NL1018761C1 - Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor. - Google Patents

Description

WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN AMLODIPINE, DERIVATEN DAARVAN EN VOORLOPERS DAARVOOR

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tussenverbindingen die bruikbaar zijn in de synthese van amlodipine en verwante verbindingen, alsook op. werkwijzen om deze te maken en te gebruiken.

5 EP 89167 en overeenkomstig US 4.572.090 be schrijven een klasse van dihydropyridinederivaten, die anti-angina en antihypertensieve eigenschappen vertonen. Eén van de hierin beschreven verbinding is een commercieel belangrijke verbinding geworden die bekend is als 10 amlodipine ofwel 2-[ (2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfe-nyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonzuur-3-ethyl-5-methylester, met de volgende formule:

H

- - CH3>^NN^S_^\/NH2

15 T T

H3COyVV°^CH3 O T o 20 De verbinding, in de vorm van zijn besylaat- zout zoals beschreven in EP 244 944 en in overeenkomstig U.S. 4.879.303, is het actieve bestanddeel in het voorgeschreven farmaceutische preparaat NORVASC, dat verkocht wordt door Pfizer Pharmaceuticals voor de behandeling van 25 hypertensie en angina pectoris.

In het algemeen omvat de in EP 89167 beschreven synthesenroute voor het maken van amlodipine en de andere verwante dihydropyridineverbindingen het vormen van de overeenkomstige op de aminogroep beschermde voorloper, 30 gevolgd door verwijdering van de beschermende groep.

Geschikte beschermende groepen voor de aminozijketengroep omvatten een benzylaminogroep, een dibenzylaminogroep, een azidogroep en een ftaalimidogroep. In één van de voorlopers voor amlodipine wordt gebruik gemaakt van een 1018761« 2 ftaalimidogroep als beschermende groep en deze wordt voorgesteld door de volgende formule (2a).

5 CH1yVo— ^VxA/Ov/CHs 0 v Π I ïï ^ (2a) 0 ^ 10 Deze verbinding, die hierna "ftaalimidoamlodi- pine" wordt genoemd, heeft bepaalde voordelen boven andere amino-beschermde voorlopers voor amlodipine, omdat zij gemakkelijk kan worden afgescheiden uit het reactie-mengsel zonder gevaar (het azido-amlodipine is bijvoor-15 beeld explosief) en wordt omgezet in amlodipine met eenvoudige, gebruikelijke werkwijzen voor het verwijderen van beschermende groepen, bijv. door reactie met methyla-mine, hydrazine, enz. Deze wordt dus beschouwd als een bijzonder bruikbare sleuteltussenverbinding voor de 20 industriële productie van amlodipine.

J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702, beschrijft twee routes voor het maken van ftaalimidoamlodipine en andere verwante amino-beschermde voorlopers. De eerste route omvat het laten reageren van een gesubstitueerde 25 benzaldehyde (A), zoals 2-chloorbenzaldehyde, met methyl- 3-aminocrotonaat (BI) en amino-beschermd aminoethoxyme-thylacetoacetaat (Cl').

H

CH3s^NH2 CHO Ογ^/^Νίρτο») CH* " “Y; (¾ ·γ~ —"“AY^·

<B1) (A) (Cl·) R

35

De verbinding (Cl') wordt bereid door condensatie van ethyl-2-chlooracetoacetaat (hierna getoond als verbinding (F)) met een geschikt gesubstitueerd natrium- 1Ό18761· 3 alkoxide. Wanneer -N(prot) staat voor een ftaalimido-groep, kan het alkoxide N-(2-hydroxyethyl)ftaalimide zijn (hierna getoond als verbinding (G)).

De tweede in dit artikel beschreven route omvat 5 het laten reageren van een benzylideenderivaat (Dl) (bereid in een extra stap door de toevoeging van een verbinding met de formule (A), zoals o-chloorbenzaldehyde, aan methylacetoacetaat) met een gesubstitueerd aminocro-tonaat (El) (in situ bereid vanuit het bovengenoemde 10 amino-beschermde aminoethoxymethylacetoacetaat (Cl') en ammoniumacetaat).

H

CH3 CH3 N(prot) 15 h*o_I h^^CX^o^ch,

T 1 TXT

0 Ml o 0 ril0 (Dl) (El) 20

Deze variant werd ook toegepast op de synthese van ftaalimidoamlodipine (2a) in WO 00-24714. Daarin werd de tussenverbinding ftaalimidogesubstitueerd aminocroto-naat (El) niet in situ bereid, maar zij werd bereid en 25 geïsoleerd in vaste toestand in een extra stap vóór de reactie met de benzylideenverbinding.

De bovenstaande werkwijzen lijden aan inefficiënte opbrengst en/of zuiverheid als gevolg van de reactiviteit van de uitgangsmaterialen, die leidt tot de 30 vorming van bijproducten. In het bovengenoemde artikel in J. Med. Chem. wordt bijvoorbeeld beschreven, dat ftaalimidoamlodipine bereid is met 25 % opbrengst door het eerste schema te volgen (zie verbinding 41) in Tabel I op pagina 1698). Het zou gewenst zijn om een werkwijze te 35 verschaffen voor het maken van ftaalimidoamlodipine en verwante verbindingen met grote opbrengst en met goede zuiverheid.

1018761· 4

Er is nu ontdekt, dat ftaalimidoamlodipine (2a) alsook verwante ftaalimido-beschermde voorlopers bereid kunnen worden met een geschikte werkwijze, met goede opbrengst en zuiverheid, door gebruik te maken van een 5 nieuw uitgangsmateriaal. Volgens een eerste aspect heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met de formule (3) :

v^-vQ

J^o-r2 o waarin R2 staat voor een G^-C^-alkylgroep, bij voorkeur een ethylgroep. De verbindingen met formule (3) kan men laten reageren met een alkyl-3-aminocrotonaat met 20 formule (B) onder de vorming van een ftaalimido-beschermde voorloper met formule (2) zoals hieronder getoond.

25 OH, HH, CHY"Y>0^yÜ

U

30 <3) 0» P> waarin Rx en R2 elk onafhankelijk staan voor een C^-C,-alkylgroep. Van de verbindingen met formule (2) kan de beschermende groep worden verwijderd onder de vorming van 35 verbindingen met formule (1): 1018761· 5 Η ch3 v'NN/sV»>,''nn/NH2

0 ^s^CI

V (1)

Bij voorkeur is Rx een methylgroep en is R2 een ethyl-groep, waardoor met de werkwijze amlodipine wordt gevormd 10 via ftaalimidoamlodipine (2a). De andere verbindingen met formule (1) zijn ook bruikbaar als calciumkanaalblokke-rende middelen voor het behandelen van angina of hyper-tensie. Bovendien zijn deze verbindingen en de overeenkomstige ftaalimido-beschermde voorlopers met formule (2) 15 bruikbaar als referentiestandaarden of markers voor het controleren van de respectievelijke zuiverheid van amlodipine of ftaalimidoamlodipine, een zout daarvan of een preparaat dat dit bevat; d.w.z. het analyseren op deze verbindingen met formule (1) , die gevormd kunnen worden 20 als bijproducten in de commerciële productie van amlodipine via bijvoorbeeld transverestering.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, alkyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimido-ethoxy)acetoacetaten met de formule (3) 25

Yw£o Γ T Rz (3) clv*Nt 0 30 iTj waarin R2 staat voor een C^-C^-alkylgroep en hij bij voorkeur staat voor een ethylgroep (verbinding 3a), een methylgroep (verbinding 3b) of een isopropylgroep 35 (verbinding 3c).

De verbinding (3) kan in een voldoende zuivere toestand worden bereid en eenvoudig worden geïsoleerd uit een ruwe reactiemengsel met elk gebruikelijke techniek.

1018761· 6

Een dergelijke geïsoleerde vorm van de verbinding (3) kan, indien nodig, verder worden gezuiverd of direct in de volgende synthesenstap worden gebruikt. Als gevolg van de aanwezigheid van een dubbele koolstof-koolstof-binding 5 in het molecule kan de verbinding (3) worden bereid als een mengsel van cis- en trans-isomeren of als een enkel cis- of trans-isomeer. De vorming van een trans-isomeer wordt thermodynamisch gedreven (het trans-isomeer wordt bij voorkeur gevormd bij hogere temperaturen), terwijl de 10 vorming van het cis-isomeer kinetisch wordt gedreven. Vanuit gebruiksaspecten heeft de verbinding (3) in de vorm van een mengsel van cis- en trans-isomeren de voorkeur; afzonderlijke isomeren vallen echter binnen het kader van de uitvinding.

15 Van de verbindingen met de algemene formule (3) is de verbinding (3a) bijzonder belangrijk, omdat zij een industrieel toepasbare tussenverbinding in de synthese van amlodipine vormt.

De onderhavige uitvinding verschaft ook een 20 werkwijze voor het verschaffen van de verbinding met formule (3), die omvat het laten reageren van o-chloor-benzaldehyde met een alkyl-4-(2-(ftaalimido)ethoxy)aceto-acetaat met formule (C).

o 25 V ΛΥΝ ?HO o. ~ n j ] tr · 30 (C) (3)

In het algemeen wordt de reactie uitgevoerd in een reactieoplosmiddel, bij voorkeur een organisch oplosmiddel zoals een alcohol, in het bijzonder isopropanol, 35 of in een koolwaterstof zoals benzeen, ten voordele in de aanwezigheid van een organische base zoals piperidine of piperidineacetaat. Het oplosmiddel moet er een zijn, waarin het product, de verbinding (3), slechts zeer 1018761*· 7 weinig oplosbaar is, zodat zij kan worden afgescheiden van de rest van de ongereageerde uitgangsmaterialen en ook van alle mogelijke bijproducten. De reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen van dicht bij omge-5 vingstemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel, gewoonlijk ongeveer 20-55°C, bij voorkeur bij 20-40°C. In de reactie gevormd water kan worden afgescheiden door bijv. azeotrope destillatie, hoewel dit niet vereist is.

