<Desc/Clms Page number 1>
WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN AMLODIPINE, DERIVATEN DAARVAN EN VOORLOPERS DAARVOOR
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tussenverbindingen die bruikbaar zijn in de synthese van amlodipine en verwante verbindingen, alsook op werkwijzen om deze te maken en te gebruiken.
EP 89167 en overeenkomstig US 4. 572. 090 beschrijven een klasse van dihydropyridinederivaten, die anti-angina en antihypertensieve eigenschappen vertonen.
Een van de hierin beschreven verbinding is een commercieel belangrijke verbinding geworden die bekend is als
EMI1.1
amlodipine, pfwel. 2-t nyl)-1, ur-3- (2-aminoethqxy) methyl]-4- (2-chloorfe-ethyl-5-methylester, met de volgende formule :
EMI1.2
De verbinding, in, de vorm van zijn besylaat-
EMI1.3
zout, beschreven in EP 244 944 en, in overeenkomstig zoalsU.S. 4.879.303, is het actieve bestanddeel in het voorgeschreven farmaceutische preparaat NORVASC, dat verkocht wordt door Pfizer Pharmaceuticals voor de behandeling van hypertensie en angina pectoris.
In het algemeen omvat de in EP 89167 beschreven
EMI1.4
synthesenroute voor het, maen van amiodipine en de andere verwante dihydropyridinverssindingen het vormen van de overeenkomstige op de, beschermde voorloper, gevolgd door verwijderingvan beschermende groep.
Geschikte beschermende groepen voor de aminozijketengroep omvatten een benzylaminogroep, een azidogroep In een van de < . t*..'"'.'' voorlopers
<Desc/Clms Page number 2>
ftaalimidogroep als beschermende groep en deze wordt voorgesteld door de volgende formule (2a).
EMI2.1
Deze verbinding, die hierna "ftaalimidoamlodipine" wordt genoemd, heeft bepaalde voordelen boven andere amino-beschermde voorlopers voor amlodipine, omdat zij gemakkelijk kan worden afgescheiden uit ; het reactie- mengsel zonder gevaar (het azido-amlodipine is bijvoorbeeld explosief) en wordt omgezet in amlodipine met eenvoudige, gebruikelijke werkwijzen voor het verwijderen van beschermende groepen, bijv. door reactie met methylamine, hydrazine, enz. Deze wordt dus beschouwd als een bijzonder bruikbare sleuteltussenverbinding voor de industriële productie van amiodipine.
J. Med. Chem. 1986,29, 1696-1702, beschrijft twee routes voor het maken van ftaalimidoamlodipine en
EMI2.2
andere verwante amino-beschermde voorlopers. De eerste route omvat het laten reageren van een gesubstitueerde . '1 benzaldehyde (A), zoals met 3-aminocrotonaat en amino-beschermd aminoethoxymethyladetoicetaat (CD.
EMI2.3
EMI2.4
... " -'".., -,. - verbinding wordt bereid van ethyl-2-chlooracetoacetaat (hierna getoond als verbinding (F)) een geschikt -, . \ J ...
<Desc/Clms Page number 3>
1 -alkoxide. Wanneer -N (prot) staat voor een ftaalimidogroep, kan het alkoxide N- (2-hydroxyethyl) ftaalimide zijn (hierna getoond als verbinding (G)).
De tweede in dit artikel beschreven route omvat het laten reageren van een benzylideenderivaat (D1) (bereid in een extra stap door de toevoeging van een verbinding met de formule (A), zoals o-chloorbenzaldehyde, aan methylacetoacetaat) met een gesubstitueerd aminocrotonaat (E1) (in situ bereid vanuit het bovengenoemde amino-beschermde aminoethoxymethylacetoacetaat (C1') en ammoniumacetaat).
EMI3.1
EMI3.2
3 Deze variant werd ook toegepast op de synthese van ftaalimidoamlodipine (2a) in WO 00-24714. Daarin werd de tussenverbinding ftaalimidogesubstitueerd aminocrotonaat (El) niet in situ bereid, maar zij werd bereid en geisoleerd in vaste toestand in een extra stap voor de
EMI3.3
react4'è de , aande inefficiënte opbrengst. als gevolg van de rPetreactivitei van de uitgangsmaterialen, die leidt tot de vorming van bijproducten. In het bovengenoemde artikel in J. Med. them. wordt bijvoorbeeld beschreven, dat ftaalimidoamlodipine bereid is met 25 % opbrengst door het eerste schema te volgen (zie verbinding 41) in Tabel I op
EMI3.4
pagina 1698).
Het zou gewenst zijn om een werkwijze te " .'. ' . '''- verschaffen voor het maken van ftaalimidoamlodipine en .-.',"''*.. '."' verwante verbindingen grote opbrengst en met goede n,. . ..'-'-.-"'-.-' zuiverheid.
: r'- L Y (l' : 1 I fr 1
<Desc/Clms Page number 4>
Er is nu ontdekt, dat ftaalimidoamlodipine (2a) alsook verwante ftaalimido-beschermde voorlopers bereid kunnen worden met een geschikte werkwijze, met goede opbrengst en zuiverheid, door gebruik te maken van een nieuw uitgangsmateriaal. Volgens een eerste aspect heeft de uitvinding betrekking op een verbinding met de formule (3) :
EMI4.1
EMI4.2
r waarin R2 staat voor een C-G-alkylgroep, voorkeur een ethylgroep. De verbindingen met formule (3) .
J I kan men laten reageren met een alkyl-3-aminocrotonaat met formule (B) onder de vorming van een ftaalimido-beschermde voorloper met formule (2) zoals hieronder getoond.
EMI4.3
waarin R1 en R2 elk onafhankelijk staan voor een C-C glkylgroep. Van de verbindingen met formule (2) kan de beschermende groep worden verwijderd onder de vorming van verbindingen met formule (l) :
EMI4.4
!,} i
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Bij voorkeur is Ri een methylgroep en is R2 een ethylgroep, waardoor met de werkwijze amlodipine wordt gevormd via ftaalimidoamlodipine (2a). De andere verbindingen met formule (1) zijn ook bruikbaar als calciumkanaalblokkerende middelen voor het behandelen van angina of hypertensie.
Bovendien zijn deze verbindingen en de overeenkomstige ftaalimido-beschermde voorlopers met formule (2) bruikbaar als referehtiestandaarden of markers voor het controleren van de, respectievelijke zuiverheid van amlodipine of ftaalimidoamlodipine, een zout daarvan of een preparaat dat dit beyat ; d. w.'z. het analyseren op deze verbindingen met formule (1), die gevormd kunnen worden als bijproducten in de commerciële productie van amlodipine via bijvoorbeeld transverestering.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op, nieuwe verbindingen, alkyl-2- (o-chloorbenzylideen)-4- (2-
EMI5.2
ftaqlimido-ethoxy) met de formule Jc . ''..'.-.,.
EMI5.3
EMI5.4
staatvoor -alkylg,groep hij 1 IL '-''''''"'''-''.' < tt ' bij voorkpur een ethylgroep (verbinding 3a), ." '.. een methylgroep (verbinding 3b) of een isopropylgroep . i-, (verbinding . -i.,'''''t.. -.."'''.
De verbinding (3) kan in een voldoende zuivere .'ir i.'..'''' acetoacetatentoestand worden bereid en eenvoudig worden geïsoleerd uit een ruwe reactiemengsel met. elk gebruikelijke techniek.
<Desc/Clms Page number 6>
Een dergelijke geisoleerde vorm van de verbinding (3) kan, indien nodig, verder worden gezuiverd of direct in de volgende synthesenstap worden gebruikt. Als gevolg van de aanwezigheid van een dubbele koolstof-koolstof-binding in het molecule kan de verbinding (3) worden bereid als een mengsel van cis- en trans-isomeren of als een enkel cis- of trans-isomeer. De vorming van een trans-isomeer wordt thermodynamisch gedreven (het trans-isomeer wordt bij voorkeur gevormd bij hogere temperaturen), terwijl de vorming van het cis-isomeer kinetisch wordt gedreven.
Vanuit gebruiksaspecten heeft de verbinding (3) in de vorm van een mengsel van cis- en trans-isomeren de voor- keur ;, afzonderlijke isomeren vallen echter binnen het kader van de uitvinding.
Van de verbindingen met de algemene (3)
EMI6.1
is de verbinding (3a) bijzonder belangrijk, omdat zij een - 1-, 3 -4 19,, 1 toepasbare tussenverbinding in de synthese van amlodipine De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het verschaffen van de ,,"t--,, 1 9, formule (3), die omvat het laten reageren van o-chloorbenzaldehyde met een alkyl-4- (2- (ftaalimido) ethoxy) aceto- acetaat met formule (C).
EMI6.2
EMI6.3
In het algemeen wordt de reactie uitgevoerd in een reactieoplosmiddel, '. dl'. '' middel of aanwezigheid van een organische base zoals piperidine of piperidineacetaat. Het oplosmiddel moet er een zijn,., bt .slpht$ZeF,.
"':,"'"..
< -
<Desc/Clms Page number 7>
weinig oplosbaar is, zodat zij kan worden afgescheiden van de rest van de ongereageerde uitgangsmaterialen en ook van alle mogelijke bijproducten. De reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen van dicht bij omgevingstemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel, gewoonlijk ongeveer 20-55OC, bij voorkeur bij 20-40 C. In de reactie gevormd water kan worden afgescheiden door bijv. azeotrope destillatie, hoewel dit niet vereist is.
