KR100913791B1

KR100913791B1 - (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100913791B1
Application number: KR1020060068401A
Authority: KR
Inventors: 이재헌; 이문섭; 양원기; 유재호; 이재철; 최창주; 김한경; 장영길; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2009-08-26
Also published as: CN101495451B; AU2007276038B2; RU2009106073A; CA2658384C; CA2658384A1; EP2044022A1; WO2008010659A1; ECSP089024A; NZ574006A; AU2007276038A1; BRPI0714313A2; MX2009000454A; NO20090819L; KR20080008752A; CN101495451A; JP2009544695A; US20090326234A1; RU2403241C1; IL196318A0; UA93724C2

Abstract

본 발명은 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, (S)-(-)-암로디핀을 (1S)-(+)-10-캠포설폰산 (camphorsulfonic acid) 또는 (±)-10-캠포설폰산과 반응시켜 얻은 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물은 광안정성 및 용해도가 우수하여 소량으로도 심장혈관계 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

(Ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를 함유하는 약학적 조성물 {(S)-(-)-AMLODIPINE CAMSYLATE OR HYDRATE THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}

도 1은 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 수화물의 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 무수물의 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 3는 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트 수화물의 X-선 회절분광 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 4는 일광에 노출시킨 (S)-암로디핀 염들의 시간에 따른 분해 정도를 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명은 광안정성 및 용해도가 우수한 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물, 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6- 메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘-디카르복실레이트의 일반명으로, 인체내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.

암로디핀은 하기 화학식에 나타낸 바와 같이, 4-위치의 키랄 카본(chiral carbon)에 의해 구조적으로 2종의 거울상 이성질체가 가능하다.

약리학적 관점에서 (R)-(+)-암로디핀과 (S)-(-)-암로디핀은 서로 다른 작용을 갖는데, 예를 들면 (R)-(+)-암로디핀의 경우 칼슘채널차단제로서의 활성은 부족하지만, 평활근세포 이동(smooth muscle cell migration) 억제에 있어서는 강력한 활성을 갖고 있어서 동맥경화 및 혈관 재협착 방지에 유용하다. 한편, (S)-(-)-암로디핀은 (R)-(+)-암로디핀에 비하여 상대적으로 혈압강하효과가 우수한 것으로 알려져 있으며(참고문헌 : PCT 특허출원 공개 제WO 1995/05822호), 또한, (S)-암로디핀이 (R/S)-암로디핀 보다 2배 우수한 활성을 나타낸다는 보고가 있다(참고문헌 : J. Med . Chem . 1986, 29, 1696 1702).

암로디핀은 약학적인 용도로 사용하는 경우 유리 염기형태(free base form)는 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염 형태로 전환시킨 후 투여하는 것이 바람직하다.

이러한 점을 고려하여 (S)-(-)-암로디핀의 다양한 산부가염이 개발되고 있으며, 당해 분야에 공지된 (S)-(-)-암로디핀의 산부가 염을 살펴 보면, PCT 특허출원 공개 WO2006/043148의 경우 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 헤미펜타하이드레이트 및 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 이수화물에 대하여 기술되어 있으나, 화합물의 약리학적 또는 물리화학적인 견지에서의 특별한 특장점에 대한 언급은 없다.

한편, 대한민국 공개특허 제 2005-37498호는 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 이수화물을 개시하면서, (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 이수화물은 친수성이 증가되어 수용해도를 향상시켜 높은 생체 활성을 나타낸다고 기술하고 있으나, 이 염은 일광에서의 광안정성이 떨어지는 문제점이 있다.

대한민국 특허 등록 제515294호는 (S)-(-)-암로디핀 니코티네이트 이수화물을 개시하면서, 이 염은 항고혈압효과에 있어서 라세미체인 암로디핀 니코티네이트와 비교시 동일 용량에서 최대 1.15배의 혈압강하 효과를 나타낸다고 하였으나, 이 역시 광안정성이 떨어지는 문제점이 있다.

또한, 대한민국 공개특허 제 2005-61317호는 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트를 개시하면서, (S)-(-)-암로디핀 베실레이트에 비하여 온도와 일광에 대한 광안정성이 좋은 것으로 기술하고 있으나, 이 경우는 증류수에 대한 용해도가 1mg/ml에 불과할 정도로 낮아 생체 활성도에 있어서 현저히 불리하므로 약제로서 사용하기 어 렵다.