Als de reactie wordt uitgevoerd in isopropanol, 10 scheidt het product (3) zich af in een olieachtige toestand. Bij voorkeur wordt de olie, verbinding (3) teruggewonnen en direct gebruikt zonder verdere zuivering om ftaalimidoamlodipine te vormen, omdat een dergelijke olie slechts kleine hoeveelheden onzuiverheden bevat en de 15 resterende uitgangsmaterialen gemakkelijk kunnen worden verwijderd. Het terugwinnen kan gebeuren met elke bekende techniek en wordt in het algemeen tot stand gebracht door middel van vloeistof-vloeistof-fasenscheiding, eventueel met wassen van het olieproduct. Het moet duidelijk zijn, 20 dat dit wassen niet gezien moet worden als een "zuive-ringsstap", maar eerder als onderdeel van het terugwinnen. Het is dus een voordeel van deze werkwijze dat, hoewel de nadelen van een "in-situ" productie van (3) worden vermeden, de isolatie en zuivering van de tussen-25 verbinding (3) niet nodig zijn.

In een voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de werkwijze de verbinding (3a) zoals hieronder uiteengezet.

30 r, <Y^yO__

u + ν^Ηί “yV

0 KJ

35 (C) (3a)

De gebruikelijke verhouding van cis- en trans-isomeren van de in de werkwijze van onze uitvinding gevormde verbinding (3) ligt tussen respectievelijk onge- 1018161« 8 veer 7:3 en ongeveer 5:5. De verbindingen (3a) en (3b) worden bijvoorbeeld gewoonlijk gevormd in een cis:trans verhouding van ongeveer 6:4, terwijl de verbinding (3b) gewoonlijk wordt gevormd in een cis:trans verhouding van 5 1:1.

Een andere mogelijkheid voor het bereiden van de verbindingen met formule (3) zou kunnen zijn het laten reageren van o-chloorbenzaldehyde met een alkyl-2-chlooracetylacetoacetaat (F), zoals ethyl-2-chlooracety-10 lacetoacetaat (Fl), onder de in EP 212340 beschreven algemene omstandigheden, onder de vorming van een benzy-lideen-2-chlooracetylacetoacetaat als tussenverbinding met de formule (4). De verbinding (4) laat men reageren met N-(2-hydroxyethyl)ftaalimide (G) onder de vorming van 15 de verbinding (3). Deze werkwijze wordt uiteengezet in het volgende schema met betrekking tot de vorming van verbinding (3a).

- t+ /r— ci^u ho"£° / (F1) (4) 25 Alle uitgangsmaterialen voor de hierboven be schreven reactieschema's, bijv. de verbindingen met formule (C), (F), enz., zijn ofwel commercieel verkrijgbaar of ze kunnen gemakkelijk worden verkregen door gewone vaklui met werkwijzen, die voldoende zijn beschreven in 30 de stand der techniek.

De verbindingen met formule (3) kunnen worden gebruikt om een ftaalimido-beschermde voorloper met formule (2) te produceren door ze te laten reageren met een alkyl-3-aminocrotonaat met formule (B) zoals hieron-35 der getoond.

1018761· 9 γ^ν° ~ -sJw~£ci

5 ^ U

(3) (Β) (2)

Rx en R2 staan elk onafhankelijk voor een C^-C^-alkylgroep. De reactie tussen (3) en (B) kan bij voorkeur 10 worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijv. in isopropanol, bij verhoogde temperaturen, ten voordele bij 70 - 90°C, omdat de reactie thermisch gedreven wordt. De reactiesnelheid kan worden verhoogd door de toevoeging van een katalytische hoeveelheid van een sterk zuur en/of 15 door de toevoeging van een dehydraterend middel, bijv. een moleculaire zeef, voor het invangen van het gevormde water. Na de reactie kan het product (2) worden geïsoleerd in een vaste toestand na afkoelen van het reactie-mengsel en/of na concentrering van het reactiemengsel.

20 Indien gewenst kan het product (2) worden gezuiverd door herkristallisatie vanuit een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, 2-propanol, ethylacetaat, enz. of een mengsel van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. Na een enkele herkristallisatie, bijv. vanuit ethylacetaat, 25 vertoont het product in het algemeen een zuiverheid hoger dan 98 %.

Samengevat vermijdt dus het gebruik van de verbinding (3) van onze uitvinding in de synthese van ftaalimidoamlodipine (2a) en andere verwante ftaalimido-30 beschermde voorlopers de nadelen van beide beschreven synthetische varianten uit de stand der techniek. Ten opzichte van de variant 1 maakt zij een vermindering in bijproducten mogelijk door een stabiele tussenverbinding te produceren, die gemakkelijk af te scheiden is van de 35 rest van de reactieve uitgangsmaterialen, waardoor de kans op neveneffecten in volgende reactiestappen wordt verlaagd. Ten opzichte van de variant 2 vereist zij geen extra stap van het omzetten van een ketogroep in een 1018761* 10 aminogroep, wat de totale opbrengst van de werkwijze verlaagt, en verder vereist zij geen isolatie van de tussenverbinding in een kristallijne toestand. Verder is het feit dat men het chloorbenzaldehyde laat reageren in 5 een aparte stap, zodat het ongereageerde deel afwezig kan zijn uit de uiteindelijke cyclisatiereactie, voordelig voor zowel de opbrengst als de zuiverheid van de verbindingen met formule (2).

De verbindingen met formule (2) kunnen worden 10 onderworpen aan een stap om de beschermende groepen te verwijderen onder de vorming van een verbinding met formule (1) .

H

CH3

RrO JL 1 n-R, 15 1Γ ΊΓ Tl O 1° V O) 20 Ook nu weer staan ^ en R2 elk onafhankelijk voor een C1-C4-alkylgroep. Ftaalimidoamlodipine en andere verbinding met formule (2) kunnen worden omgezet in amlodipine en overeenkomstige analoga zoals voorgesteld door formule (1) met elke gebruikelijke werkwijze voor 25 het verwijderen van de beschermende ftaalimidogroep, zoals die welke beschreven zijn in EP 89167. Voorbeelden van middelen voor het verwijderen van beschermende groepen omvatten ethanolisch methylamine, hydrazinehydraat of een behandeling met een alkalimetaalhydroxide/zuur.

30 Bijzondere voorkeur heeft echter een variant van de eerste werkwijze, waarin gebruikt wordt gemaakt van een commercieel verkrijgbare waterige oplossing van methylamine. De reactie met waterig methylamine kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen omgevingstempera-35 tuur en ongeveer 60°C, bij voorkeur bij 25 - 40°C. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de vrije base van amlodipine vervolgens afgescheiden van het gelijktijdig geproduceerde methylftaalimide door een extractie van het 1018761· 11 waterige reactiemengsel met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, bijv. met tolueen, en eventueel wordt hij uit de oplossing geïsoleerd in dat oplosmiddel.

Amlodipine alsook alle verbindingen met formule 5 (1) kunnen worden geïsoleerd als een vrije base en/of ze kunnen worden omgezet in een zuuradditiezout door een reactie van de base met het overeenkomstige zuur. Als alternatief kunnen zuuradditiezouten van amlodipine en/of andere verbindingen met formule (1) worden bereid zonder 10 de overeenkomstige vrije base te isoleren. Er kan bijvoorbeeld even goed een oplossing van de vrije base van amlodipine, die verkregen wordt uit de stap van de verwijdering van de beschermende groep van ftaalimidoamlodi-pine, worden gebruikt. De oplossing van ruwe base wordt, 15 zonder de noodzaak tot isolatie van een dergelijke vrije base, in contact gebracht met het overeenkomstige zuur en het gevormde zout wordt uit de oplossing afgescheiden.

Geschikte zuuradditiezouten omvatten farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine zoals 20 amlodipinebesylaat, -hydrochloride, -fumaraat, -maleaat en -mesylaat, inclusief solvaten en hydraten daarvan. Bijzonder geschikt zijn amlodipinemaleaat en amlodipine-mesyldat-monohydraat.

De verbindingen met formule (1) kunnen worden 25 geformuleerd in een farmaceutisch preparaat, dat een effectieve hoeveelheid amlodipine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat. In het algemeen is het farmaceutische preparaat in de vorm van een eenheidsdosis 30 met 1 - 25 mg van de verbinding met formule (1) gemeten als de vrije base. Dit verschaft gewoonlijk een dosis die voldoende is om angina of hypertensie te behandelen of te voorkomen. Geschikte doseringsvormen omvatten orale vaste doseringsvormen zoals tabletten en capsules of vloeibare 35 vormen zoals voor orale of parenterale toediening. De preparaten kunnen worden gemaakt met bekende technieken zoals natte of droge verkorrelingstechnieken, waaronder het tabletteren door direct samenpersen.

1018761· 12

Daarnaast kunnen de verbindingen met formule (1) ook worden gebruikt als referentiestandaarden of markers voor het controleren van de zuiverheid van amlodipi-ne. Bijzonder bruikbaar zijn de analoga van amlodipine 5 met de formules (lb), (lc), (ld), (le) en (lf).