Als de reactie wordt uitgevoerd in isopropanol, scheidt het product (3) zieh af in een olieachtige toestand. Bij voorkeur wordt de olie, verbinding (3) teruggewonnen en direct gebruikt zonder verdere zuivering om ftaalimidoamlodipine te vormen, omdat een dergelijke olie slechts kleine hoeveelheden onzuiverheden bevat en de resterende uitgangsmaterialen gemakkelijk kunnen worden verwijderd. Het terugwinnen kan gebeuren met elke bekende techniek en wordt in het algemeen tot stand gebracht door middel van vloeistof-vloeistof-fasenscheiding, eventueel met wassen van het olieproduct. Het moet duidelijk zijn, dat. dit wassen niet gezien moet worden als een"zuive- ringsstap", maar eerder als onderdeel van het terugwinnen. Het is dus een voordeel van deze werkwijze dat,
EMI7.1
hoewel de nadelen van een van (3) .
S X f worden vermeden, de isolatie en zuivering van de tussen- "in-situ" productieverbinding (3) niet nodig zijn.
In een voorkeursuitvoeringsvorm verschaft de werkwijze de verbinding (3a) zoals hieronder uiteengezet.
EMI7.2
EMI7.3
De qebruikelijke verhouding van cis-en J'\ "o"'" isomeren van de in de werkwijze van onze uitvinding A .. gevormde verbinding (3) ligt onge-
<Desc/Clms Page number 8>
veer 7 : 3 en ongeveer 5 : 5. De verbindingen (3a) en (3b) worden bijvoorbeeld gewoonlijk gevormd in een cis : trans verhouding van ongeveer 6 : 4, terwijl de verbinding (3b) gewoonlijk wordt gevormd in een cis : trans verhouding van 1 : 1,
Een andere mogelijkheid voor het bereiden van de verbindingen met formule (3) zou kunnen zijn het laten reageren van o-chloorbenzaldehyde met een alkyl-2chlooracetylacetoacetaat (F), zoals ethyl-2-chlooracetylacetoacetaat (F1), onder de in EP 212340 beschreven algemene omstandigheden, onder de vorming van een benzylideen-2-chlooracetylacetoacetaat als tussenverbinding met de formule (4).
De verbinding (4) laat men reageren met N- (2-hydroxyethyl) ftaalimide (G) onder de vorming van de verbinding (3). Deze werkwijze wordt uiteengezet in het volgende schema met betrekking tot de vorming van
EMI8.1
verbinding (3a).
EMI8.2
EMI8.3
'ì Alle uitgangsmaterialen voor de hierboven be- :. -.'. .'....'..) schreven reactieschema's, bijv. de verbindingen met for- mule (C), (F,enz., ofwel commercieel verkrijgbaar -pf ze kunnen gemakkelijk worden verkregen door gewone vaklui met werkwijzen, die voldoende zijn beschreven in de stand der techniek.
EMI8.4
. öule (3) kunnen worden taälimido-bescherrhde rformule (2) te produceren door ze te laten--reageren met een alkyl-3-aminocrotonaat met formule (B) zoals hieronder getoond.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Ri en R2 staan elk onafhankelijk voor een C1-C4alkylgroep. De reactie tussen (3) en (B) kan bij voorkeur worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijv. in isopropanol, bij verhoogde temperaturen, ten voordele bij 70 - 90OC, omdat de reactie thermisch gedreven wordt. De reactiesnelheid, kan worden verhoogd door de toevoeging van een katalytsche hoeveelheid van een sterk zuur en/of door de toevoeging van een dehydraterend middel, bijv. een moleculaire zeef, voor het invangen van het gevormde water. Na de reactie kan het product (2) worden geiso- leerd in een vaste toestand na afkoelen van het reactiemengsel en/of na concentrering van het reactiemengsel.
Indien gewenst kan het product (2) worden gezuiverd door
EMI9.2
herkristallisatie vanuit een oplosmiddel zoals methanol, !'.' ethanol, 2-propanol, ethylacetaat, enz. of een mengsel v I t van twee of meer van dergelijke oplosmiddelen. Na een "'1 enkele herkristallisatie, bijv. vanuit ethylacetaat, vertoont het product in het algemeen een zuiverheid hoger dan 98 dan e t Samengevat vermijdt dus het gebruik van de verbinding (3) van onze uitvinding in de synthese van .'''."--,.. ftaalimidoamlodipine beschermde voorlopers de nadelen van beide beschreven synthetische varianten uit de stand der techniek.
Ten opz ziehte van de variant 1 maakt zij een vermindering in bijproducten mogelijk door een stabiele tussenverbinding ' '''. te produceren, die gemakkelijk af te scheiden is van de } t i \ i j rest van de reactive uitgangsmaterialen, de kans op neveneffecten in volgende reactiestappen wordt verlaagd. Ten opzichte van de variant 2 vereist zij geen ''.'"',. extra stap van het, omzetten van een ketogroep in een
<Desc/Clms Page number 10>
aminogroep, wat de totale opbrengst van de werkwijze verlaagt, en verder vereist zij geen isolatie van de tussenverbinding in een kristallijne toestand. Verder is het feit dat men het chloorbenzaldehyde laat reageren in een aparte stap, zodat het ongereageerde deel afwezig kan zijn uit de uiteindelijke cyclisatiereactie, voordelig voor zowel de opbrengst als de zuiverheid van de verbindingen met formule (2).
De verbindingen met formule (2) kunnen worden onderworpen aan een stap om de beschermende groepen te verwijderen onder de vorming-van een verbinding met formule (l).
EMI10.1
Ook nu weer staan Ri en R2 elk onafhankelijk voor een C -C-alkylgroep. Ftaalimidoamlodipine en andere verbinding met formule (2) kunnen worden omgezet in amlodipine en overeenkomstige analoga zoals voorgesteld door formule (1) met elke gebruikelijke werkwijze voor het verwijderen van de beschermende ftaalimidogroep, zoals die welke beschreven zijn in EP 89167. Voorbeelden van middelen voor het verwijderen van beschermende groe- pen omvatten ethanolisch methylamine, hydrazinehydraat of een behandeling met een alkalimetaalhydroxide/zuur.
Bijzondere voorkeur heeft echter een variant van de eerste werkwijze, waarin gebruikt wordt gemaakt van een commercieel verkrijgbare waterige oplossing van methyl- mine. De reactie met waterig methylamine kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen omgevingstempera- tuur en ongeveer 60 C, bij voorkeur bij 25- 40 C. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de vrije base van amlodi- pine vervolgens afgescheiden van het gelijktijdig gepro- duceerde methylftaalimide door een extractie van het
<Desc/Clms Page number 11>
waterige reactiemengsel met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, bijv. met tolueen, en eventueel wordt hij uit de oplossing geisoleerd in dat oplosmiddel.
Amlodipine alsook alle verbindingen met formule (1) kunnen worden geisoleerd als een vrije base en/of ze kunnen worden omgezet in een zuuradditiezout door een reactie van de base met het overeenkomstige zuur. Als alternatief kunnen zuuradditiezouten van amlodipine en/of andere verbindingen met formule (1) worden bereid zonder de overeenkomstige vrije base te isoleren. Er kan bij- voorbeeld even goed een oplossing van de vrije base van amlodipine, die verkregen wordt uit de stap van de ver- wijdering van de beschermende groep van ftaalimidoamlodi- i r t pine, worden, gebruikt. De oplossing van ruwe base wordt, zonder, de noodzaak tot isolatie van een dergelijke vrije
EMI11.1
base, in contact gebracht met het overeenkomstige zuur en . t j !..
I, 1.. k t, het gevormde zout wordt uit de oplossing afgescheiden.
Geschikte zuuradditiezouten omvatten farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine zoals amlodipinebesylaat, -hydrochloride,-fumaraat,-maleaat en-mesylaat,, inclusief solvaten en hydraten daarvan.
EMI11.2
Bijzonder geschikt zijn amlodipinemaleaat en amlodipine- + - r 9 @t t 1 mesytäat-monohydraat.
De verbindingen met formule (1) kunnen worden . f- ',.. geformuleerd in een farmaceutisch preparaat, dat een effectieve hoeveelheid of een farmaceutisch b ' '.''-''' aanvaardbaar zout daarvan en tenminste een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat. In het algemeen is het - Xe farmaceutische preparaat in de vorm van een I (.... I t..... -.. " r,. !...)' < ..... I met 1 de verbinding met formule (1) gemeten ; '' als de vrije base. Dit verschaft gewoonlijk een dosis die voldoende is om angina of hypertensie te behandelen of te
EMI11.3
voorkomen. Geschikte doseringsvormen omvatten orale vaste rus doseringsvormen zoals tabletten en capsules of vloeibare 1... \'I :,,, , t : t . J, ' vormen zoals voor orale of parenterale toediening.
De preparaten kunnen worden gemaakt met bekende technieken 1"z, j, 1, f zoals natte of droge verkorrelingstechnieken, het tabletteren door direct samenpersen.
, ì t' : -,... J'" -., ".'i I't
<Desc/Clms Page number 12>
Daarnaast kunnen de verbindingen met formule (1) ook worden gebruikt als referentiestandaarden of markers voor het controleren van de zuiverheid van amlodipine. Bijzonder bruikbaar zijn de analoga van amlodipine met de formules (1b), (tic), (kid), (le) en (1f).
EMI12.1
EMI12.2
De verbindingen (1b) zijn belangrijke bijproducten die kunnen verschijnen bij de - (1f)industriële productie van amlodipine, vooral wanneer een alcoholisch oplosmiddel wordt gebruikt. Dat wil zeggen, de verbindingen met formule (2) en formule (1) kunnen transverestering ondergaan zodanig dat Rl of R2 of beide worden veranderd van de ene alkylgroep in een andere.