따라서, 광안정성과 용해도 측면 모두에 있어서 보다 우월한 효과를 주는 새로운 염의 개발이 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 기존의 (S)-(-)-암로디핀 산부가염에 비하여 용해도 및 광안정성이 현저히 향상된 새로운 (S)-(-)-암로디핀 산부가염을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트를 제공한다.

상기 식에서, 캠포설폰산은 (1S)-(+)-10-캠포설폰산 또는 (±)-10-캠포설폰산을 의미한다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 수화물을 제공한다:

상기 식에서,

캠포설폰산은 (1S)-(+)-10-캠포설폰산 또는 (±)-10-캠포설폰산을 의미하며,

n은 1 내지 2의 값이다.

추가로, 본 발명은 상기 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물을 유효성분으로 하는 심장혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물은 하기 반응식 1에 도식한 바와 같이 암로디핀 라세미체로부터 (S)-(-)-암로디핀 유리 염기를 분리(resolution)하고, 이를 용매중에서 캠포설폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기에서, 캠포설폰산은 (1S)-(+)-10-캠포설폰산 또는 (±)-10-캠포설폰산을 의미하며, n은 1 내지 2의 값이다.

상기 반응식 1에서, 단계 (a)는 PCT 특허출원 공개 WO 95/25722호에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 암로디핀 라세미체로부터 (S)-(-)-암로디핀 유리 염기를 광학순도가 99% (ee) 이상인 순수한 상태로 분리할 수 있다.

단계 (b)의 반응은 유기용매와 물의 혼합용매 또는 극성 용매와 비극성 용매의 혼합용매중에서 수행될 수 있으며, 사용하는 반응용매에 따라 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트를 수화물 또는 무수물 형태로 수득할 수 있다.

예를 들어, 반응용매가 물과 혼화될 수 있는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤 등의 유기 용매와 물의 혼합용매, 바람직하게는 이소프로판올-물의 혼합용매인 경우, (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트는 수화물의 형태, 즉 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 1분자에 대한 H₂O 분자수(n)이 1 내지 2의 값을 갖는 형태로 얻어진다. 특히, (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트는 수분이 4 내지 6% 함유된 수화물 형태로 얻어지고, (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트는 수분이 5 내지 6% 함유된 수화물 형태로 얻어진다.

이때, 유기용매와 물의 혼합비는 1:1 내지 1:30 (v/v)가 가능하며, (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 염이 유기 용매에 대한 용해도가 매우 높으므로, 충분한 수율을 확보하기 위해서는 1:5 내지 1:15 (v/v)의 비율이 바람직하다.

한편, 반응용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등과 같은 극성 용매와 헥산, 헵탄 등과 같은 비극성 용매를 2 종 이상 혼합하여 사용하는 경우에는, (S)-(-)-암로디핀- (1S)-(+)-10-캠실레이트를 무수물 형태로 수득할 수 있다. 생성된 무수물은 대기 중에 방치할 경우 수분을 흡수하면서 수화물로 전환된다.

본 발명에서, 반응용매는 (S)-(-)-암로디핀 유리 염기 1.0g에 대하여 5 내지 50ml, 바람직하게는 10 내지 30ml의 범위로 사용할 수 있다. 또한, (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트의 생성반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 이러한 온도 조건에서는 반응이 2 내지 24시간 내에 완결된다.

본 발명에 따른 (S)-(-)-암로디핀-캠실레이트 또는 이의 수화물은 X-선 회절분석을 통하여 기존의 (S)-(-)-암로디핀 염과는 특징적으로 구분되는 것이 입증되었으며, 구체적으로 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트의 수화물 및 무수물에 대한 결과를 각각 도 1 및 도 2에, 그리고 (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트 수화물의 결과를 도 3에 나타내었다.

또한, 본원발명에 따른 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트는 용매 침전법, 동결 건조법, 분무 건조(spray drying)법 등과 같은 공지된 방법에 의하여 무정형으로 가공되어 사용할 수 있다.