CH3TV°^ 1 Rz lb): R. = ethyl, R2 =ethyl τη 0 qi lc): Ri= methyl, R2 = methyl aid): R1 = ethyl, R2 = methyl le): R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf) : R|=methyl, R2 = prop-2-yl

De verbindingen (lb) - (lf) zijn belangrijke 15 bijproducten/onzuiverheden, die kunnen verschijnen bij de industriële productie van amlodipine, vooral wanneer een alcoholisch oplosmiddel wordt gebruikt. Dat wil zeggen, de verbindingen met formule (2) en formule (1) kunnen transverestering ondergaan zodanig dat R1 of R2 of beide 20 worden veranderd van de ene alkylgroep in een andere. De volgende verbindingen (2b) - (2f) kunnen dus ontstaan tijdens de productie van amlodipine vanuit de voorloper ftaalimidoamlodipine en ze zijn ook bruikbaar als markers of referentiestandaarden voor het controleren van de zui-25 verheid.

CH3 N/jfj 2a) : Rl = methyl, R2 = ethyl I Y^0 2b): R| = ethyl, R2 =ethyl

Rz ° 2c) ’ R,= methyl> r2 = methyl O I 0 2d): Rj = ethyl, R2 = methyl 3 0 2e): R, =prop-2-yl, R2=ethyl LI) 2f): R|= methyl, R2= prop-2-yl

Indien aanwezig als een onbedoelde onzuiver-heid/bijproduct van de transverestering zullen de verbin-35 dingen (2b) - (2f) ook in hun overeenkomstige verbinding (lb) - (lf) worden omgezet tijdens de stap van het verwijderen van de beschermende groep. Als alternatief kunnen tijdens de stap van het verwijderen van bescher- 1018761· 13 mende groepen of elke latere bewerkingsstap de verbindingen met formule (1) ook transverestering ondergaan, waardoor de alkylgroep op één van de of beide posities R1 en R2 wordt veranderd. Transverestering kan onbedoeld 5 optreden tijdens de productie van amlodipine, ofwel in de onderhavige werkwijze of de werkwijzen uit de stand der techniek, wanneer een alcohol zoals ethanol, isopropanol enz. wordt gebruikt. Transveresteringsreacties kunnen optreden in elke productiestap bij de productie van 10 ftaalimidoamlodipine, zodat een producent zich ervan bewust moet zijn dat hij een werkwijze heeft waarmee de hoeveelheden van dergelijke ongewenste producten gecontroleerd kunnen worden.

Gelukkig maakt de werkwijze van de onderhavige 15 uitvinding de vorming van de verbindingen (lb) - (lf) en (2b) - (2f) in een voldoende zuivere toestand mogelijk om geschikt te zijn voor gebruik als een referentiestandaard of marker bij het detecteren van de aanwezigheid van deze mogelijke onzuiverheden in respectievelijk het amlodipi-20 ne, zijn zouten, zijn voorlopers en zijn preparaten, inclusief farmaceutische preparaten, en in het ftaalimidoamlodipine, zijn zouten en zijn preparaten.

Gedetailleerd gezegd kunnen de verbindingen (2b) - (2f) in een wezenlijk zuivere toestand worden 25 bereid door de werkwijze van de uitvinding zoals hierboven beschreven te volgen. Als alternatief kunnen de verbindingen met formule (2) worden onderworpen aan een (overwogen) transveresteringsreactie om andere verbindingen met dezelfde algemene formule (2) te verschaffen, 30 maar die andere groepen R1 en R2 dragen. Een voorbeeld van deze werkwijze wordt hierna uiteengezet voor de synthese van (2e).

Om de verbinding (2b) te verkrijgen laat men de verbinding (3a) van onze uitvinding reageren met ethyl-3-35 aminocrotonaat (verbinding (B2)). Om de verbinding (2c) te verkrijgen laat men de verbinding (3b) reageren met methyl-3-aminocrotonaat (BI) onder de vorming van het gewenste product (2c) . De verbinding (3b) kan onder 1018761· 14 andere worden bereid door condensatie van o-chloorben-zaldehyde met methyl-4-(2-(ftaalimido)ethoxy)acetoacetaat (verbinding (C2). Verbinding C2 kan worden bereid met een werkwijze uit de stand der techniek zoals hierboven 5 beschreven voor verbinding Cl1.

Om de verbinding (2d) te verkrijgen laat men verbinding (3b) reageren met ethyl-3-aminocrotonaat (B2) analoog aan het bovenstaande.

De synthese van de verbinding (2f) start met 10 het isopropyl-analogon van verbinding (3a), d.w.z. vanuit verbinding (3c). De verbinding (3c) kan worden bereid met beide werkwijzen van de onderhavige uitvinding zoals hierboven uiteengezet, het beste door condensatie van o-chloorbenzaldehyde met isopropyl-4-(2-15 (ftaalimido)ethoxy)acetoacetaat (verbinding C3). Verbinding C3 kan worden bereid met een werkwijze uit de stand der techniek zoals hierboven beschreven voor verbinding Cl'. De bereide verbinding (3c) laat men reageren met methyl-3-aminocrotonaat (BI) onder de vorming van het 20 gewenste product (2f) onder in wezen dezelfde omstandigheden als hierboven uiteengezet.

Om de verbinding (2e) te verkrijgen wordt ftaalimidoamlodipine (2a) transveresterd door dit te verwarmen in isopropanol onder katalyse met een sterk 25 zuur, bijv. zwavelzuur.

De amlodipineanaloga (lb) - (lf) kunnen worden verkregen vanuit de overeenkomstige ftaalimidoamlodipi-neanaloga (2b) - (2f) onder reactieomstandigheden zoals bekend en/of zoals hierboven beschreven voor de synthese 30 van amlodipine. In overeenstemming daarmee kunnen de verbindingen (1b) - (lf) worden gezuiverd tot een gewenste graad van zuiverheid met gebruikelijke zuiveringswerk-wijzen en/of ze kunnen worden omgezet in gebruikelijke zuuradditiezouten en dan eventueel worden gezuiverd. Als 35 alternatief kunnen de verbinding (lb) - (lf) worden bereid door amlodipine te onderwerpen aan een (overwogen) transveresteringsreactie.

1018761· 15

De werkwijze voor het testen van de zuiverheid van producten die amlodipine ("amlodipineproducten") of ftaalimidoamlodipine omvatten, omvat ten voordele in wezen elke techniek, die de doelverbinding kan afscheiden 5 of op een andere manier de aanwezigheid ervan kan detecteren. Voorbeelden van dit type bepaling omvatten dunne laag-chromatografie (TLC) en hoge prestatie-vloeistof-chromatografie (HPLC).

Het amlodipineproduct dat men wil analyseren op 10 de aanwezigheid van één of meer van de mogelijke amlodi-pineonzuiverheden (lb) - (lf) is elk product dat de vrije base van amlodipine of een willekeurig zuuradditiezout van amlodipine bevat. Voorbeelden van het amlodipineproduct omvatten het reactiemengsel dat verkregen wordt na 15 verwijdering van de beschermende groep van ftaalimidoamlodipine, de ruwe vrije base van amlodipine die wordt teruggewonnen tijdens de synthese, gezuiverde vrije base van amlodipine, het reactiemengsel dat verkregen wordt bij de productie van zuuradditiezouten van amlodipine, 20 het ruwe zuuradditiezout van amlodipine of het gezuiverde zuuradditiezout van amlodipine in elke geschikte vorm, waaronder kristallijne vormen of amorfe vormen, en farmaceutische eenheidsdoseringsvormen die deze bevatten. Zuuradditiezout van amlodipine betekent elk zuuradditie-25 zout, maar zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren hebben de voorkeur; voorbeelden van dergelijke zouten zijn amlodipinebesylaat, amlodipinemaletaat, amlodipine-fumaraat, amlodipinehydrochloride, amlodipinemesylaat, enz. In het algemeen worden dergelijke amlodipineproduc-30 ten gemaakt in partijen of porties voor productiedoelein-den. Een productieportie moet worden gecontroleerd om te garanderen dat de concentratie van elk van de amlodipine-analoga (lb) - (lf) binnen de specificatie ligt; d.w.z. een kwaliteitscontroletest om te garanderen dat de amlo-35 dipineonzuiverheden (lb) - (lf) beneden een vooraf bepaalde grens liggen. Er wordt een monster van de produc-tieportie genomen en geanalyseerd op de aanwezigheid van een amlodipineanalogon en bij voorkeur ook op het gehalte 1018761¾ 16 aan amlodipine. In het algemeen moet de productieportie minder dan 1,0 gew.%, bij voorkeur minder dan 0,5 %, met meer voorkeur minder dan 0,2 % en met de meeste voorkeur minder dan 0,1 % van elk van de verbindingen (lb) - (lf) 5 op basis van de hoeveelheid amlodipine of amlodipinezout bevatten. In het algemeen zal de gehele productieportie, minus elk achtergehouden monster, door de producent worden vrijgegeven, tenzij er een onaanvaardbare hoeveelheid amlodipineverontreiniging wordt gevonden. In dat 10 geval zal de productieportie niet verkocht of vrijgegeven worden; d.w.z. noch in de verkoop gedaan worden noch gebruikt worden voor de productie van uiteindelijke vormen.

De amlodipineanaloga (lb) - (lf) worden geana-15 lyseerd onder een reeks van omstandigheden om een analytisch resultaat voor een referentiestandaard te produceren. Een "analytisch resultaat voor een referentiestandaard" kan een kwantitatief of kwalitatief resultaat zijn en het kan in elke vorm zijn, inclusief numeriek, gra-20 fisch, als afbeelding, enz. In sommige gevallen kan het resultaat electronisch worden opgeslagen voor latere vergelijkingen.

