez de 0.2 mg de hidroxitolueno butilado .
Ejemplo 6: Preparación de tableta combinada - (VI) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utiliza 2.0 mg de tocoferol en vez de 0.2 mg de hidroxitolueno butilado.
Ejemplo 7: Preparación de tableta combinada - (VII) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utiliza 2.0 mg de ácido eritórbico en vez de 0.2 mg de hidroxitolueno butilado. Ejemplo 8: Preparación de tableta combinada - (VIII) Una tableta combinada se preparó revistiendo la tableta combinada obtenida en el Ejemplo 1 con una solución acuosa de Opadry Y-l-7000 (marca comercial) .
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de tableta individual de amlodipina - (I) - Gránulo de amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato de almidón sódico 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg - Lubricante -estearato de magnesio 3.0 mg El camsilato de amlodipina, celulosa microcristalina, manitol y glicolato de almidón sódico se pasaron cada uno a través de una malla #16 y se mezclaron en un agitador a alta velocidad durante 3 mins, una solución que contiene polivinilpirrolidona en una mezcla de agua purificada y etanol se agregó a la misma, y se agitó durante 5 mins. El material depositado en la pared interna del agitador a alta velocidad se desechó y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 2 mins, se secó a 60°C, y se granuló para preparar gránulos de amlodipina que tienen cantidades especificadas de los ingredientes. Luego, una cantidad apropiada de estearato de magnesio (lubricante) se mezcló con los gránulos de amlodipina durante 5 mins, y la mezcla resultante se formuló en la forma de una tableta.
Ejemplo Comparativo 2 : Preparación de tableta individual de amlodipina - (II) Una tableta se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 excepto que se utilizan 6.94 mg de besilato de amlodipina (amlodipina 5 mg) en vez de 7.84 mg de camsilato de amlodipina.
Ejemplo Comparativo 3: Preparación de tableta combinada - (IX) - Gránulo de amlodipina -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato de almidón sódico 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg - Gránulo de losartán -losartán potásico 100.0 mg celulosa microcristalina 150.0 mg crospovidona 12.0 mg - Lubricante -estearato de magnesio 4.0 mg Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que no se utiliza hidroxitolueno butilado.
Ejemplo Comparativo 4: Preparación de tableta combinada - (X) Una tableta combinada se preparó repitiendo el procedimiento del Ejemplo Comparativo 3 excepto que se utilizan 6.94 mg de besilato de amlodipina (amlodipina 5 mg) en vez de 7.84 mg de camsilato de amlodipina.
Ejemplo Comparativo 5: Preparación de tableta combinada - (XI) - Gránulo -camsilato de amlodipina 7.84 mg (amlodipina 5 mg) losartán potásico 100.0 mg hidroxitolueno butilado 0.2 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato de almidón sódico 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg - Lubricante -estearato de magnesio 4.0 mg El camsilato de amlodipina, losartán potásico, hidroxitolueno butilado, celulosa microcristalina, manitol y glicolato de almidón sódico se pasaron cada uno a través de una malla #16 y se mezclaron en un agitador a alta velocidad durante 3 mins, una solución que contiene polivinilpirrolidona en una mezcla de agua purificada y etanol se agregó al mismo, y se agitó durante 5 mins. El material depositado en la pared interna del agitador a alta velocidad se desechó y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 2 mins, se secó a 60°C, y se granuló para preparar gránulos que tienen cantidades especificadas de los ingredientes. Luego, una cantidad apropiada de estearato de magnesio (lubricante) se mezcló con los gránulos durante 5 mins, y la mezcla resultante se formuló en la forma de una tableta combinada.
A partir de aquí, las composiciones de las formulaciones obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 y Ejemplos Comparativos 1 a 5 se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 (c) celulosa microcristalina (d) hidroxitolueno butilado (e) hidroxianisol butilado (f) tocoferol (g) ácido eritórbico (h) manitol (i) glicolato de almidón sódico (j) polivinilpirrolidona (k) losartán potásico (1) celulosa microcristalina (m) crospovidona (n) estearato de magnesio (o) Opadry Y-l-7000 Ejemplo de Prueba 1 : Prueba de estabilidad contra luz Se realizó una prueba de estabilidad en luz para la tabletas obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 y Ejemplos comparativos 1 a 5 midiendo cantidades de impurezas generadas bajo las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
- Condición de la cámara - Aparato: Xe-3-HC disponible de Q-Lab Company Temperatura y Humedad: 25°C ± 2°C/60±5% HR Iluminación: 0.80 W/m2/nm (1,200,000 lux - guía ICH) , 18.44 hrs Almacenamiento de muestra: caja de petri - Punto de prueba - Antes de la prueba y después de una exposición a la luz de 1,200,000 lux - Condición analítica (impurezas relacionadas con amlodipina) -Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm) llena con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5 µ?? Fase móvil: amortiguador de fosfato : acetonitrilo (58:42, v/v) Detector: espectrofotómetro ultravioleta (237 nm) Relación de flujo: 1.2 ml/min.