아울러, 본 발명에 의해 제조된 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물은 기존의 항고혈압제(이뇨제, ACE 저해제, 칼슘채널차단제, 안지오텐신 차단 수용체 등)와 함께 병용하여 제제로 사용될 수 있으며, 또한 기존의 항고지질혈증제(로바스타틴, 심바스타틴, 아트로바스타틴, 로서바스타틴, 플루바스타틴 등)와 함께 병용하여 제제로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물을 활성 성분으로 하는 심장혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용 액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 방법에 의해 제형화된 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물의 유효 용량은 1.0 ∼ 5.0 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 2.5 ∼ 4.0 ㎎/㎏ 체중이며, 하루 1 ~ 3 회 투여될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-다이메틸설폭사이드 용매화물의 제조

다이메틸설폭사이드 7.5ℓ에 (R/S)-암로디핀 1.5kg을 가하여 용해시키고, 여기에 다이메틸설폭사이드 7.5ℓ에 용해시킨 D-(-)-타르타르산 275.3g 용액을 상온에서 서서히 적가하면서 교반하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 12시간 동안 추가 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 다이메틸설폭사이드 6.0ℓ 및 아세톤 6.0ℓ로 세척한 다음, 40℃로 밤새 훈풍 건조하여 백색의 고체로서 목적 화합물 771g(수율 37.4%)을 수득하였다.

광학순도 : 98.2% ee

제조예 2: (S)-암로디핀 유리 염기의 제조

상기 제조예 1에서 수득한 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-모노-다이메틸설폭사이드 용매화물 770.0g을 디클로로메탄 7.7ℓ에 가하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 8.6ℓ를 서서히 적가한 다음 40분 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 분리한 유기 층을 물 7.7ℓ로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액의 디클로로메탄 용매를 감압하에서 농축하여 제거하고, 오일상 잔사에 헥산 1.5ℓ를 가하고 재증류하여 백색 결정을 석출하였다. 백색 슬러리에 헥산 9ℓ를 서서히 적가하고, 상온에서 4시간 교반한 후 여과하고 세척한 다음, 40℃로 훈풍 건조하여 백색의 고체로서 목적 화합물 525.8g(수율 93.9 %)을 수득하였다.

광학순도 : 99.9% ee

실시예 1: (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 수화물의 제조

상기 제조예 2에서 수득한 (S)-암로디핀 300g을 이소프로판올 900㎖ 및 증류수 900㎖에 가하고, 물 중탕 중에서 (S)-캠포설폰산 170.4g을 가하여 용해시켰다. 반응액에 활성탄소 30.0g을 가하고 상온에서 1시간 교반 후 셀라이트 중에서 여과하고, 이소프로판올 300㎖ 및 증류수 300㎖로 세척하였다. 여액에 증류수 6.3ℓ를 서서히 가하고 20℃에서 3시간 교반한 다음 석출된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 이소프로판올-물 혼합액(1:5, v/v) 600㎖로 세척한 다음 40℃에서 훈풍 건조하여 백색의 고체로 목적 화합물 414g(수율 88.0%)을 수득하였다.

광학순도 : >99.9% ee

수분 : 4.4~4.6%

융점(mp) : 146.3~150.5℃

¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 7.75(s, 4H), 7.45~6.09(m, 4H, ArH), 5.39(s, 1H), 4.77(q, 2H), 4.03(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.35(m, 2H), 3.05(q, 2H), 2.50~2.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.10~1.80(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.15(t, 3H), 1.00(s, 3H), 0.80(s, 3H)

수득된 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 수화물의 결정 상태를 X-선 회절분광기로 측정하였으며(도 1 참조), X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 회절각에서의 피크(peak)에 대한 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

실시예 2: (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 무수물의 제조

상기 제조예 2에서 수득한 (S)-암로디핀 5g을 이소프로판올 25㎖에 가하고, 여기에 (S)-캠포설폰산 2.85g을 가하여 용해시켰다. 생성된 용액에 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 99㎖와 헥산 2㎖를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 질소하에서 여과하고 진공 건조하여, 백색의 고체로서 목적 화합물 6.4g(수율 81.5 %)을 수득하였다.

광학순도 : >99.9% ee

수분 : 0.3%

융점(mp) : 145.5~149.4℃

¹H NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.

수득된 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 무수물의 결정 상태를 X-선 회절분광기로 측정하였으며(도 2 참조), X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 회절각에서의 피크(peak)에 대한 결과를 하기 표 2에 나타냈다.