De volgende. verbindingen (2b)- (2f) kunnen dus ontstaan tijdens de productie van amlodipine vanuit dfe voo-rl er ftaalimidoamlodipine en ze zijn ook bruikbaar. als'markers of referentiestandaarden voor het controleren'van-de'zui- verheid.
EMI12.3
Indien aanwezig als een onbedoelde onzuiver-
EMI12.4
heid/bijproduct van de de verbin- äi-,,-,-'-"t i'-' dingen -(2f) hun overeenkomstige transverestering zullen(1b) - (1f) worden omgezet tijdens de stap van het verwijderen van de beschermende groep.
Als alternatief kunnen tijdens de stap van het verwijderen van bescher-
<Desc/Clms Page number 13>
mende groepen of elke latere bewerkingsstap de verbindingen met formule (1) ook transverestering ondergaan, waardoor de alkylgroep op een van de of beide posities Ri en Ri wordt veranderd. Transverestering kan onbedoeld optreden tijdens de productie van amlodipine, ofwel in de onderhavige werkwijze of de werkwijzen uit de stand der techniek, wanneer een alcohol zoals ethanol, isopropanol enz. wordt gebruikt. Transveresteringsreacties kunnen optreden in elke productiestap bij de productie van ftaalimidoamlodipine, zodat een producent zieh ervan bewust moet zijn dat hij een werkwijze heeft waarmee de hoeveelheden van dergelijke ongewenste producten gecon-
EMI13.1
troleerd kunnen worden.
-') Gelukkig maakt de werkwijze van de onderhavige uitvinding de vorming van de verbindingen (1b) en (2f) in een voldoende zuivere toestand mogelijk om geschikt te zijn voor gebruik als een referentiestandaard of marker bij het detecteren van de aanwezigheid van deze mogelijke onzuiverheden in het amlodipi- ne, zijn zouten, zijn voorlopers en zijn preparaten, inclusief farmaceutische preparaten, en in het ftaalimi-
EMI13.2
doamlodipine, zijn zouten en zijn preparaten.
J I 1 Gedetailleerd gezegd kunnen de verbindingen 1 (2b) in een wezenlijk zuivere toestand worden bereid de werkwijze van de uitvinding zoals hierbo- " ven beschreven te volgen. Als alternatief kunnen de verbindingen met formule (2) worden onderworpen aan een 17 1. t- (overwogen) transveresteringsreactie om andere verbindin-
EMI13.3
met dezelfde algemene formule (2) te verschaffen, t groepen Al en R dragen. Een voorbeeld van deze werkwijze wordt hierna uiteengezet voor de synthese van (2e).
1 - \..)'" I... \ I' Om (2b) te verkrijgen verbinding (3a) van onze uitvinding reageren met ethyl-3- . ",'' aminocrotonaat (verbinding (B2)). Om de verbinding (2c) te verkrijgen laat men de verbinding (3b) reageren met
EMI13.4
ethyl-3-aminocrotonaat (B1) onder de vorming van het .-''.-d..-''''L gewenste, (3b) kan onder .
- i'''-i',''-'
<Desc/Clms Page number 14>
andere worden bereid door condensatie van o-chloorbenzaldehyde met methyl-4- (2- (ftaalimido) ethoxy) acetoacetaat (verbinding (C2). Verbinding C2 kan worden bereid met een werkwijze uit de stand der techniek zoals hierboven beschreven voor verbinding C1'.
Om de verbinding (2d) te verkrijgen laat men verbinding (3b) reageren met ethyl-3-aminocrotonaat (B2) analoog aan het bovenstaande.
De synthese van de verbinding (2f) start met het isopropyl-analogon van verbinding (3a), d. w. z. vanuit verbinding (3c). De verbinding (3c) kan worden bereid met beide werkwijzen van de onderhavige uitvinding zoals hierboven uiteengezet, het beste door condensatie van ochloorbenzaldehyde met isopropyl-4- (2- (ftaalimido) ethoxy) acetoacetaat (verbinding C3). Verbinding C3 kan worden bereid met een werkwijze uit de stand der techniek zoals hierboven beschreven voor verbinding
EMI14.1
Cl'. De bereide verbinding (3c) laat men reageren met '- 1 -. t \, - methyl-3-aminocrotonaat (B1) onder de vorming van het gewenste product (2f) onder in wezen dezelfde omstandigheden als hierboven uiteengezet.
Om de verbinding (2e) te verkrijgen wordt ftaalimidoamlodipine (2a) transveresterd door dit te verwarmen, in isopropanol onder katalyse met een sterk zuur, bijv. zwavelzuur.
EMI14.2
De kunnen worden verkregen de overeenkomstige ftaalimidoamlodipi- 't'.'. .... '-,. neanaloga (2b) (2f) onder reactieomstandigheden zoals bekend en/of zoals hierboven beschreven voor de synthese van overeenstemming daarmee kunnen de van verbindingen roc) te graad van zuiverheid met gebruikelijke wijzen f zuuradditiezouten \ alternatief kunnen de verbinding (Ib)- (If) worden bereid door amlodipine te onderwerpen aan een (overwogen) transveresteringsreactie.
<Desc/Clms Page number 15>
De werkwijze voor het testen van de zuiverheid van producten die amlodipine ("amlodipineproducten") of ftaalimidoamlodipine omvatten, omvat ten voordele in wezen elke techniek, die de doelverbinding kan afscheiden of op een andere manier de aanwezigheid ervan kan detecteren. Voorbeelden van dit type bepaling omvatten dunne laag-chromatografie (TLC) en hoge prestatie-vloeistofchromatografie (HPLC).
Het amlodipineproduct dat men wil analyseren op de aanwezigheid van een of meer van de mogelijke amlodipineonzuiverheden (1b) - (lf) is elk product dat de vrije base van amlodipine of een willekeurig zuuradditiezout van amlodipine bevat. Voorbeelden van het amlodipinepro-
EMI15.1
duct omvatten het reactiemengsel dat verkregen wordt na ' verwijdering van de beschermende groep van ftaalimidoamlodipine, de ruwe vrije base van amlodipine die wordt teruggewonnen tijdens de synthese, gezuiverde vrije base 9 van amlodipine, het reactiemengsel dat verkregen wordt .,'\ :
..'.,. bij de productie van zuuradditiezouten van amlodipine, r het ruwe zuuradditiezout van amlodipine of het gezuiverde zuuradditiezout van amlodipine in elke geschikte vorm, waaronder kristallijne vormen of amorfe vormen, en farma- ceutische eenheidsdoseringsvormen die deze bevatten.
Zuuradditiezout van amlodipine betekent elk zuuradditie- zout, maar zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren } J 1 hebben de voorkeur ; voorbeelden van dergelijke zouten zijn amiodipinebesylaat, arnlodipinemaletaat, arnlodipine- fumaraat, amlodipinehydrochloride, amlodipinemesylaat, enz. In het algemeen worden dergelijke amlodipineproduc- ten gemaakt in partijen of porties voor productiedoelein- den. Een productieportie moet worden gecontroleerd om te garanderen dat de concentratie van elk van de amlodipine- analoga (1b) - (1f) binnen de specificatie ligt ; d. w. z. een kwaliteitscontroletest om te garanderen dat de amlo-
EMI15.2
dipineonzuiverheden beneden een vooraf bepaalde grens liggen.
Er wordt een monster van de producl '1 tieportie genomen en geanalyseerd op de aanwezigheid van een amlodipineanàlogon en bij voorkeur ook op het gehalte
<Desc/Clms Page number 16>
aan amlodipine. In het algemeen moet de productieportie minder dan 1, 0 gew. %, bij voorkeur minder dan 0, 5 %, met meer voorkeur minder dan 0, 2 % en met de meeste voorkeur minder dan 0, 1 % van elk van de verbindingen (1b) - (lf) op basis van de hoeveelheid amlodipine of amlodipinezout bevatten. In het algemeen zal de gehele productieportie, minus elk achtergehouden monster, door de producent worden vrijgegeven, tenzij er een onaanvaardbare hoeveelheid amlodipineverontreiniging wordt gevonden.
In dat geval zal de productieportie niet verkocht of vrijgegeven worden ; d. w. z. noch in de verkoop gedaan worden noch gebruikt worden voor de productie van uiteindelijke vormen.
De amlodipineanaloga (1b) - (1f) worden geanalyseerd onder een reeks van omstandigheden om een analytisch resultaat voor een referentiestandaard te produceren. Een "analytisch resultaat voor een referentiestan- daard" kan een kwantitatief of kwalitatief resultaat zijn en het ken in elke vorm zijn, inclusief numeriek, grafisch, als afbeelding, enz. In sommige gevallen kan het resultaat electronisch worden opgeslagen voor latere vergelijkingen.
Het analyseren van het amlodipineproduct resulteert in een analytisch resultaat voor het monster. In het algemeen wordt het analytisch resultaat voor het monster op de een of andere manier vergeleken met het analy-
EMI16.1
, I tisch resultaat voor de referentiestandaard, bijvoorbeeld J. r''.'''.'döor visuele waarneming en/of met een geautomatiseerde werkwijze. De analytische resultaten voor de referentiestandaard kunnen in wezen tegelijk met de analytische resultaten voor het monster worden verkregen, zoals
EMI16.2
direct vóór, tijdens of direct na het analyseren van het j J ( monster amiodipineproduct, of ze kunnen eerder worden "¯. : l -. verkregen, zelfs maanden of jaren eerder.