Het analyseren van het amlodipineproduct resulteert in een analytisch resultaat voor het monster. In 25 het algemeen wordt het analytisch resultaat voor het monster op de een of andere manier vergeleken met het analytisch resultaat voor de referentiestandaard, bijvoorbeeld door visuele waarneming en/of met een geautomatiseerde werkwijze. De analytische resultaten voor de referentie-30 standaard kunnen in wezen tegelijk met de analytische resultaten voor het monster worden verkregen, zoals direct vóór, tijdens of direct na het analyseren van het monster amlodipineproduct, of ze kunnen eerder worden verkregen, zelfs maanden of jaren eerder. In sommige 35 uitvoeringsvormen worden de analytische resultaten voor de referentiestandaard electronisch opgeslagen en gebruikt met een computeralgoritme om de aanwezigheid van het amlodipineanalogon en zijn hoeveelheid te bepalen.

1018761· 17

Deze laatste uitvoeringsvorm omvat het ijken van de apparatuur op basis van de analytische resultaten voor de referentiestandaard of daarvan afgeleide resultaten en/of het verschaffen van een zogenaamde interne normalisatie.

5 Al dergelijke vergelijkingen, ofwel direct, indirect, handmatig of automatisch, worden omvat binnen de betekenis van "vergelijken".

De analyse die gebruikt wordt bij het bepalen van de analytische resultaten voor de referentiestan-10 daard, is in het algemeen ook dezelfde analyse met dezelfde reeks van omstandigheden als gebruikt om het amlodipineproduct te testen, hoewel dit niet noodzakelijk vereist is.

De uitvinding zal verder worden beschreven 15 onder verwijzing naar de twee analysentechnieken met voorkeur, namelijk TLC en HPLC. In TLC worden monsters van het te testen amlodipineproduct en referentiestan-daarden van amlodipineanaloga gechromatografeerd op een geschikte chromatografische plaat met een geschikte ont-20 wikkelvloeistof (mobiele fase) onder vastgestelde omstandigheden. Deze omstandigheden omvatten het oplosmiddel, de concentratie van het monster in het oplosmiddel en de hoeveelheid oplossing die op de plaat gebracht wordt. De onder deze omstandigheden geproduceerde analytische 25 resultaten kunnen de Rf-waarde omvatten, dat wil zeggen de verhouding van de afstand afgelegd door het overeenkomstige materiaal tot de afstand afgelegd door het oplosmiddel en/of de grootte van de op het chromatogram geproduceerde vlek.

30 Bij voorkeur wordt de referentiestandaard opge bracht op hetzelfde tijdstip en op dezelfde chromatogra-fische plaats als het te testen monster, hetgeen onderlinge vergelijking mogelijk maakt. In andere uitvoeringsvormen is de referentiestandaard reeds gedefinieerd en 35 wordt hij eenvoudig vergeleken met het ontwikkelde mon-sterchromatogram. Amlodipineanaloga kunnen ook vooraf worden gemengd in gedefinieerde verhoudingen om een gemengde referentiestandaard te vormen.

f0187 61w 18 Eén werkwijze voor het testen van de zuiverheid van een monster dat amlodipine bevat, omvat derhalve de stappen van: a) het oplossen van het monster dat amlodipine 5 bevat, in een oplosmiddel om een monsteroplossing te produceren, b) het oplossen van een monster van één of meer amlodipineanaloga lb) - lf) in een oplosmiddel om een referentieoplossing te produceren, 10 c) het onderwerpen van de monsteroplossing en de referentieoplossing aan dunne laag-chromatografie om een TCL-chromatogram voor elk te verkrijgen en d) het schatten van de intensiteit van elke secundaire vlek, die verkregen wordt uit de monsteroplos-15 sing en die in Rf-waarde overeenkomt met de referentiemar-ker, tegen de intensiteit van de vlek als gevolg van het overeenkomstige amlodipineanalogon in het chromatogram van de referentieoplossing.

Op vergelijkbare wijze kan een analyse met 20 behulp van HPLC worden opgezet. De analytische resultaten voor de referentiestandaard kunnen de resolutiefactor, de responsfactor, de retentietijd en/of het piekoppervlak omvatten. Een werkwijze voor het testen van het of een monster dat amlodipine bevat, omvat bijvoorbeeld de 25 stappen van: a) het oplossen van een monster dat amlodipine bevat, in een oplosmiddel om één of meer monsteroplos-singen te produceren, b) het oplossen van een monster van één of meer 30 van de amlodipineanaloga (lb) - (lf) in een oplosmiddel om een referentieoplossing te produceren, c) het injecteren van de monster- en referen-tieoplossingen op een HPLC-kolom en d) het schatten van de piekoppervlakken van 35 elke oplossing en het aan de hand hiervan berekenen van het gehalte van het of elk van de amlodipineanaloga (lb) - (lf) in elke monsteroplossing.

10187 SI* 19

In deze uitvoeringsvorm kan het noodzakelijk of wenselijk zijn om een oplossing voor de geschiktheid van het systeem door de HPLC-kolom te laten lopen vóór stap c) om de resolutiefactor te bepalen tussen amlodipine en 5 elke andere in het monster aanwezige verbinding. In dat geval omvat de werkwijze de additionele stap van b') het oplossen van amlodipine en één of meer geschikte externe standaarden om een oplossing voor geschiktheid van het systeem te produceren en het injec-10 teren van de oplossing voor geschiktheid van het systeem op de HPLC-kolom om de resolutief actor (en) te bepalen.

Als een alternatief voor het elke keer afzonderlijk analyseren van een monster van de referentiemar-ker kan een parameter bekend als de Responsefactor (R) 15 worden gebruikt. De responsfactor is een vooraf bepaalde verhouding van een numeriek resultaat (bijv. het piekop-pervlak in HPLC), dat verkregen wordt door een monster van het aspartaat of maleamide te testen met een bepaalde analytische techniek, tot het overeenkomstige numerieke 20 resultaat dat verkregen wordt door het testen van dezelfde hoeveelheid zuiver amlodipinemaleaat in een equivalente concentratie. De bekende responsfactor voor zuiver amlodipinemaleaat of amlodipinemaleamide kan worden gebruikt om de hoeveelheid van die betreffende marker in 25 het testmonster te berekenen. Op deze manier kan de relatieve hoeveelheid van de onzuiverheid in verhouding tot het amlodipinemaleaat in het monster worden bepaald, zoals welbekend is in het vakgebied.

De hierboven beschreven principes en technieken 30 voor het testen van de zuiverheid van amlodipineproducten kunnen, mutatis mutandi, ook worden toegepast op het testen van de zuiverheid van overeenkomstige ftaalimido-beschermde voorloperproducten met formule (2) (bijv. ruwe, gezuiverde, reactiemengsels die deze bevatten, 35 zouten daarvan, enz.) met behulp van de verbindingen (2a) - (2f) als referentiemarkers. Het testen van ftaalimido-amlodipineproducten op de aanwezigheid en hoeveelheid van de ftaalimidoamlodipineonzuiverheden (2b) - (2f) is be- 1018761* 20 langrijk, omdat met de kennis van het overeenkomstige resultaat een producent op de juiste wijze kan beslissen of en hoe het ftaalimidoamlodipineproduct kan worden gezuiverd of anderszins bewerkt vóór zijn omzetting in 5 amlodipine en in overeenstemming daarmee of en hoe de omstandigheden in de productie van ftaalimidoamlodipine moeten worden aangepast om een product met verbeterde kwaliteit te verkrijgen. Ftaalimidoamlodipine met een gehalte aan één van de analoga (2b) - (2f) beneden een 10 vooraf bepaalde grens kan amlodipine wezenlijk vrij van de overeenkomstige amlodipineonzuiverheden (lb) - (lf) opleveren, zodat het amlodipine niet verder gezuiverd hoeft te worden; hetgeen dus tijd en energie bespaart en het efficiënte gebruik over het geheel in de amlodipine-15 productie verbetert. In het algemeen moet de concentratie van de onzuiverheden minder zijn dan 1 gew.%, bij voorkeur minder dan 0,5 gew.%, met meer voorkeur minder dan 0,2 gew.% en zelfs minder dan 0,1 gew.%.

In één uitvoeringsvorm wordt een partij ftaal-20 imidoamlodipine getest op zuiverheid door een monster eruit te verwijderen en te analyseren op één of meer van de mogelijke ftaalimidoamlodipineonzuiverheden (2b) -(2f). De aanwezigheid en hoeveelheid onzuiverheid worden bepaald door vergelijking met een bekend analytisch 25 resultaat voor een referentiestandaard voor de onzuiverheid zoals met HPLC of TLC zoals hierboven beschreven.