실시예 3. (S)-(-)- 암로디핀 -(±)-10- 캠실레이트 수화물의 제조

상기 제조예 2에서 수득한 (S)-암로디핀 10g을 이소프로판올 20㎖에 가한 후, 여기에 (±)-캠포설폰산 5.68g을 가하고 완전히 용해시킨 다음 증류수 200㎖를 서서히 적가하였다. 적가 완료후 상온에서 3시간 동안 교반하고, 15℃에서 2시간 동안 추가 교반한 다음 석출된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 이소프로판올-물 혼합액(1:10, v/v) 25㎖로 세척하고 40℃에서 훈풍 건조하여, 백색의 고체로 목적 화합물 13.7g(수율 87.4%)을 수득하였다.

광학순도 : >99.9% ee

수분 : 5.4%

융점(mp) : 140.2~142.6 ℃

¹H NMR 데이터는 상기 실시예 1과 동일하였다.

수득된 (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트의 결정 상태를 X-선 회절분광기로 측정하였으며(도 3 참조), X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 회절각에서의 피크(peak)에 대한 결과를 하기 표 3에 나타냈다.

참조예 1: (S)-(-)- 암로디핀 -(R)- 캠실레이트의 제조

상기 제조예 2에서 수득한 (S)-암로디핀 10g 및 (R)-캠포설폰산 5.68g을 이소프로판올 20㎖에 가하고 완전히 용해시킨 다음, 증류수 200㎖를 서서히 적가하였다. 적가 완료후, 반응액을 상온에서 밤새 교반하고 15℃로 냉각한 다음, 1시간 동안 추가 교반하여 고체를 석출하였다. 석출된 고체를 여과하고, 이소프로판올-물 혼합액(1:10, v/v) 25㎖로 세척한 다음 40℃에서 훈풍 건조하여, 백색의 고체로 목적 화합물 9.77g (수율 62.3%)을 수득하였다.

광학순도 : >99.9% ee

수분 : 3.2%

실험예 1: 광안정성 시험

제약활성 성분을 정제 또는 캅셀제 등의 제형으로 가공하기 위해서는 습도, 온도 및 빛에 대한 안정성이 충분히 고려되어야 한다. 특히 고혈압환자의 경우 대부분 단일처방이 아닌 복합처방을 받고 있으며 그에 따라 약지에 밀봉된 상태로 장기처방이 주로 이루어지므로 대기 중의 빛에 장기간 노출될 수 있다는 점을 고려할 때 약제로 사용될 (S)-(-)-암로디핀 염들의 일광에 대한 광안정성은 매우 중요하다.

따라서, 상기 실시예 1 내지 3 및 참조예 1로부터 제조된 (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 무수물 및 수화물, (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트 수화물, (S)-(-)-암로디핀-(R)-캠실레이트에 대해서 광안정성 시험을 수행하여, 기존의 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트(PCT 특허출원 공개 제WO 2006/043148호) 및 (S)-(-)-암로디핀 니코티네이트 이수화물(대한민국 특허등록 제 515294호)와 비교하였다.

구체적으로, 시험관에 시험하고자 하는 염의 시료를 100mg씩 투입한 다음 6시간 간격으로 샘플링하면서 총 36시간 동안 일광에 노출시켰다 (6가지 염 각각에 대해 6개의 시험관을 사용함). 사용된 총 36개의 시험관을 동시에 일광에 노출시키면서 6시간 마다 각각의 염에 대해서 시험관을 하나씩 빼고, 뺀 시험관은 최종 36시간 될 때까지 냉암소에 보관하였다. 총 36시간의 일광 조사 후, 6시간 별로 채취한 샘플 총 36개를 모아서 각각의 초기 샘플과 함께 HPLC로 분석하였다. 각 시험관에 있는 샘플은 20mM 초산암모늄 완충용액(pH=5.0)과 아세토니트릴을 1:1의 부피비로 혼합한 용액으로 희석하였다. 이때, HPLC 조작 조건으로는 시메트리(Symmetry) C8 (4.6×100 mm, 3.5㎛, Water, US) 컬럼을 사용하였으며, 용출액으로서 정제수에 과염소산 일수화물 7g과 인산일수소칼륨 1.74g을 용해시켜 얻은 용액 1ℓ를 인산으로 pH 2.8로 조절한 후 사용하였다.

각 샘플에 대한 HPLC 분석 결과를 도 4 및 표 4에 나타내었다.