In sommige /.. uitvoeringsvormen worden de analytische resultaten voor de referentiestandaard electronisch opgeslagen en gebruikt met een computeralgoritme om de aanwezigheid van
EMI16.3
het arnlodipineanalogon en zijn hoeveelheid te bepalen.
< 'L
<Desc/Clms Page number 17>
Deze laatste uitvoeringsvorm omvat het ijken van de apparatuur op basis van de analytische resultaten voor de referentiestandaard of daarvan afgeleide resultaten en/of het verschaffen van een zogenaamde interne normalisatie.
Al dergelijke vergelijkingen, ofwel direct, indirect, handmatig of automatisch, worden omvat binnen de betekenis van "vergelijken".
De analyse die gebruikt wordt bij het bepalen van de analytische resultaten voor de referentiestandaard, is in het algemeen ook dezelfde analyse met dezelfde reeks van omstandigheden als gebruikt om het amlodipineproduct te testen, hoewel dit niet noodzakelijk
EMI17.1
vereist t t t | q r De uitvinding zal verder worden beschreven onder verwijzing naar de twee analysentechnieken met voorkeur, namelijk TLC en HPLC. In TLC worden monsters L s t @f > van het te testen amlodipineproduct en referentiestan- 1 ,,'. daarden van amlodipineanaloga gechromatografeerd op een geschikte chromatografische plaat met een geschikte ontwikkelvloeistof (mobiele fase) onder vastgestelde omstandigheden.
Deze omstandigheden omvatten het oplosmiddel,
EMI17.2
de het oplosmiddel "c.,''. -..'''. hoeveelheid onder "'''..'. '.-' resultaten kunnen de Rf-waarde omvatten, dat wil zeggen de . --'-. verhouding, van de afstand afgelegd door het overeenkomo 1 . c stige tot de afstand afgelegd door middel en/of de-grootte van de op het chromatogram gepro- .., ) duceerde vlek.
,... J "- 1 : I ",..
Bij voorkeur wordt de referentiestandaard opget. À. -"'\ ,. l) ". ; 1.....'" < . "'-. - ""- ! bracht op hetzelfde tijdstip en op dezelfde chromatografische het te testen monster, hetgeen onder- -.. '. "'-' n linge vergelijking In andere uitvoeringvormen is de referentiestandaard reeds gedefinieerd en r 'r--.-, -. wordt Wordt."4j sterchromatogram. ook vooraf orf'i. -.-,..'-....'..'-'.'Jworden gemengd in gedefinieerde verhoudingen om een rest. ' gemengde ,-f ''," . .'.'. t <
<Desc/Clms Page number 18>
concentratie van het monster inEen werkwijze voor het testen van de zuiverheid van een monster dat amlodipine bevat, omvat derhalve de stappen van :
a) het oplossen van het monster dat amlodipine bevat, in een oplosmiddel om een monsteroplossing te produceren, b) het oplossen van een monster van een of meer amlodipineanaloga lb) - 1f) in een oplosmiddel om een referentieoplossing te produceren, c) het onderwerpen van de monsteroplossing en de referentieoplossing aan dunne laag-chromatografie om een TCL-chromatogram voor elk te verkrijgen en d) het schatten van de intensiteit van elke secundaire vlek, die verkregen wordt uit de monsteroplos- sing en die in Rf-waarde overeenkomt met de referentiemar- t i.,' ker, tegen de intensiteit van de vlek als gevolg van het overeenkomstige amlodipineanalogon in het chromatogram van de referentieoplossing.
Op vergelijkbare wijze kan een analyse met, behulp van HPLC worden opgezet. De analytische resultaten
EMI18.1
voor de referentiestandaard kunnen de resolutiefactor, de .'-'.' responsfactor, de retentietijd en/of het piekoppervlak omvatten. Een werkwijze voor het testen van het of een monster dat amlodipine bevat, omvat bijvoorbeeld de stappen van :
a) het oplossen van een monster dat amlodipine
EMI18.2
t t bevat, in een oplosmiddel om een of meer monsteroplos- singen te produceren, b) het oplossen van een monster van een of meer van d amlodipineanaloga (lb) - (1f) in een oplosmiddel
EMI18.3
om een referentieoplossing te produceren, cl het injecteren van de tieoplossingen op een HPLC-kolom en d) het schatten van de piekoppervlakken van monster- en referen-elke oplossing en het aan de hand hiervan berekenen van het gehalte Van het of elk van de amlodipineanaloga
EMI18.4
(1b) in elke monsteroplossing.
.,
<Desc/Clms Page number 19>
In deze uitvoeringsvorm kan het noodzakelijk of wenselijk zijn om een oplossing voor de geschiktheid van het systeem door de HPLC-kolom te laten lopen vóór stap c) om de resolutiefactor te bepalen tussen amlodipine en elke andere in het monster aanwezige verbinding. In dat geval omvat de werkwijze de additionele stap van b') het oplossen van amlodipine en een of meer geschikte externe standaarden om een oplossing voor geschiktheid van het systeem te produceren en het injecteren van de oplossing voor geschiktheid van het systeem op de HPLC-kolom om de resolutiefactor (en) te bepalen.
Als een alternatief voor het elke keer afzonderlijk analyseren van een monster van de referentiemar- ker kan een bekend als de Responsefactor (R) worden gebruikt. De responsfactor is een vooraf bepaalde verhouding van een numeriek resultaat (bijv. het piekop-
EMI19.1
pervlak in HPLC), dat verkregen wordt door een monster X van het aspartaat of maleamide te testen met een bepaalde f analytische techniek, tot het overeenkomstige numerieke resultaat dat verkregen wordt door het testen van dezelfde hoeveelheid zuiver amlodipinemaleaat in een equivalen-
EMI19.2
te concentratie. De bekende responsfactor voor zuiver r amlodipinemaleaat of arnlodipinemaleamide kan worden , I,.. j gebruikt om de hoeveelheid van die betreffende marker in het testmonster te berekenen.
Op deze manier kan de relatieve hoeveelheid van de önzuiverheid in verhouding tot het amiodipinemaleaat in het monster worden bepaald, zoals welbekend is in het vakgebied.
De hierboven beschreven principes en technieken voor het testen van de zuiverheid van amlodipineproducten
EMI19.3
kunnen, mutatis, ook worden toegepast op het 8 @t ss n testen van de zuiverheid van overeenkomstige ftaalimido- mutandi,beschermde voorloperproducten met formule (2) (bijv. ruwe, gezuiverde, reactiemengsels die deze bevatten, zouten daarvan, enz. ) met behulp van de verbindingen (2a) - (2f) als referentiemarkers.
Het testen van ftaalimido-
EMI19.4
'.''L'j, i t, -. amiodipineproducten op de aanwezigheid en hoeveelheid van de ftaalimidoamlodipineonzuiverheden (2b) (2f) is be-
<Desc/Clms Page number 20>
langrijk, omdat met de kennis van het overeenkomstige resultaat een producent op de juiste wijze kan beslissen of en hoe het ftaalimidoamlodipineproduct kan worden gezuiverd of anderszins bewerkt vóór zijn omzetting in amlodipine en in overeenstemming daarmee of en hoe de omstandigheden in de productie van ftaalimidoamlodipine moeten worden aangepast om een product met verbeterde kwaliteit te verkrijgen.
Ftaalimidoamlodipine met een gehalte aan een van de analoga (2b) - (2f) beneden een vooraf bepaalde grens kan amlodipine wezenlijk vrij van de overeenkomstige amlodipineonzuiverheden (1b) - (1f) opleveren, zodat het amlodipine niet verder gezuiverd hoeft te worden ; hetgeen dus tijd en energie bespaart en het efficiënte gebruik over het geheel in de amlodipineproductie verbetert. In het algemeen moet de concentratie van de onzuiverheden minder zijn dan 1 gew. %, bij voorkeur minder dan 0, 5 gew. %, met meer voorkeur minder dan
EMI20.1
0, en zelfs minder dan 0, In een uitvoeringsvorm wordt een partij ftaalI r -,, imidoamlodipine zuiverheid door een monster imidoamlodipine eruit te verwijderen en te analyseren op een of meer van de mogelijke ftaalimidoamlodipineonzuiverheden (2b) - (2f).
De aanwezigheid en hoeveelheid onzuiverheid worden bepaald door vergelijking met een bekend analytisch resultaat voor een referentiestandaard voor de onzuiverheid zoals met HPLC of TLC zoals hierboven beschreven.
Als bepaald is dat het monster de onzuiverheid bevat beneden een vooraf bepaalde concentratie, dan wordt de partij ftaalimidoamlodipine onderworpen aan een stap voor
EMI20.2
het ver het verwijderen van beschermende groepen om een partij amlodipine te vormen. Als bepaald is dat het monster een hoeveelheid van de onzuiverheid boven de vooraf bepaalde concentratie bevat, dan kan de partij ftaalimidoamlodi-
EMI20.3
pine opnieuw worden bewerkt op gezuiverd, bijvoorbeeld door kristallisatie, teneinde de concentratie van de onzuiverheid te verlagen tot beneden een vooraf bepaalde
1,grens, of hij kan worden weggegooid. Op deze manier wordt geen amlodipineproduct geproduceerd, wanneer het product
EMI20.4
\ r
<Desc/Clms Page number 21>
onvermijdelijk te veel amlodipineonzuiverheid zal hebben.