Als bepaald is dat het monster de onzuiverheid bevat beneden een vooraf bepaalde concentratie, dan wordt de partij ftaalimidoamlodipine onderworpen aan een stap voor 30 het verwijderen van beschermende groepen om een partij amlodipine te vormen. Als bepaald is dat het monster een hoeveelheid van de onzuiverheid boven de vooraf bepaalde concentratie bevat, dan kan de partij ftaalimidoamlodipine opnieuw worden bewerkt op gezuiverd, bijvoorbeeld 35 door kristallisatie, teneinde de concentratie van de onzuiverheid te verlagen tot beneden een vooraf bepaalde grens, of hij kan worden weggegooid. Op deze manier wordt geen amlodipineproduct geproduceerd, wanneer het product 1018761· 21 onvermijdelijk te veel amlodipineonzuiverheid zal hebben. Niet alleen kan een dergelijke werkwijze de efficiëntie en opbrengstverspilling verbeteren, maar ook kan het in sommige gevallen makkelijker zijn om de ftaalimidoamlodi-5 pineonzuiverheden af te scheiden van ftaalimidoamlodipine dan om de amlodipineonzuiverheden af te scheiden van amlodipine; waardoor de totale opbrengst verbeterd wordt. De partij ftaalimidoamlodipine waaruit het monster wordt genomen, kan ofwel het ruwe of geïsoleerde ftaalimidoam-10 lodipineproduct zijn of het kan een gezuiverd product zijn. Een gezuiverd product kan bijvoorbeeld worden verkregen door het geïsoleerde product één of meer keren te (her)kristalliseren zoals hierboven beschreven. Andere zuiveringstechnieken kunnen, indien gewenst, ook worden 15 gebruikt. In het algemeen wordt het niveau van ftaalimi-doamlodipineonzuiverheid gesteld op 1,0 gew.% of minder, meer algemeen op 0,5 gew.% of minder of zelfs minder dan 0,1 gew.%. Wanneer eenmaal bepaald is dat de partij ftaalimidoamlodipine minder dan de vooraf bepaalde hoe-20 veelheid onzuiverheid bevat, wordt de partij onderworpen aan verwijdering van de beschermende groepen en omgezet in een partij amlodipine. Het amlodipine wordt in het algemeen omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan en daarna gecombineerd met tenminste één farmaceu-25 tisch aanvaardbare hulpstof om een farmaceutische een-heidsdoseringsvorm zoals een tablet of een capsule te vormen. Deze eenheidsdoseringsvormen bevatten een effectieve hoeveelheid amlodipine. Bij voorkeur wordt de partij amlodipine of het amlodipinezout of de eenheids-30 doseringsvorm van amlodipine of een combinatie daarvan onderworpen aan een bepaling van de concentratie van tenminste één van de amlodipineonzuiverheden (lb) - (lf). Als de concentratie amlodipineonzuiverheid ligt boven een vooraf bepaalde concentratie, dan kan het amlodipinepro-35 duet opnieuw worden bewerkt of anders niet worden vrijgegeven of verkocht.

*018761· 22

De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding. Voorbeeld 1

Ethyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimidoethoxy)ace-5 toacetaat (verbinding 3a) 300 g ethyl-4-(2-ftaalimido)ethoxy)acetoacetaat werd gemengd met 90 ml 2-chloorbenzaldehyde en 140 ml 2-propanol. De oplossing werd bij 20 - 25°C geschud en er werd druppelsgewijs over 2 uur een oplossing van 3,6 ml 10 piperidine in 40 ml 2-propanol aan toegevoegd. Het mengsel werd dan 1 uur geroerd bij dezelfde temperatuur en 2 uur bij 35 - 40°C. Het mengsel werd aangezuurd met 4,1 ml azijnzuur, er werd 500 ml 2-propanol aan toegevoegd en de oplossing werd afgekoeld tot 0 - 5°C. Er worden twee 15 lagen gevormd in het reactiemengsel; de bovenste werd afgescheiden en de onderste organische laag werd opnieuw gewassen met 200 ml 2-propanol. De organische laag, die het gewenste product bevatte, werd drooggedampt om het resterende oplosmiddel te verwijderen.

20 Opbrengst: 350 g (85 %), als een mengsel van cis- en trans-isomeren (6:4). Gehalte aan 2-chloorbenzal-dehyde minder dan 5 %.

Voorbeeld IA

25 Ethyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimidoethoxy)acetoacetaat (verbinding 3a) 4,2 g ethyl-4-(2-(ftaalimido)ethoxy)a- cetoacetaat werd opgelost in 30 4,1 ml isopropanol onder N2 bij kamer temperatuur 1,9 g 2-chloorbenzaldehyde werd hier aan toegevoegd 0,075 g piperidine in 35 1 ml IPA werd langzaam over 2 uur toege voegd. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd het mengsel 2 uur verwarmd op35-40°C.

0,8 g ijsazijn in 1018761· 23 4 ml IPA werd toegevoegd en het mengsel werd afgekoeld tot 3 - 5°C in de koelkast. Het oplosmiddel werd afgegoten en de gomachtige vaste stof werd gewassen met 5 2x5 ml IPA.

Voor analytische doeleinden werd een portie van het ruwe product gezuiverd door chromatografie op silicagel 60 met behulp van een 1:1 (v/v) mengsel van 10 ethylacetaat en n-heptaan als elutiemiddel. Na verzameling van de fractie met het product werd het oplosmiddel verdampt, waardoor een olie achterbleef.

NMR toont een mengsel van Z- en E-isomeren aan, waarbij de verhouding Z/E ongeveer 6:4 is.

15 ^-NMR-spectrum: 9 10 2 1

8 q~ 21^22 JJ

α >τΟτνΐ6ντν19 20 /Ίΐ'1 0

Het lH-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker 25 Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.

6 Toekenning 1,12 (t, ~1,2H, J12 = 7,2 Hz, H-l(E)): 1,32 (t, ~1,7H, J, 2 = 7,2 Hz, H-l(z)) ; 30 3,70 (t, ~1,2H, J141S = 5,6 Hz, H-14(E)); 3,81 (t, -0,8H, J141S = 5,6 Hz, H-14(ZJ); 3,86 (t, ~1,2H, J1415 = 5,6 Hz, H-15(E)); 3,94 (t, ~0,8H, J141S = 5,6 Hz, H-15(z)); 4,17 (s, H-13(e) ) ; 35 4,18 (q, Jx 2 = 7,2 Hz) (+ 4,17 som 2H) ; 4,27 (q, ~1,2H, Jl>a = 7,2 Hz, H-2(E)); 4,48 (s, ~0,7H, H-13 (z)) ; 7,26 (bm, 3H, H-9m> + H-10|E.a + H-11,B,S)> ; 1018761¾ 24 7,40 (bd, 1H, H-8(E+Z)) ; 7,70 (m, ~2H, H-19(E+2) + H-20(£+Z)) ; 7,81 (τπ, 2H, H-18jE+Zj + H-21^e+Zj) ; 7,92 (S, H-5(Z)) ; 5 7,94 (s, H-5(E)) ( + 7,92 som ~1H) .

1018761¾ 25 13C-NMR-spectrum:

Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform 5 bij 100,6 MHz.

δ Toekenning 13.65 (C-1(Z)) ; 14.04 (C-1(E)); 10 37,13 (C-15(E)) ; 37.19 (C-15(Z)); 61,53 (C-2(Z)) ; 61,71 (C-2(E)) ; 68,21 (C-14(Z)); 15 68,39 (C-14(E)) ; 74.20 (C-13(Z)) ; 75,69 (C-13(E)) ; 123,13 (C-18(E) + C-21(E)) ; 123.17 (C-18(Z) + C-21(Z)) ; 20 126,52 (C-11(Z)) ; 127,02 (C-11(E)); 129.52 (C-8(Z)); 129.65 (C-10(Z)); 129.81 (C-8(E)); 25 130,13 (C-10{E)) ; 131,09 (C-9(Z)); 131.20 (C-9(E)); 131,57 (C-6(E)); 132.08 (C-17(E+Z) + C-22(E+Z)); 30 132,29 (C-6(Z)); 133.64 (C-4(Z)); onbekend (C-4(E)) ; 133.81 (C-19(Z) + C-20(Z)) ; 133,83 (C-19(E) + C-20(E>) ; 35 134,50 (C-7(E)) ; 134,60 (C-7(Z)) ; 139,93 (C-5(E)); 140.18 (C-5(Z)); 163.65 (C-3(E)) ; 40 165,95 (C-3(Z)) ; 168.04 (C-16(E) + C-23(E)) ; 168.09 (C-16<Z) + C-23(Z>) ; 194,15 (C-12(Z)); 201.53 (C-12(E>) .

1018761e 26

Voorbeeld 2 3-Ethyl-5-methyl-4-(2-chloorfenyl)-2-{[2- (1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindool-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylaat 5 (= ftaalimidoamlodipine, verbinding 2a) 350 g ruw ethyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimidoethoxy)acetoacetaat van Voorbeeld 1 werd opgelost in 540 ml 2-propanol bij 80°C. Er werd 50 g methyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel 10 werd 16 uur verwarmd op dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 540 ml ijsazijn bij 80°C. Het mengsel werd afgekoeld tot 15°C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De gevormde vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 280 ml 15 ijsazijn. De vaste stof werd gesuspendeerd in 225 ml methanol en 30 minuten geschud. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 75 ml methanol en gedroogd.

Opbrengst: 229,5 g (56 %) ruw product, zuiverheid (HPLC) - 98 %.

20 Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.

Opbrengst van de kristallisatie: 90 %, zuiverheid (HPLC) - 99 %.

25 Voorbeeld 3

Bereiding van amlodipinemaleaat

In een glazen vat werd 80 ml 40 % waterig methyl amine en 8,0 g van het product van Voorbeeld 2 geladen onder roeren. De suspensie werd 24 uur geschud op 30 25°C. Aan het mengsel werd 120 ml tolueen toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geschud. Daarna werd het schudden gestopt om de lagen te scheiden. De waterlaag werd afgescheiden en weggegooid. De tolueenlaag werd gewassen met 40 ml water en de tolueen werd verdampt bij 35 max. 60°C in een filmverdamper totdat het eerste neerslag verscheen. Er werd 4 ml ethanol aan toegevoegd en nadat alles opgelost was, werd de oplossing gefiltreerd.

f018761«i 27

Een oplossing van 1,74 g maleïnezuur in 20 ral EtOH werd toegevoegd aan de ethanoloplossing. Na ongeveer 10 minuten schudden begon de oplossing te kristalliseren. Het mengsel werd afgekoeld tot 5 - 10°C en 1 5 uur geschud bij dezelfde temperatuur. Het neerslag werd gefiltreerd en gewassen met 2 x 6 ml EtOH.