도 4 및 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 (S)-(-)-암로디핀-(±)-10-캠실레이트, (S)-(-)-암로디핀-(1S)-(+)-10-캠실레이트 수화물 및 무수물은 36시간 일광에 노출하여도 함량의 변화가 거의 없이 안정하였으며, 특히 (1S)-(+)-10-캠실레이트 염이 (±)-10-캠실레이트 염 보다도 광에 안정한 결과를 보여주었다.

그러나, (S)-(-)-암로디핀-(R)-캠실레이트의 경우는 겉보기 색상에서 예견되었듯이 놀랍게도 일광에 의해 용이하게 분해되어 총 36시간 노출 후 초기에 비해 5% 정도 분해되었으며, 기존의 염인 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 및 (S)-(-)-암로디핀 니코티네이트 이수화물도 초기에 비하여 각각 7% 및 2% 분해되는 불안정한 결과를 나타내었다.

또한, (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 및 (S)-(-)-암로디핀-(R)-캠실레이트는, HPLC 분석에 앞서 시각적으로 겉보기 색상을 관찰한 결과, 초기 미백색이었던 표면이 갈색으로 변하였으며 시료 일부도 녹아서 엉긴 불안정한 형태를 보였다.

따라서, 본 발명에 따른 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물은 기존 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 또는 (S)-(-)-암로디핀 니코티네이트 염에 비하여 광안정성이 개선된 화합물임을 알 수 있다.

실험예 2: 용해도 시험

일반적으로 약학적으로 허용가능한 활성물질은 pH 1 내지 7.5에서 1mg/㎖ 이상의 용해도가 권장되고 있으며, 혈액의 pH에 근접하는 7.4 정도의 pH를 갖는 용액을 제공하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 실시예 1, 3 및 참조예 1에서 제조된 본 발명의 암로디핀 캠실레이트 염의 용해도와 포화시 pH를 측정하여, 기존의 결정형 암로디핀 베실레이트(대한민국 특허공고 제95-7228호), 암로디핀 겐티세이트(대한민국 공개특허 제 2005-61317호) 및 결정형 암로디핀 캠실레이트(WO 02/079158 A1 호)와 비교하였다.

구체적으로, 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후 상기 용액을 액체 크로마토그래피로 분석하여 암로디핀 유리 염기 (free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였으며, 특히 12.5mg/㎖, 25mg/㎖, 50mg/㎖ 농도에서 측정한 것들의 평균값을 구하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 (S)-(-)-암로디핀의 캠실레이트 수화물은 모두 베실레이트에 비하여 높은 용해도를 보여주고 있으며, 특히 기존의 겐티세이트 염 또는 결정형 (R/S)-암로디핀-(S)-캠실레이트에 비해 2.6배 이상 향상된 용해도를 갖는다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물은 종래의 (S)-(-)-암로디핀 염들에 비해 일광에 대한 안정성이 우수할 뿐만 아니라 및 용해도가 개선되어 기존의 염들 보다 소량으로 사용하여도 동등 이상의 혈압강하 등의 효과를 나타내므로, 고혈압 등의 심장혈관계 질환 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

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하기 화학식 1의 구조를 지니고, 하기 식에서 캠포설폰산은 (1S)-(+)-10-캠포설폰산이며,

X-선 회절분광 스펙트럼에서 회절각(2θ)이 4.8±0.2, 10.0±0.2, 11.0±0.2, 13.8±0.2, 14.3±0.2, 16.4±0.2, 18.2±0.2, 18.8±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.5±0.2, 23.7±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트.

<화학식 1>
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하기 화학식 1 화합물의 수화물로서, 화학식 1에서 캠포설폰산은 (1S)-(+)-10-캠포설폰산이고,

X-선 회절분광 스펙트럼에서 회절각(2θ)이 4.2±0.2, 7.8±0.2, 8.3±0.2, 11.3±0.2, 11.9±0.2, 12.5±0.2, 12.9±0.2, 16.7±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 19.5±0.2, 20.2±0.2, 20.4±0.2, 20.7±0.2, 21.3±0.2, 24.4±0.2, 25.6±0.2, 26.2±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트의 수화물.

<화학식 1>
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제 2 항에 따른 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 제 5 항에 따른 (S)-(-)-암로디핀 캠실레이트 수화물을 활성성분으로서 포함하는, 심장혈관계 질환 치료용 약학적 조성물.
제 7 항에 있어서,

심장혈관계 질환이 협심증, 고혈압 또는 울혈성 심장마비인 것을 특징으로 하는 조성물.