Niet alleen kan een dergelijke werkwijze de efficiëntie en opbrengstverspilling verbeteren, maar ook kan het in sommige gevallen makkelijker zijn om de ftaalimidoamlodipineonzuiverheden af te scheiden van ftaalimidoamlodipine dan om de amlodipineonzuiverheden af te scheiden van amlodipine ; waardoor de totale opbrengst verbeterd wordt.
De partij ftaalimidoamlodipine waaruit het monster wordt genomen, kan ofwel het ruwe of gelsoleerde ftaalimidoamlodipineproduct zijn of het kan een gezuiverd product zijn. Een gezuiverd product kan bijvoorbeeld worden verkregen door het geisoleerde product één of meer keren te (her) kristalliseren zoals hierboven beschreven. Andere zuiyeringstechnieken kunnen, indien gewenst, ook worden gebruikt. In het algemeen wordt het niveau van ftaalimidoamlodipineonzuiverheid gesteld op 1, 0 gew. % of minder, meer algemeen op 0, 5 gew. % of minder of zelfs minder dan 0, 1 gew. %. Wanneer eenmaal bepaald is dat de partij ftaalimidoamlodipine minder dan de vooraf bepaalde hoeveelheid onzuiverheid bevat, wordt de partij onderworpen aan verwijdering van de beschermende groepen en omgezet in een partij amlodipine.
Het amlodipine wordt in het algemeen omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan en daarna gecombineerd met tenminste één farmaceutisch aanvaardbare hulpstof om een farmaceutische eenheidsdoseringsvorm zoals een tablet of een capsule te vormen. Deze eenheidsdoseringsvormen bevatten een effectleve hoeveelheid amlodipine. Bij voorkeur wordt de partij amlodipine of het amlodipinezout of de eenheids- 40seringsvorm van amlodipine of een combinatie daarvan ! L'f.
EMI21.1
onderworpen aan een bepaling van de concentratie van \-..) .' !.','. tenminste één van de amlodipineonzuiverheden (1b) - (1f).
Als de concentratie amlodipineonzuiverheid ligt boven een vooraf bepaalde concentratie, dan kan het amlodipinepro- duct opnieuw worden bewerkt of anders niet worden vrijge- pnieuw wo
EMI21.2
geven of, verkocht.
-'.'1 1 1
<Desc/Clms Page number 22>
De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.
Voorbeeld 1 Ethyl-2- (o-chloorbenzylideen)-4- (2-ftaalimidoethoxy) ace- toacetaat (verbinding 3a)
300 g ethyl-4- (2-ftaalimido) ethoxy) acetoacetaat werd gemengd met 90 ml 2-chloorbenzaldehyde en 140 ml 2propanol. De oplossing werd bij 20 - 250C geschud en er werd druppelsgewijs over 2 uur een oplossing van 3, 6 ml piperidine in 40 ml 2-propanol aan toegevoegd. Het mengsel werd dan 1 uur geroerd bij dezelfde temperatuur en 2 uur bij 35-400C. Het mengsel werd aangezuurd met 4, 1 ml azijnzuur, er werd 500 ml 2-propanol aan toegevoegd en de oplossing werd afgekoeld tot 0 - 5OC. Er worden twee
EMI22.1
lagen gevormd in het reactiemengsel de bovenste werd /"',"' afgescheiden en de onderste organische laag werd opnieuw ", 9 gewassen met 200 ml 2-propanol.
De organische laag, die het gewenste product bevatte, werd drooggedampt om het ". "'... -. < Opbrengst 350 g (85 %), als een mengsel van cis-en Gehalte aan 2-chloorbenzal- ' dehyde minder dan '.. (- -f- "1"'\. ] ; ., -, -... ( ;Voorbeeld 1A Ethyl-2- (o-chloorbenzylideen)-4- (2-ftaalimidoethoxy) ace-
EMI22.2
^ J G toacetaat (verbinding 3a) : '.'..-j.'.
4, cetoacetaat werd opgelost in q'-'.-"'',''- 4, ml isopropanol onder N r .'.,.','''t'''if.,. temperatuur , '--."'' ar aan toegevoegd , in e/. -' i l ml IPA werd langzaam over 2 uur toegevoegd. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd het
EMI22.3
, (' < - ""\-" ; - :. - : : , \ mengsel uur verwarmd op 35-40 C.
1''. "-''' 0, zijn
<Desc/Clms Page number 23>
4 ml IPA werd toegevoegd en het mengsel werd afgekoeld tot 3-5 C in de koelkast. Het oplosmiddel werd afgegoten en de gomachtige vaste stof werd gewassen met
2x5 ml IPA.
Voor analytische doeleinden werd een portie van het ruwe product gezuiverd door chromatografie op silicagel 60 met behulp van een 1 : 1 (v/v) mengsel van ethylacetaat en n-heptaan als elutiemiddel. Na verzameling van de fractie met het product werd het oplosmiddel verdampt, waardoor een olie achterbleef.
NMR toont een mengsel van Z- en E-isomeren aan, waarbij de verhouding Z/E ongeveer 6 : 4 is.
H-NMR-spectrum :
EMI23.1
Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.
6 Toekenning
EMI23.2
, 1, 32 (t,-1,7H,J,, Hz, H-l,) 3, 70 1 6 Hz, H-14 3, 81 (t,-0,8H, 3, 86 ) 14, 15 (E) 3, 94 15 ) 4, 4, (+ 4, som 2H) ; 4, 27 J1.
4, ,) 7,
<Desc/Clms Page number 24>
1, 12 (t,-1,2H, J17, 40 (bd, 1H, H-8 (E+Z)) ; 7, 70 (m,-2H, H-19 (E+Z) + H-20 (E+Z)) ; 7, 81 (m, 2H, H-18 (E+Z) + H-21 (E+Z)) ; 7,92 (s, H-5 (Z)) ; 7, 94 (s, H-5 (E)) (+7, 92 som 1H).
<Desc/Clms Page number 25>
13C-NMR-spectrum : Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 100, 6 MHz. b Toekenning 13, 65 (C-l(Z)) ; 14, 04 (C-1 (E)) ; 37, 13 (C-15 (E)) ; 37, 19 (C-15 (Z)) ; 61, 53 (C-2(Z)) ; 61, 71 (C-2 (E)) ; 68, 21 (C-14(Z)) ; 68, 39 (C-14(E)) ; 74, 20 (C-13(Z)) ; 75, 69 (C-13 (E)) ; 123,13 (C-18 (E) + C-21(E)) ; 123,17 (C-18(Z) + C-21(Z)) ; 126, 52 (C-11(z)) ; 127, 02 (C-11(E)) ; 129, 52 (C-8 (Z)) i 129, 65 (C-10(Z)) ; 129,81 (C-8(E)) ; 130, 13 (C-10(E)) ; 131, 09 (C-9(Z)) ; 131, 20 (C-9(E)) ; 131, 57 (C-6(E)) ; 132, 08 (C-17(E+Z) + C-22(E+Z)) ; 132, 29 (C-6(z)) ; 133, 64 (C-4 (Z)); onbekend (C-4 ) ; 133, 81 (C-19(Z) + C-20(Z)) ; 133, 83 (C-19 (E) + C-20(E)) ; 134, 50 (C-7(E)) ; 134, 60 (C-7 (Z)) ; 1'39, 93 (C-5 )) ; 140, 18 (C-5(Z)) ; 163, 65 (C-3 ( ) ; 165, 95 (C-3(Z)) ; 168, 04 (C-16(E) + C-23 (E)) ;
168, 09 (C-16(Z) + C-23(Z)) ; 194, 15 (C-12(Z)) ; 201, 53 (C-12(E).
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
Voorbeeld 2 3-Ethyl-5-methyl-4- dihydro-2H-isoindool-2-yl) dihydro-3, (2-chloorfenyl)-2- { [2- (1, 3-dioxo-l, 3-(= ftaalimidoamlodipine, verbinding 2a)
350 g ruw ethyl-2- (o-chloorbenzylideen)-4- (2-ftaalimidoethoxy) acetoacetaat van Voorbeeld 1 werd opgelost in 540 ml 2-propanol bij 80 C. Er werd 50 g methyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel werd 16 uur verwarmd op dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 540 ml ijsazijn bij 80 C. Het mengsel werd afgekoeld tot 150C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De gevormde vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 280 ml ijsazijn. De vaste stof werd gesuspendeerd in 225 ml methanol en 30 minuten geschud.
De vaste stof werd afge-
EMI26.2
filtreerd, gewassen met 75 ml methanol en gedroogd.
I 1Opbrengst : 229, 5 g (56 %) ruw product, zuiverheid (HPLC)-98 %.
Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.
EMI26.3
Opbrengst van de kristallisatie 90 j :%, zuiverheid (HPLC)-99 %.
Voorbeeld 3 Bereiding van amlodipinemaleaat
In een glazen vat werd 80 ml 40 % waterig methylamine en 8, 0 9 van het product van Voorbeeld 2
EMI26.4
geladen onder roeren. De suspensie werd 24 uur geschud op J 25 C. Aan het mengsel werd 120 ml tolueen toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geschud. Daarna werd het schudden gestopt om de lagen te scheiden. De, waterlaag werd afgescheiden en weggegooid. De tolueenlaag werd gewassen met 40 ml water en de tolueen werd verdampt bij max. 600C in een filmverdamper totdat het eerste neerslag verscheen. Er werd 4 ml ethanol aan toegevoegd en nadat alles opgelost was, werd de oplossing gefiltreerd.