Het product werd 24 uur gedroogd bij max.

40°C.

Opbrengst: 5,84 g amlodipinemaleaat.

10

Voorbeeld 4

Methyl-2-(o-chloorbenzylideen) -4-(2-ftaalimidoethoxy)ace-toacetaat (Verbinding 3b) 85 g methyl-4-(2-(ftaalimido)ethoxy)acetoa-15 cetaat werd geschud met 31,7 ml 2-chloorbenzaldehyde en 37 ml 2-propanol bij 20 - 25°C. Een oplossing van 1,1 ml piperidine in 14 ml 2-propanol werd druppelsgewijs toegevoegd over 1,5 uur. Het mengsel werd dan 2 uur geschud bij dezelfde temperatuur en 2 uur bij 35 - 40°C. Het 20 mengsel werd aangezuurd met 1,5 ml ijsazijn, er werd 140 ml 2-propanol aan toegevoegd en de oplossing werd af gekoeld tot 0 - 5°C. De isopropanollaag werd afgescheiden en de organische laag werd opnieuw gewassen met 53 ml 2-propanol. De organische laag met het gewenste product 25 werd drooggedampt om het restant van het oplosmiddel te verwijderen.

Opbrengst: 104 g (87 %), als een mengsel van cis- en trans-isomeren.

30 Voorbeeld 5

Dimethyl-4- (2-chloorfenol)-2-{[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H- isoindool - 2 -yl) ethoxy] methyl} - 6 -methyl -1,4 -dihydro- 3,5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2c) 92,1 g methyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-35 ftaalimido-ethoxy) acetoacetaat werd opgelost in 108 ml 2-propanol van 80°C. Er werd 31,3 g methyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel werd 24 uur verwarmd op dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het 1018761« 28 residu werd opgelost in 162 ml ijsazijn bij 80°C. Het mengsel werd afgekoeld tot 15°C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 83 ml ijsazijn. De vaste stof werd gesuspen-5 deerd in 68 ml methanol en 30 minuten geschud. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 23 ml methanol en gedroogd. Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.

Opbrengst: 77,7 g; 69 %; zuiverheid (HPLC, IN) - 96,8 %; 10 smeltpunt 197,5 - 199°C.

Voorbeeld 6

Diethyl-4-(2-chloorfenyl)-2-{[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindool-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-15 3,5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2b) 116,7 g ethyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimido-ethoxy)acetoacetaat werd opgelost in 120 ml 2-propanol van 80°C. Er werd 31,2 g ethyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel werd 16 uur verwarmd op 20 dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 180 ml ijsazijn bij 80°C. Het mengsel werd afgekoeld tot 15°C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 92 ml ijsazijn. De vaste stof werd opgelost 25 in 75 ml ethanol van 80°C. De oplossing werd afgekoeld tot 20°C en de suspensie werd 2 uur geschud. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 25 ml ethanol.

Het natte product werd hergekristalliseerd vanuit 60 ml ethylacetaat.

30 Opbrengst: 43,6 g (30 %) van het product, zuiverheid (HPLC, IN) - 98,4 %; smeltpunt 142,5 - 144°C.

Voorbeeld 7 3-Methyl-5-ethyl-4-(2-chloorfenyl)-2-{[2-(1,3-dioxo-l,3-3 5 dihydro-2H-isoindool-2-yl) ethoxy]methyl}-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2d).

87 g methyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimido-ethoxy)acetoacetaat werd opgelost in 102 ml 2- 101876w 29 propanol van 80°C. Er werd 33,1 g ethyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel werd 16 uur verwarmd op dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 153 ml ijsazijn bij 80°C. Het 5 mengsel werd afgekoeld tot 15°C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 78 ml ijsazijn. De vaste stof werd gesuspendeerd in 150 ml methanol en 30 minuten geschud bij 60°C. De vaste stof werd afgekoeld tot 20°C en afgefiltreerd, 10 gewassen met 30 ml methanol en gedroogd. Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.

Opbrengst: 80 g; 52 % zuiverheid (HPLC, IN) - 98,2 %; smeltpunt 158 - 160°C.

15 Voorbeeld 8

Synthese van het maleaat van dimethylamlodipine (verbinding lc) 62,48 g van verbinding 2c) werd gesuspendeerd in 63 0 ml van een 40 % oplossing van methylamine in 20 water. De temperatuur van het mengsel werd gesteld op 25 - 26°C en het werd 24 uur geschud. Daarna werd het mengsel geëxtraheerd met 940 ml tolueen. De tolueenlaag werd geëxtraheerd met 310 ml water. De tolueen werd afgedestilleerd bij max. 60°C op een waterbad. Het residu 25 werd opgelost in 70 ml ethanol en er werd 13,95 g male-nezuur in 270 ml ethanol aan toegevoegd bij omgevingstemperatuur. Na enkele minuten roeren begon de vaste stof neer te slaan. Het mengsel werd 2 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. De kristallen werden afgefiltreerd en 30 gewassen met 2 x 50 ml ethanol. De vaste stof werd 1 dag bij 25°C gedroogd.

Opbrengst: 38,56 g (63,4 % van de theoretische). Eigenschappen: kristallijne verbinding - smeltpunt 165 -166°C in EtOH.

35 10 1 87 61* 30 i 4' H-NMR-spectrum: .-CXo

Ο r 2 (I OH

, ^ AAA 11 * 2VOH

o1Xx 0 o 14'X6SN^2^°'γΤ'ΝΗ 2

Het 3H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker 10 Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.

δ Toekenning 2.34 (S, 3H, H-14); 15 3,12 (bdd, 2H, H-9) ; 3,52, 3,54 (s+s, 3H + 3H, H-ll, H-13) ; 3,68 (m, 2H, H-8) ; 4,65 (ABq, 2H, H-7) ; 5.34 (S, 1H, H-4) ; 20 6,08 (S, 2H, H-2"); 7,14 (m, 1H, H-4'); 7,24 (bdt, 1H, H-5’); 7,29 (dd, 1H, J3, 5, = 1,3Hz, J3, 4, = 7,8Hz, H-3 1 ) ; 25 7,35 (dd, 1H, J4, fil = 1,8Hz, J5, gI = 7,8Hz, H-6 ') ; 7,89 (bs, -3H + 8,45 S, 1H, NH + HN2 + OH) .

30 13C-NMR-spectrum:

Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100,6 MHz.

35 101 87 6 ter 31 δ Toekenning 18,16 (C-14); 36.62 (C-4); 5 38,54 (CS); 50,42, 50,65 (C-ll, C-13) ; 66,51 (C-7, C-8) ; 102,00, 102,03 (C-3, C-5); 127,36 (C-51); 10 127,71 (C-4'); 128,95 (C-3'); 130,74 (C-6'); 131,08 (C-21); 135,84 (C-2''); 15 144,39 (C-2); 145,18 (C-6); 145.62 (C-l'); 166.63 (C-10); 167,00 (C-12); 20 167,24 (C-l").

Voorbeeld 9

Synthese van het maleaat van diethylamlodipine (verbinding lb) 25 De verbinding werd gesynthetiseerd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld 8, maar uitgaand van de kris-tallijne verbinding 2b) (zuiverheid - 98,4 %) .

Opbrengst: 22,89 g (93,7 % van de 30 theoretische)

Eigenschappen: kristallijne verbinding - smeltpunt 179 - 180°C in EtOH.

4' 1H-NMR-spectrum: 5 9 35 e'V^C' 2’Λη » A5 Ji JU.» Π ,2 !\« 16^6'N'2^°Y^NH, 1018761·

Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker

Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 5 MHz.

32 Ö Toekenning 1.12 (t, J = 7,0Hz + 1.13 t, J = 7,0Hz, sum 6H, H-12 + H-15); 10 2,33 (S, 3H, H-16); 3,11 (dd, ~2H, J = 4,3Hz, J = 5,8Hz, H-9) ; 3,68 (m, 2H, H-8) ; 4,00 (m, 4H, H-ll + H-14); 15 4,65 (ABq, 2H, H-7); 5,33 (S, 1H, H-4); 6,08 (s, 2H, 2 x H-2"); 7,15 (m, 1H, H-4'); 7,24 (dt, 1H, *^3^5« = 1 / 3Hz, = 20 .7,8Hz, H-5 ' ) ; 7,29 (dd, 1H, J31<51 = 1,3Hz, J5,6( = 7,8Hz, H-3 ' ) ; 7,36 (dd, 1H, JA, 6, = 1,8Hz, J^, = 7,8Hz, H-6'); 25 7,90 (bs, ~3H + 8,38 s, 1H, NH + NH2 + OH) .

13C-NMR- spectrum: 30 Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een

Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100,6 MHz.

δ Toekenning 35 13,96, 14,02 (C-12, C-15); 18,27 (C-16); 36,87 (C-4); 1018761¾ 33 38,55 (C-9); 59,00, 59,29 (C-ll, C-14); 66,51, 66,61 (C-7, C-8); 102,07, 102,09 (C-3, C-5); 5 127,17 (C-51); 127,69 (C-41); 128.90 (C-3'); 131,09 (C-6'); 131,17 (C-21); 10 135,97 (2 x C-2"); 144,22 (C-2);” 144.91 (C-6); 145,46 (C-l1); 166,25, 166,60 (C,10, C-13) ; 15 167,25 (2 x C-l").

Voorbeeld 10

Synthese van het maleaat van ethylmethylamlodipine (verbinding ld) 20 De verbinding werd gesynthetiseerd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld 8, maar uitgaand van de kris-tallijne verbinding 2d) (zuiverheid - 98,2 %) en met behulp van methanol als oplosmiddel voor de laatste precipitatie.