Temperatura: 40 °C Volumen de inyección: 10 µ? Solución de extracción: fase móvil - Condición analítica (impurezas relacionadas con losartán) -Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm) llena con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5 µp? Fase móvil A: amortiguador de fosfato : acetonitrilo (850:150, v/v) Fase móvil B: acetonitrilo Sistema de gradiente de concentración Detector: espectrofotómetro ultravioleta (250 nm) Relación de flujo: 1.5 mi/min Volumen de inyección: 10 µ? Solución de extracción: fase móvil Ejemplo de Prueba 2: Prueba de estabilidad acelerada Se realizó una prueba de estabilidad acelerada para las tabletas obtenidas en los Ejemplos 1 a 8 y Ejemplos Comparativos 1 a 5 midiendo cantidades de impurezas generadas bajo las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
- Condición de la cámara - Temperatura: 50°C ± 2°C Almacenamiento de muestra: Frasco de HDPE - Punto de prueba - Antes de la prueba y después de almacenarse durante 28 días - Condición analítica - Idéntica a la del Ejemplo de Prueba 1 Tabla 2 (a) amlo-piridina (b) impurezas relacionadas con la amlodipina (c) impurezas relacionadas con el losartán Como se puede ver a partir de la Tabla 2, las tabletas combinadas preparadas utilizando el agente estabilizante así como los gránulos separados de amlodipina y losartán de acuerdo con los Ejemplos 1 a 8 generaron cantidades incluso más pequeñas de amlo-piridina, e impurezas relacionadas con amlodipina y losartán bajo la exposición a la luz o condición de almacenamiento severa, exhibiendo asi estabilidad de almacenamiento más alta, en comparación con las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 3 a 5. Además, algunas tabletas combinadas preparadas en los Ejemplos generaron cantidades más pequeñas de impurezas, exhibiendo asi una estabilidad de almacenamiento más alta, incluso en comparación con las formulaciones de amlodipina simple obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 y 2.
Especialmente, se confirma que las tabletas preparadas en los Ejemplos Comparativos 3 a 5 no cumplen los criterios de estabilidad requeridos en la guia ICH, es decir, la generación de 0.5% en peso o menos de impurezas relacionadas con la amlodipina bajo una condición de almacenamiento aun cuando las estructuras de las impurezas eran bien conocidas.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las modalidades especificas anteriores, se deberá reconocer que pueden hacerse varias modificaciones y cambios a la invención por aquellos expertos en la técnica que también caigan dentro del alcance de la invención que se define por las reivindicaciones anexadas.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, caracterizada porque comprende formas granulares de amlodipina y losartán las cuales se separan entre si, y un agente estabilizante.
2. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el agente estabilizante es un anti-oxidante .
3. - La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque el anti-oxidante se selecciona del grupo que consiste de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido cítrico, ácido ascorbil-palmítico, ácido etilen-diamin-tetracético, pirosulfito de sodio, y una mezcla de los mismos.
4. - La composición de la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el anti-oxidante es un anti-oxidante neutral .
5. - La composición de la reivindicación 4, caracterizada porque el anti-oxidante neutral es hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, o tocoferol.
6.- La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque el agente estabilizante está confinado dentro de los gránulos de amlodipina.
7.- La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque el agente estabilizante se utiliza en una cantidad que varía de 0.005 a 5% en peso en base al peso total de la composición .
8. - La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque el agente estabilizante se utiliza en una cantidad que varia de 0.01 a 1% en peso en base al peso total de la composición .
9. - La composición de la reivindicación 8, caracterizada porque el agente estabilizante se utiliza en una cantidad que varia de 0.02 a 0.5% en peso en base al peso total de la composición .
10. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque las enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste de angina de pecho, hipertensión, espasmo vascular de las arterias, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, e infarto del miocardio.
11. - La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque se utiliza amlodipina y losartán en una relación en peso del rango de 1:1 a 1:40.
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