<Desc/Clms Page number 27>
Een oplossing van 1, 74 9 maleinezuur in 20 ml EtOH werd toegevoegd aan de ethanoloplossing. Na ongeveer 10 minuten schudden begon de oplossing te kristalliseren. Het mengsel werd afgekoeld tot 5 - 100C en 1 uur geschud bij dezelfde temperatuur. Het neerslag werd gefiltreerd en gewassen met 2 x 6 ml EtOH.
Het product werd 24 uur gedroogd bij max.
EMI27.1
40oC.
Opbrengst : 5, 84 9 amlodipinemaleaat.
Voorbeeld 4
EMI27.2
Methyl-2- toacetaat (Verbinding 3b) 85 g methyl-4- cetaat werd geschud met 31, 7 ml 2-chloorbenzaldehyde en 37, ml 2-propanol bij 20-25 C. Een oplossing van 1,1 ml piperidine in 14 ml 2-propanol werd druppelsgewijs toegevoegd over 1, 5 uur. Het mengsel werd dan 2 uur geschud bij dezelfde temperatuur en 2 uur bij 35-40 C. Het mengsel werd aangezuurd met 1, 5 ml ijsazijn, er werd 140 ml 2-propanol aan toegevoegd en de oplossing werd afgekoeld tot 0-5 C. De isopropanollaag werd afgescheiden en de organische laag werd opnieuw gewassen met 53 ml 2propanol. De organische laag met het gewenste product werd drooggedampt om het restant van het oplosmiddel te verwijderen.
Opbrengst : 104 g (87 %), als een mengsel van eis-en
EMI27.3
trans-isomeren.
}.... / ('1 (1'", "'" 1 Voorbeeld 5 \,'"I¯ (. : !. :, I : , (lI {". ..... ... r... fr 4 Dimethyl-4- "Y 2H-isoindool-2-yl) 3,, ¯X, 92, 1 jg ftaajimido-ethqxy) werd opgelost er '- r". ..'"''.'"r".' propanol, aan toegevoegd .''jS < -', < -... . -i .. dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het je
<Desc/Clms Page number 28>
residu werd opgelost in 162 ml ijsazijn bij 80 C. Het mengsel werd afgekoeld tot 150C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 83 ml ijsazijn. De vaste stof werd gesuspendeerd in 68 ml methanol en 30 minuten geschud. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 23 ml methanol en gedroogd. Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.
Opbrengst : 77, 7 g ; 69 % ; zuiverheid (HPLC, IN)-96, 8 % ; smeltpunt 197, 5-199 C.
Voorbeeld 6
EMI28.1
2H-iso 3, (verbinding 2b) ftaalimido-ethoxy) werd opgelost in ml 2- \, ó propanol van Er werd 31, aan toegevoegd en het mengsel werd 16 uur verwarmd op -,-"91,,-'dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het '" residu werd opgelost in 180 ml ijsazijn bij 80 C. Het mengsel werd afgekoeld tot 150C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 92 ml ijsazijn. De vaste stof werd opgelost in 75 ml ethanol van 80 C. De oplossing werd afgekoeld tot 20 C en de suspensie werd 2 uur geschud. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 25 ml ethanol.
Het natte product werd hergekristalliseerd vanuit 60 ml
EMI28.2
ethylacetaat.
" rz k Opbrengst (30 %) van het product, zuiverheid , p, pren < j, t : 43, 6 9 (HPLC, IN) smeltpunt 142, 5-144 C.
, f-),, , Voorbeeld 7 3-Methyl-5-ethyl-4- dhydro-2H-isoindool-2-yl) dihydro-3, (verbinding 2d).
, 87 ftaalimido-ethoxy) werd opgelost in 102 ml 2-
<Desc/Clms Page number 29>
propanol van 80 C. Er werd 33, 1 g ethyl-3-aminocrotonaat aan toegevoegd en het mengsel werd 16 uur verwarmd op dezelfde temperatuur. Het mengsel werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 153 ml ijsazijn bij 80 C. Het mengsel werd afgekoeld tot 150C en 20 uur geroerd bij dezelfde temperatuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 78 ml ijsazijn. De vaste stof werd gesuspendeerd in 150 ml methanol en 30 minuten geschud bij 60 C.
De vaste stof werd afgekoeld tot 200C en afgefiltreerd, gewassen met 30 ml methanol en gedroogd. Het product werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat.
Opbrengst : 80 g ; 52 % zuiverheid (HPLC, IN)-98, 2 % ; smeltpunt 158-160 C.
Voorbeeld 8 Synthese van het maleaat van dimethylamlodipine (verbinding 1c)
EMI29.1
62, van verbinding 2c) werd gesuspenj\, deerd in 630 ml van een 40 % oplossing van methylamine in water. De temperatuur van het mengsel werd gesteld op
25 - 260C en het werd 24 uur geschud. Daarna werd het mengsel geëxtraheerd met 940 ml tolueen. De tolueenlaag werd geëxtraheerd met 310 ml water. De tolueen werd afgedestilleerd bij max. 600C op een waterbad. Het residu werd opgelost in 70 ml ethanol en er werd 13, 95 g malenezuur in 270 ml ethanol aan toegevoegd bij omgevingstem-
EMI29.2
peratuur. Na enkele minuten roeren begon de vaste stof - . neer Het mengsel werd 2 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. De kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met 2 x 50 ml ethanol.
De vaste stof werd l dag bij 250C gedroogd.
Opbrengst : 38, 56 g (63, 4 % van de theoretische).
EMI29.3
Eigenschappen kristallijne verbinding 1660C in EtOH.
) . t "
<Desc/Clms Page number 30>
:1H-NMR-spectrum :
EMI30.1
Het lH-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.
Toekenning
EMI30.2
2,
34 (s, 3H, H-14) ;3, 12 (bdd, 2H, H-9) ;
3, 52, 3, 54 (s+s, 3H + 3H, H-11, H-13) ;
3, 68 (m, 2H, H-8) ; 4, 65 (ABq, 2H, H-7) ; 5, 34 (s, 111, H-4) ; 6, 08 (s, 2H, H-2") ; 7,14 (m, 1H, H-4') ;
EMI30.3
} -, '7,29 =l,3Hz,J3,.
Hui ,.
7, 89 + 8, + HN2 + OH).
(dd,1H, J3.13C-NMR-spectrum :
Het"C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een
EMI30.4
Bruker Avance-400 in Bruker dimethylsulfoxide bij 100, )
<Desc/Clms Page number 31>
Avance-400 in gedeutereerde6 Toekenning 18, 16 (C-14) ; 36, 62 (C-4) ; 38, 54 (C-9) ; 50, 42, 50, 65 (C-11, C-13) ; 66, 51 (C-7, C-8) ; 102, 00, 102, 03 (C-3, C-5) ; 127, 36 (C-5') ; 127, 71 (C-4') ; 128, 95 (C-3') ; 130, 74 (C-6') ; 131, 08 (C-2') ; 135, 84 (C-2") ; 144, 39 (C-2) ;
145, 18 (C-6) ;
EMI31.1
145, x 62 (C-11) i166, 63 (C-10) ; 167, 00 (C-12) ;
167, 24 (C-1").
Voorbeeld 9 Synthese van het maleaat van diethylamlodipine (verbin-
EMI31.2
ding De verbinding werd gesynthetiseerd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld 8, maar uitgaand van de kristallijne verbinding 2b) (zuiverheid-98, 4 %).
Opbrengst : 22, 89 g (93, 7 % van de theoretische)
Eigenschappen : kristallijne
EMI31.3
verbinding-smeltpunt in EtOH.
EMI31.4
lH-NMR- L-6"L-C) J- '-o't 6# ci 6 it 2* OH 0 14 2 H V 301 J JL5J -...
161 H 7 8
<Desc/Clms Page number 32>
Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.
EMI32.1
<tb>
<tb>
6 <SEP> Toekenning
<tb> 1, <SEP> 12 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0Hz <SEP> +
<tb> 1, <SEP> 13 <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0Hz, <SEP> sum <SEP> 6H, <SEP> H-12 <SEP> + <SEP> H-15) <SEP> ; <SEP>
<tb> 2, <SEP> 33 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> H-16) <SEP> ; <SEP>
<tb> 3, <SEP> 11 <SEP> (dd, <SEP> -2H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 3Hz, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 8Hz, <SEP>
<tb> H-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 3, <SEP> 68 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 00 <SEP> (m, <SEP> 4H, <SEP> H-11 <SEP> + <SEP> H-14) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 65 <SEP> (ABq, <SEP> 2H, <SEP> H-7) <SEP> ; <SEP>
<tb> 5, <SEP> 33 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H-4) <SEP> ; <SEP>
<tb> 6, <SEP> 08 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> H-2") <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 15 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> H-4') <SEP> ;
<SEP>
<tb> 7, <SEP> 24 <SEP> (dt, <SEP> 1H, <SEP> J3',5' <SEP> = <SEP> 1,3Hz, <SEP> J5',6' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-5') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 29 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J31, <SEP> 5' <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 3Hz, <SEP> J5'6'=
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-3') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 36 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J4',6'= <SEP> 1, <SEP> 8Hz, <SEP> J5', <SEP> 6' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-6') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 90 <SEP> (bs,-3H <SEP> + <SEP>
<tb> 8, <SEP> 38 <SEP> s, <SEP> 1H, <SEP> NH <SEP> + <SEP> NH <SEP> + <SEP> OH).
<tb>
13C-NMR-spectrum : Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100, 6 MHz.