25 Opbrengst: 45,23 g (71,4 % van de theoretische)

Eigenschappen: kristallijne verbinding - smeltpunt 188 -189°C in MeOH.

30 spectrum: 4' 6‘C^rCI 2„ ll." o i'T 2 ri oh

JLsJi 1)0 11 ' 2"ll OH

3 o 35 15^» N 2Y'°^J^9vNH , 1018761« 5

Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker

Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.

34 δ Toekenning 1,11 (t, 3H, J13 U = 7,0Hz, H-14) ; 2,34 (s, 3H, H-15); 10 3,11 (bdd, 2H, H-9) ; 3.54 (S, 3H, H-ll); 3,68 (bt, 2H, H-8) ; 3,99 (q, 2H, J13J4 = 7,0Hz, H-13) ; 4,64 (ABq, 2H, H-7); 15 5,34 (s, 1H, H-4); 6,08 (s, 2H, H-2"); 7,14 (dt, 1H, J41>6, = 1,8Hz, = 7,8Hz, H-4'); 7,24 (bdt, 1H, H-5'); 20 7,29 (dd, 1H, J3,i5, = 1,3Hz, J3,4l = 7,8Hz, H-3'); 7,36 (dd, 1H, J41j6, = 1,8Hz, J5> 6, = 7,6Hz, H-6'); 7,90 (bs, -3H + 25 8,41 S, 1H, NH + NH2 + OH) .

13C-NMR-spectrum.-

Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een 30 Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100,6 MHz.

δ Toekenning 14,02 (c-14); 35 18,24 (C-15); 36,72 (C-4); 38.54 (C-9); 50,63 (C-ll); 1018761· 35 58,98 (C-13); 66,50, 66,52 (C-7, C-8) ; 101,96 (C-3); 102,20 (C-5); 5 127,28 (C-5'); 127,70 (C-4'); 128,92 (C-3'); 130,90 (C-61); 131,12 (C-2'); 10 135,94 (C-2"); 144,26 (C-2); 145,08 (C-6); 146,58 (C-l'); 166,54 (C,12); 15 166,68 (C-10); 167,24 (C-l").

Voorbeeld 11 3-Ethyl-5-prop-2-yl-4-(2-chloorfenyl)-2-{[2-(1,3-dioxo-20 1,3-dihydro-2H-isoindool-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl- 1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2e).

15 g ftaalimidoamlodipine (2a) werd gesuspendeerd in 150 ml 2-propanol. Aan deze suspensie werd 0,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en het 25 mengsel werd 72 uur verwarmd tot refluxen. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gedeeltelijk verdampt. Er werd 50 ml n-heptaan aan toegevoegd onder roeren. Er begon zich een vaste stof te vormen, die werd afgefiltreerd en gewassen met 25 ml n-heptaan. De verkre-30 gen vaste stof werd opgelost in ethylacetaat ter kristallisatie, maar er werden geen kristallen gevormd, zelfs niet na toevoeging van n-heptaan. Het mengsel werd verdampt en de resterende vaste stof werd opgelost in 35 ml 2-propanol onder refluxen. Tijdens het afkoelen begon 35 zich een vaste stof te vormen. De vaste stof werd af gefiltreerd en gewassen met 10 ml 2-propanol. Na drogen bij 40°C onder vacuüm werd 10 g van een gele vaste stof verkregen.

1018761¾ 36

Zuiverheid: 90 % (HPLC van de titelverbinding.

1 4' H-NMR-spectrum: 6-LJlrCl 5 161 h *1 π

Il4 I 5 JU llO 11

^^0'lW^||3'0 12 O

15 ]L Je O ^ yJ

.Sb\NΐΎ' γ9 ΝΛ33Η4· 17 H 7 8 \ 0ΉΤ\_/ 5" 7" 6" 10

Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.

δ Toekenning 15 1,04 (d, 3H, J14J5 = 6,3Hz, H-15); 1,16 (t, J11J2 = 7,0Hz, H-12) ; 1,24 (d, JU(16 = 6,3Hz, H-16); 2,42 (s, 3H, H-17) ; 20 3,76 (m, 2H, H-8); 4,02 (m, ~4H, H-11 + H-9) ; 4,66 (ABq, 2H, H-7); 4,97 (septet, 1H, J14 15 = 6,3Hz, H-14) ; 5.35 (S, 1H, H-4) ,· 25 7,00 (bdt, 1H, J4,j6, = 1,8Hz, J ~ 7,7Hz, H-4 1 ) ; 7,08 (dt, 1H, J3,>51 = J4lj5, = 1,5Hz, J5I6, = 7,5Hz, H-51); 7,19 (dd, 1H, J31f5, = 1,5Hz, J3.4, = 30 7,8Hz, H-31); 7,31 (bs, NH); 7.35 (dd, J4,f6, = 1,8Hz, J5lj6, = 7,5Hz, H-6’) (+7,31 som 2H); 7,76 (m, 2H, H-5" + H-6"); 35 7,88 (m, 2H, H-4" + H-7") .

1018761Ü

Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een

Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 100,6 5 MHz.

37 13C-NMR-spectrum: δ Toekenning 14,23 (C-12); 10 18,94 (C-17); 21,54, 21,89 (C-15, C-16); 37,29 (C-4); 37,95 (C-9); 59,57 (C-ll); 15 66,83 (C-14); 68.18 (C—7); 68,94 (C-8) ; 100,63 (C-3); 104.16 (C-5); 20 123,35 (C-4", C-7"); 126,54 (C-5'); 127.16 (C-4'); 129.10 (C-3'); 131,78 (C-61); 25 132,00 (C,3a", C-7a"); 132,34 (C-2 *) ; 134.18 (C-5", C-6"); 144.10 (C-6); 144,90 (C-2); 30 145,69 (C-l'); 167,15 (C-13); 167.17 (C-10); 168,48 (C-3", C-8") .

35 Voorbeeld 12 5-Methyl-3-prop-2-yl-4- (2-chloorfenyl) -2-{ [2- (1,3-dioxo- 1,3 -dihydro- 2H- indool - 2 -yl) ethoxy] methyl} - 6 -methyl -1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2f) .

1018761e 38

Stap 1): Isopropyl-2-(o-chloorbenzylideen)-4-(2-ftaalimidoethoxy)acetoacetaat (Verbinding 3c) 17 g isopropyl-4-(2-ftaalimido)ethoxy)acetoacetaat werd opgelost in 15 ml isopropanol onder N2 bij kamertem-5 peratuur en er werd 7,5 g 2-chloorbenzaldehyde aan toegevoegd. Een oplossing van 0,25 g piperidine in 5 ml isopropanol werd langzaam over 2 uur toegevoegd. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd het mengsel verwarmd tot 35 - 40°C en hier 2 uur op gehouden. Er werd 1,5 g ijsazijn 10 aan toegevoegd en het mengsel werd bij -20°C gezet. Het oplosmiddel werd afgegoten en de resterende vaste stof werd opgelost in 10 ml isopropanol en bij -20°C gezet.

Het oplosmiddel werd opnieuw afgegoten, hetgeen een olie opleverde.

15 Voor analytische doeleinden werd 5 g van de reste rende olie gezuiverd door chromatografie op een silicagel met behulp van een mengsel van ethylacetaat / n-heptaan 1/1 als het elutiemiddel.

20 Stap 2) Condensatie met methyl-3-aminocrotonaat 20 g van de volgens Stap 1 bereide olie werd opgelost in 30 ml isopropanol en er werd 5,1 g methyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd onder stikstof. Het mengsel 25 werd 18 uur verwarmd tot refluxen onder roeren. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en droogge-dampt. Er werd 15 ml ijsazijn aan toegevoegd. Er werd een vaste stof gevormd, die werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml ijsazijn. Het ruwe product werd hergekristalli-30 seerd vanuit 25 ml ethylacetaat. Na drogen bij 50°C onder vacuüm werd 10,2 g van een iets gele vaste stof verkregen. De vaste stof werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat, waarbij 9,8 g van een vaste stof achterbleef.

35 1018751e 1H-NMR-spectrum: 39 φ „ 15 XsJl

°Vl ^' rJ

10 CT7a"\_/5" 7" 6"

Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.

15 δ Toekenning 0,98 (d, 3H, Jn 12 = 6,3Hz, H-12); 1,23 (d, ~3H, Jni 13 = 6,3Hz, H-13); 20 2,41 (s, -3H, H-16); 3,61 (S, ~3H, H-15); 3,77 (m, ~2H, H-8) ; 4.01 (m, ~2H, H-9) ; 4,69 (ABq, ~2H, H-7); 25 5,34 (s, 1H, H-4); 7.01 (m, 1H, H-4'); 7,08 (dt, 1H, J31f5, = 1,5Hz, J5,#61 = 7,5Hz, H-5'); 7,19 (dd, 1H, J3.i51 = 1,5Hz, J3lf4, = 30 7,8Hz, H-3'); 7.33 (bs, NH) + 7.34 (dd, = 1,8Hz, = 7,5Hz, H-6') (+7,33 som ~2H); 7,76 (m, 2H< H-5" + H-6"); 35 7,88 (m, 2H, H-4" + H-7").

1018761¾ 13C-NMR-spectrum:

Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten 5 bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 100,6 MHz.