EMI32.2
<tb>
<tb>
µ <SEP> Toekenning
<tb> 13, <SEP> 96, <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP> (C-12, <SEP> C-15) <SEP> ;
<tb> 18, <SEP> 27 <SEP> (C-16) <SEP> ; <SEP>
<tb> 36, <SEP> 87 <SEP> (C-4) <SEP> ; <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
<tb>
<tb> 38, <SEP> 55 <SEP> (C-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 59, <SEP> 00, <SEP> 59, <SEP> 29 <SEP> (C-11, <SEP> C-14) <SEP> ; <SEP>
<tb> 66, <SEP> 51, <SEP> 66, <SEP> 61 <SEP> (C-7, <SEP> C-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 102, <SEP> 07, <SEP> 102, <SEP> 09 <SEP> (C-3, <SEP> C-5) <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 17 <SEP> (C-5') <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 69 <SEP> (C-4') <SEP> ;
<tb> 128, <SEP> 90 <SEP> (C-3') <SEP> ; <SEP>
<tb> 131, <SEP> 09 <SEP> (C-6') <SEP> ;
<tb> 131, <SEP> 17 <SEP> (C-2') <SEP> ;
<tb> 135, <SEP> 97 <SEP> (2 <SEP> x <SEP> C-2") <SEP> ; <SEP>
<tb> 144, <SEP> 22 <SEP> (C-2) <SEP> ; <SEP>
<tb> 144, <SEP> 91 <SEP> (C-6) <SEP> ;
<SEP>
<tb> 145, <SEP> 46 <SEP> (C-1') <SEP> ; <SEP>
<tb> 166, <SEP> 25, <SEP> 166, <SEP> 60 <SEP> (C, <SEP> 10, <SEP> C-13) <SEP> ; <SEP>
<tb> 167, <SEP> 25 <SEP> (2xC-1"). <SEP>
<tb>
Voorbeeld 10 Synthese van het maleaat van ethylmethylamlodipine (ver- binding, ld) De verbinding werd gesynthetiseerd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld 8, maar uitgaand van de kristallijne verbinding 2d) (zuiverheid-98, 2 %) en met behulp van methanol als oplosmiddel voor de laatste
EMI33.2
precipitatie.
I'" I Opbrengst : 45, 23 g (71, 4 % van de theoretische) Eigenschappen : kristallijne verbinding - smeltpunt 188 - 189 C in MeOH.
EMI33.3
¯ H-NMR-spectrum
EMI33.4
<Desc/Clms Page number 34>
.Het H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.
EMI34.1
<tb>
<tb>
6 <SEP> Toekenning
<tb> 1, <SEP> 11 <SEP> (t, <SEP> 3H, <SEP> J13,14 <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0Hz, <SEP> H-14) <SEP> ;
<tb> 2, <SEP> 34 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> H-15) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 11 <SEP> (bdd, <SEP> 2H, <SEP> H-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 3, <SEP> 54 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> H-11) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 68 <SEP> (bt, <SEP> 2H, <SEP> H-8) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 99 <SEP> (q, <SEP> 2H, <SEP> J13 <SEP> = <SEP> 7, <SEP> OHz, <SEP> H-13) <SEP> ;
<tb> 4, <SEP> 64 <SEP> (ABq, <SEP> 2H, <SEP> H-7) <SEP> ;
<tb> 5, <SEP> 34 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H-4) <SEP> ;
<tb> 6, <SEP> 08 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> H-2") <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 14 <SEP> (dt, <SEP> 1H, <SEP> J4',6' <SEP> = <SEP> 1,8Hz, <SEP> J3',4' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-4') <SEP> ;
<SEP>
<tb> 7, <SEP> 24 <SEP> (bdt, <SEP> 1H, <SEP> H-5') <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 29 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J3',5' <SEP> = <SEP> 1,3Hz, <SEP> J3',4' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-3') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 36 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J4', <SEP> 61 <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 8Hz, <SEP> JS'6'= <SEP>
<tb> 7, <SEP> 6Hz, <SEP> H-6') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> (bs,-3H <SEP> +
<tb> 8, <SEP> 41 <SEP> s, <SEP> 1H, <SEP> NH <SEP> + <SEP> NH <SEP> ;, <SEP> + <SEP> OH).
<tb>
C-NMR-spectrum : Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 100, 6 MHz.
EMI34.2
<tb>
<tb>
6 <SEP> Toekenning
<tb> 14, <SEP> 02 <SEP> (c-14) <SEP> ; <SEP>
<tb> 18, <SEP> 24 <SEP> (C-15) <SEP> ; <SEP>
<tb> 36, <SEP> 72 <SEP> (C-4) <SEP> ;
<tb> 38, <SEP> 54 <SEP> (C-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 50, <SEP> 63 <SEP> (C-11) <SEP> ;
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
<tb>
<tb> 58, <SEP> 98 <SEP> (C-13) <SEP> ; <SEP>
<tb> 66, <SEP> 50, <SEP> 66, <SEP> 52 <SEP> (C-7, <SEP> C-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 101, <SEP> 96 <SEP> (C-3) <SEP> ; <SEP>
<tb> 102, <SEP> 20 <SEP> (C-5) <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 28 <SEP> (C-51) <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 70 <SEP> (C-4') <SEP> ; <SEP>
<tb> 128, <SEP> 92 <SEP> (C-3') <SEP> ; <SEP>
<tb> 130, <SEP> 90 <SEP> (C-6') <SEP> ; <SEP>
<tb> 131, <SEP> 12 <SEP> (C-2') <SEP> ; <SEP>
<tb> 135, <SEP> 94 <SEP> (C-2") <SEP> ; <SEP>
<tb> 144, <SEP> 26 <SEP> (C-2) <SEP> ; <SEP>
<tb> 145, <SEP> 08 <SEP> (C-6) <SEP> ;
<SEP>
<tb> 146, <SEP> 58 <SEP> (C-l') <SEP> ; <SEP>
<tb> 166, <SEP> 54 <SEP> (C, <SEP> 12) <SEP> ; <SEP>
<tb> 166, <SEP> 68 <SEP> (C-10) <SEP> ; <SEP>
<tb> 167, <SEP> 24 <SEP> (C-1"). <SEP>
<tb>
Voorbeeld 11
EMI35.2
3-Ethyl-5-prop-2-yl-4- 1, (2-chloorfenyl)-2- { [2- (l, 3-dioxo-1, 4-dihydro-3, 5-pyridine-dicarboxylaat (verbinding 2e).
15 g ftaalimidoamlodipine (2a) werd gesuspendeerd in 150 ml 2-propanol. Aan deze suspensie werd 0, 5 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en het mengsel werd 72 uur verwarmd tot refluxen. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gedeeltelijk verdampt. Er werd 50 ml n-heptaan aan toegevoegd onder roeren. Er begon zieh een vaste stof te vormen, die werd afgefiltreerd en gewassen met 25 ml n-heptaan. De verkregen vaste stof werd opgelost in ethylacetaat ter kristal-
EMI35.3
lisatie,'maar werden geen kristallen gevormd, zelfs Het mengsel werd verdampt vaste stof werd opgelost in 35 ml -" .'''".
2-propanol onder refluxen. Tijdens het afkoelen begon zieh een vaste stof te vormen. De vaste stof werd afgeeues 10 40 C onder verkregen , .)'
<Desc/Clms Page number 36>
erZuiverheid : 90 % (HPLC van de titelverbinding.
'H-NMR-spectrum :
EMI36.1
]
EMI36.2
EMI36.3
Het H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.
EMI36.4
<tb>
<tb>
2µ <SEP> Toekenning <SEP>
<tb> 1, <SEP> 04 <SEP> (d, <SEP> 3H, <SEP> J14, <SEP> 15 <SEP> = <SEP> 6,3Hz, <SEP> H-15) <SEP> ;
<tb> 1, <SEP> 16 <SEP> (t,J11, <SEP> 12 <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 0Hz, <SEP> H-12) <SEP> ;
<tb> 1, <SEP> 24 <SEP> (d, <SEP> J14,16 <SEP> = <SEP> 6,3Hz, <SEP> H-16) <SEP> ;
<tb> 2, <SEP> 42 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> H-17) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 76 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 02 <SEP> (m, <SEP> #4H, <SEP> H-11 <SEP> + <SEP> H-9);
<tb> 4, <SEP> 66 <SEP> (ABq, <SEP> 2H, <SEP> H-7) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 97 <SEP> (septet, <SEP> 1H, <SEP> J14,15 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 3Hz, <SEP> H-14) <SEP> ;
<tb> 5, <SEP> 35 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H-4) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 00 <SEP> (bdt, <SEP> 1H, <SEP> J4',6' <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 8Hz, <SEP> J <SEP> # <SEP> 7, <SEP> 7Hz,
<tb> H-4') <SEP> ;
<SEP>
<tb> 7, <SEP> 08 <SEP> (dt, <SEP> 1H, <SEP> J3'5'= <SEP> J4'5'= <SEP> 1,5Hz, <SEP> J5'6'
<tb> = <SEP> 7,5Hz, <SEP> H-5') <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 19 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J3',5' <SEP> = <SEP> 1,5Hz, <SEP> J3',4' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> (bs, <SEP> NH)' <SEP> ;,. <SEP>
<tb>
7, <SEP> 35 <SEP> (jdd, <SEP> 4',6'= <SEP> 1,8Hz, <SEP> J5',6' <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 5Hz,
<tb> H-6') <SEP> (+7,31 <SEP> som <SEP> 2H) <SEP> ;
<tb> 7,76 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-5"+ <SEP> H-6") <SEP> ;
<tb> 7,88 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-4" <SEP> + <SEP> H-7").
<tb>
<Desc/Clms Page number 37>
13C-NMR-spectrum : Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 100, 6 MHz.