40 δ Toekenning 10 18,89 (C-16); 21,45, 21,86 (C-12, C-13); 37,08 (C-4); 37,97 (C-9); 50,61 (C-15); 15 66,97 (C-11); 68,22 (C-7); 68,95 (C-8); 101,33 (C-3); 103.57 (C-5); 20 123,37 (C-4", C-7"); 126,69 (C-5'); 127,16 (C-41); 129,06 (C-3' ) ; 131.57 (C-61); 25 131,99 (C-3a", C-7a"); 132,26 (C-21); 134,20 (C-5", C-6"); 144,44 (C-6); 144,89 (C-2); 30 145,90 (C-l'); 166,65 (C-10); 168,13 (C-14); 168,51 (C-3", C-8").

35 Nu de uitvinding beschreven is, zal het gemakkelijk te zien zijn voor deskundigen in het vak dat verdere veranderingen en modificaties bij de werkelijke implementatie van de hierin beschreven concepten en uitvoerings- 1018761¾ 41 vormen aangebracht kunnen worden of geleerd kunnen worden bij het in de praktijk brengen van de uitvinding zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd door de volgende conclusies.

"31876ttf

Claims (39)

1. Verbinding met de formule (3): 5 «ywyO rY°^*2 ° (3) o 10 waarin R2 een C1-C4-alkylgroep is.

2. Verbinding volgens conclusie l, waarbij deze verbinding in geïsoleerde vorm is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij deze verbinding in de vorm van een mengsel van cis- en 15 trans-isomeren is.

4. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij R een methylgroep, een ethylgroep of een isopropylgroep is.

5. Verbinding volgens één van de conclusies 1 - 4, 20 waarbij R een ethylgroep is.

6. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies is, waarbij deze verbinding in de vorm van een mengsel van cis- en trans-isomeren is.

7. Verbinding volgens één van de voorgaande conclu- 25 sies in de vorm van een olie.

8. Werkwijze, die omvat het laten reageren van o-chloorbenzaldehyde met een verbinding met formule (C) : ” vwyÖ V-» 0 o (C) 35 waarin R2 staat voor een C1-C4-alkylgroep, onder de vorming van een verbinding met formule (3): 1018761* Ο - Γ Τ R’ (3) 5 0 waarin R2 staat voor een C^-C^-alkylgroep.

9. Werkwij ze volgens conclusie 8, waarbij R2 in de 10 formules (C) en (3) een methylgroep, ethylgroep of isop- ropylgroep is.

10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, waarbij R2 in de formules (C) en (3) een ethylgroep is.

11. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclu-15 sies 8 - 10, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij het oplosmiddel isopropanol is.

13. Werkwijze, volgens conclusie 11 of 12, die 20 verder het terugwinnen van de verbinding met formule (3) uit het oplosmiddel.omvat.

14. Werkwijze, die omvat het laten reageren van een verbinding met formule (3): rnr°'R’ ° <3) clrL o 30 waarin R2 staat voor een C^-C^-alkylgroep, met een alkyl-3-aminocrotonaat met formule B: ch3v^nh2 0 (B) 101876flg waarin Rx staat voor een Cx - C4 - a 1 ky 1 groep, onder de vorming van een verbinding met formule (2): (2).

15. Werkwijze volgens .conclusie 14, die verder het verwijderen van de beschermende groep van deze verbinding 15 met formule (2) omvat, onder de vorming van een verbinding met formule (1): εΗ3γΝγ%0/\/ΝΗ2

16. Werkwijze volgens conclusie 14 of 15, die verder het isoleren van de verbinding met formule (2) vóór de stap van het verwijderen van de beschermende groep omvat.

17. Werkwijze volgens conclusie 14, 15 of 16, 30 waarbij de stap van het verwijderen van de beschermende groep omvat het in contact brengen van de verbinding met formule (2) met een waterige oplossing van methylamine.

18. Werkwijze volgens één van de conclusies 15 - 17, die verder het extraheren van de verbinding met 35 formule (1) na de stap van het verwijderen van de beschermende groep met een organisch oplosmiddel omvat.

19. Werkwijze volgens één van de conclusies 14 - 18, die verder omvat het laten reageren van de verbinding 1018761* met formule (2) met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan te vormen.

20. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclu-5 sies 14 - 19, die verder omvat het transveresteren van de geproduceerde verbinding met formule (2), vóór de stap van het verwijderen van de beschermende groep, om een andere verbinding met formule (2) te produceren waarin R1# R2 of beide een andere alkylgroep hebben dan de geprodu-10 ceerde verbinding met formule (2).

20. I?, ^ 0) waarin Rx en R2 staan voor een C^-C.j-alkylgroep.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij R., in formule (2) door deze transveresteringsstap wordt veranderd van een methylgroep in een isopropylgroep.

22. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij R2 een 15 ethylgroep is.

23. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies 14 - 22, waarbij R1 en R2 elk onafhankelijk staan voor een methylgroep, een ethylgroep of een isopropylgroep .

24. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij R, een methylgroep is en R2 een ethylgroep is,

25 O CHv”v%^NUO 2b) : Ri = ethyU R2 =ethyl ]J 2c) : Rj= methyl, R2 = methyl R* ° 2d): Ri = ethyl, R2 = methyl 0 2e) : Rj =prop-2-yl, R2=ethyl 2f): R]= methyl, R2= prop-2-yl.

25. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies 14 - 24, die verder het verwijderen van de beschermende groep van de verbinding met formule (2) onder de 25 vorming van amlodipine omvat.

26. Werkwijze volgens conclusie 25, die verder het isoleren van de verbinding met formule (2) vóór de stap van het verwijderen van de beschermende groep omvat.

27. Werkwijze volgens conclusie 25 of 26, waarbij 30 de stap van het verwijderen van de beschermende groep omvat het in contact brengen van de verbinding met formule (2) met een waterige oplossing van methylamine.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, die verder omvat het extraheren van het amlodipine na de stap van 35 het verwijderen van de beschermende groep met een organisch oplosmiddel.

29. Werkwijze volgens één van de conclusies 25 -28, die verder omvat het laten reageren van het amlodipi- 1018761* ne met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan te vormen.

30. Werkwijze volgens conclusie 29, waarbij het geproduceerde farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout 5 amlodipinemaleaat, amlodipinemesylaat of amlodipinebe-sylaat is.

31. Werkwijze, die omvat het analyseren van amlodi-pine, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een preparaat dat dit bevat, op de aanwezigheid van tenminste 10 één van de volgende verbindingen 1(b) - 1(f): cHYywH> Rl° Rz lb) : R1 = ethy1> R2 =6%1 15 0 ® lc): Rj= methyl, R2 = methyl ld) : Rj = ethyl, R2 = methyl le) : R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf) : Ri=methyl, R2 = prop-2-yl

32. Werkwijze, die omvat het analyseren van ftaal- imidoamlodipine, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een preparaat dat dit bevat, op de aanwezigheid van tenminste één van de volgende verbindingen 2b - 2f:

33. Werkwijze, die de stappen omvat van: (a) het analyseren van een monster van een partij ftaal- 35 imidoamlodipine op tenminste één ftaalimidoamlodipineon-zuiverheid, die wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit de verbindingen 2b - 2f: 1018761« CH3·Νγ^Ν2b): R| = ethyl, R2 =ethyl R1-0 JC JL o-r <5^ 2c): R,= methyl, R2 = methyl 2 2d): R| = ethyl, R2 - methyl 0 Χ,χι 2e): R) =prop-2-yl, R2=ethyl ^ (Γ Jj 2f): Ri= methyl, R2= prop-2-yl; (b) het bepalen of tenminste één van deze ftaalimi-doamlodipineonzuiverheden in dit monster zit beneden een 10 vooraf bepaalde grens en, indien beneden deze vooraf bepaalde grens; Cc) het onderwerpen van deze partij ftaalimidoamlo-dipine aan verwijdering van de beschermende groep om een partij amlodipine te vormen.

34. Werkwijze volgens conclusie 33, die verder het kristalliseren van de partij ftaalimidoamlodipine vóór de analysenstap omvat.

35. I 0 lc): Rj= methyl, R2 = methyl ld): Rj = ethyl, R2 = methyl L 1 le): R,= prop-2-yl, R2~ethyl lf): Rj=methyl, R2 = prop-2-yl TO18761*

35. Werkwijze volgens conclusie 33 of 34, die verder omvat het omzetten van de partij amlodipine in een 20 farmaceutisch aanvaardbaar zout van amlodipine en het combineren van dit farmaceutisch aanvaardbaar zout van amlodipine met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om farmaceutische eenheidsdoseringsvormen te vormen die een effectieve hoeveelheid van dit amlodipinezout bevatten.

36. Werkwijze volgens conclusie 35, die verder omvat het analyseren van een monster van tenminste één partij van het amlodipine, het amlodipinezout of de farmaceutische eenheidsdoseringsvorm op een amlodipineon-zuiverheid, die wordt geselecteerd uit de groep die 30 bestaat uit (lb) - (lf) : CH3 B M^Vy0* 1b): Ri= ethyl, R2 =ethyl

37. Werkwijze volgens één van de conclusies 33 -35, waarbij de ftaalimidoamlodipineonzuiverheid 2c of 2f is.

38. Verbinding, die wordt geselecteerd uit de groep 5 die bestaat uit 1(d), 1(e) en 1(f): H εΗ3γ'Νγ^0/\/ΝΗ2 10. q ld): Rj = ethyl, R2 = methyl fY le): R,= prop-2-yl, R2=ethyl lf): methyl, R2=prop-2-yl

39. Verbinding, die wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit 2(d), 2(e) en 2(f) : 15 2d): Rl = ethy1, Rz = methy1 I I lr^ 2e): R, =prop-2-yl, R2=ethyl ^ ° 2f): Rj= methyl, R2= prop-2-yl; o . o *018761.