EMI37.1
<tb>
<tb>
6 <SEP> Toekenning
<tb> 14, <SEP> 23 <SEP> (C-12) <SEP> ; <SEP>
<tb> 18, <SEP> 94 <SEP> (C-17) <SEP> ; <SEP>
<tb> 21, <SEP> 54, <SEP> 21, <SEP> 89 <SEP> (C-15, <SEP> C-16) <SEP> ; <SEP>
<tb> 37, <SEP> 29 <SEP> (C-4) <SEP> ;, <SEP>
<tb> 37, <SEP> 95 <SEP> (C-9) <SEP> ;
<tb> 59, <SEP> 57 <SEP> (C-11) <SEP> ; <SEP>
<tb> 66, <SEP> 83 <SEP> (C-14) <SEP> ;
<tb> 68, <SEP> 18 <SEP> (C-7) <SEP> ; <SEP>
<tb> 68, <SEP> 94 <SEP> (C-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 100, <SEP> 63 <SEP> (C-3) <SEP> ; <SEP>
<tb> 104,16 <SEP> (C-5);
<tb> 123, <SEP> 35 <SEP> (C-4", <SEP> C-7") <SEP> ;
<tb> 126, <SEP> 54 <SEP> (C-5') <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 16 <SEP> (C-4') <SEP> ;
<tb> I
<tb> 129, <SEP> 10 <SEP> (C-3') <SEP> ;
<tb> 131, <SEP> 78 <SEP> (C-6') <SEP> ;
<tb> 132, <SEP> 00 <SEP> (C, <SEP> 3a", <SEP> C-7a") <SEP> ; <SEP>
<tb> 132, <SEP> 34 <SEP> (C-2') <SEP> ;
<SEP>
<tb> 134,18 <SEP> (C-5", <SEP> C-6") <SEP> ;
<tb> 144, <SEP> 10 <SEP> (C-6) <SEP> ; <SEP>
<tb> 144, <SEP> 90 <SEP> (C-2) <SEP> ; <SEP>
<tb> 145, <SEP> 69 <SEP> (C-1') <SEP> ; <SEP>
<tb> 167, <SEP> 15 <SEP> (C-13) <SEP> ; <SEP>
<tb> 167, <SEP> 17 <SEP> (C-10) <SEP> ;
<tb> 168, <SEP> 48 <SEP> (C-3", <SEP> C-8").
<tb>
EMI37.2
Voorbeeld 12 chloorfenyl)-2- 1, dihydro-3, (verbinding 2f).
<Desc/Clms Page number 38>
EMI38.1
Stap 1) ftaalimidoethoxy) (Verbinding 3c)
17 g isopropyl-4- (2-ftaalimido) ethoxy) acetoacetaat werd opgelost in 15 ml isopropanol onder N2 bij kamertemperatuur en er werd 7, 5 g 2-chloorbenzaldehyde aan toegevoegd. Een oplossing van 0, 25 g piperidine in 5 ml isopropanol werd langzaam over 2 uur toegevoegd. Wanneer de toevoeging voltooid was, werd het mengsel verwarmd tot 35 - 400C en hier 2 uur op gehouden. Er werd 1, 5 g ijsazijn aan toegevoegd en het mengsel werd bij -200C gezet. Het oplosmiddel werd afgegoten en de resterende vaste stof werd opgelost in 10 ml isopropanol en bij-20 C gezet.
Het oplosmiddel werd opnieuw afgegoten, hetgeen een olie opleverde.
Voor analytische doeleinden werd 5 g van de resterende olie gezuiverd door chromatografie op een silicagel met behulp van een mengsel van ethylacetaat/n-heptaan 1/1 als het elutiemiddel.
Stap Condensatie met methyl-3-aminocrotonaat
20 g van de volgens Stap 1 bereide olie werd opgelost in 30 ml isopropanol en er werd 5, 1 g methyl-3aminocrotonaat aan toegevoegd onder stikstof. Het mengsel werd 18 uur verwarmd tot refluxen onder roeren. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en drooggedampt. Er werd 15 ml ijsazijn aan toegevoegd. Er werd een vaste stof gevormd, die werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml ijsazijn. Het ruwe product werd hergekristalliseerd vanuit 25 ml ethylacetaat. Na drogen bij 500C onder vacuüm werd 10, 2 g van een iets gele vaste stof verkregen.
De vaste stof werd hergekristalliseerd vanuit ethylacetaat, waarbij 9, 8 g van een vaste stof achterbleef.
<Desc/Clms Page number 39>
H-NMR-spectrum :
EMI39.1
Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 400 MHz.
EMI39.2
J
EMI39.3
<tb>
<tb> b <SEP> Toekenning
<tb> 0, <SEP> 98 <SEP> (d, <SEP> 3H, <SEP> J11, <SEP> 12 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 3Hz, <SEP> H-12) <SEP> ;
<tb> 1, <SEP> 23 <SEP> (d,-3H, <SEP> J11,13 <SEP> = <SEP> 6,3Hz, <SEP> H-13) <SEP> ;
<tb> 2, <SEP> 41 <SEP> (s, <SEP> -3H, <SEP> H-16) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 61 <SEP> (s,-3H, <SEP> H-15);
<tb> 3, <SEP> 77 <SEP> (m,-2H, <SEP> H-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 01 <SEP> (m,-2H, <SEP> H-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4, <SEP> 69 <SEP> (ABq,-2H, <SEP> H-7) <SEP> ;
<SEP>
<tb> 5,34 <SEP> (s,1H, <SEP> H-4);
<tb> 7,01 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> H-4') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 08 <SEP> (dt, <SEP> 1H, <SEP> J3',5' <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 5Hz, <SEP> J5'6'=
<tb> 7, <SEP> 5Hz, <SEP> H-5') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 19 <SEP> (dd, <SEP> 1H, <SEP> J3',5' <SEP> = <SEP> 1,5Hz, <SEP> J3',4' <SEP> =
<tb> 7, <SEP> 8Hz, <SEP> H-3') <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 33 <SEP> (bs, <SEP> NH) <SEP> +
<tb> 7, <SEP> 34 <SEP> (dd, <SEP> J4',6' <SEP> = <SEP> 1,8Hz, <SEP> J5',6' <SEP> = <SEP> 7,5Hz,
<tb> H-6') <SEP> (+7, <SEP> 33 <SEP> som-2H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7, <SEP> 76 <SEP> (m, <SEP> 2H < <SEP> H-5" <SEP> + <SEP> H-6") <SEP> ;
<tb> 7,88 <SEP> (m, <SEP> 2H, <SEP> H-4"+ <SEP> H-7").
<tb>
<Desc/Clms Page number 40>
13C-NMR-spectrum :
Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde chloroform bij 100, 6 MHz.
EMI40.1
<tb>
<tb> ö <SEP> Toekenning
<tb> 18, <SEP> 89 <SEP> (C-16) <SEP> ; <SEP>
<tb> 21, <SEP> 45, <SEP> 21, <SEP> 86 <SEP> (C-12, <SEP> C-13) <SEP> ; <SEP>
<tb> 37, <SEP> 08 <SEP> (C-4) <SEP> ; <SEP>
<tb> 37, <SEP> 97 <SEP> (C-9) <SEP> ; <SEP>
<tb> 50 <SEP> 61 <SEP> (C-15) <SEP>
<tb> 66, <SEP> 97 <SEP> (C-11) <SEP> ; <SEP>
<tb> 68, <SEP> 22 <SEP> (C-7) <SEP> ; <SEP>
<tb> 68, <SEP> 95 <SEP> (C-8) <SEP> ; <SEP>
<tb> 101, <SEP> 33 <SEP> (C-3) <SEP> ; <SEP>
<tb> 103, <SEP> 57 <SEP> (C-5) <SEP> ; <SEP>
<tb> 123, <SEP> 37 <SEP> (C-4", <SEP> C-7") <SEP> ;
<tb> 126, <SEP> 69 <SEP> (C-5') <SEP> ; <SEP>
<tb> 127, <SEP> 16 <SEP> (C-4') <SEP> ; <SEP>
<tb> 129, <SEP> 06 <SEP> (C-3') <SEP> ;
<SEP>
<tb> 131, <SEP> 57 <SEP> (C-6') <SEP> ;
<tb> 131, <SEP> 99 <SEP> (C-3a" <SEP> C-7a") <SEP> ;
<tb> 132, <SEP> 26 <SEP> (C-2') <SEP> ; <SEP>
<tb> 134, <SEP> 20 <SEP> (C-5", <SEP> C-6") <SEP> ;
<tb> 144, <SEP> 44 <SEP> (C-6) <SEP> ; <SEP>
<tb> 144, <SEP> 89 <SEP> (C-2) <SEP> ; <SEP>
<tb> 145, <SEP> 90 <SEP> (C-1') <SEP> ;
<tb> 166, <SEP> 65 <SEP> (C-10) <SEP> ; <SEP>
<tb> 168, <SEP> 13 <SEP> (C-14) <SEP> ; <SEP>
<tb> 168, <SEP> 51 <SEP> (C-3", <SEP> C-8").
<tb>
Nu de uitvinding beschreven is, zal het gemakkelijk
EMI40.2
te zien zijn voor deskundigen in het vak dat verdere veranderin veranderingen en modificaties bij de werkelijke implemen- (i). \ tatie van de hierin beschreven concepten en uitvoerings- 't. J,'" \
<Desc/Clms Page number 41>
vormen aangebracht kunnen worden of geleerd kunnen worden bij het in de praktijk brengen van de uitvinding zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd door de volgende conclusies.