CZ180898A3 - Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu - Google Patents

Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ180898A3
CZ180898A3 CZ981808A CZ180898A CZ180898A3 CZ 180898 A3 CZ180898 A3 CZ 180898A3 CZ 981808 A CZ981808 A CZ 981808A CZ 180898 A CZ180898 A CZ 180898A CZ 180898 A3 CZ180898 A3 CZ 180898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
trifluoromethyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ981808A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith M. Devries
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ180898A3 publication Critical patent/CZ180898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětem vynálezu je způsob výroby l-benzyl-4((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidinu (E20 20), sloučenina vzorce VII uvedeného dále a nové meziprodukty pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 895 841 vydaný 23. ledna 1990 se týká l-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidinu, způsobů a meziproduktů pro jeho výrobu, způsobů léčení a farmaceutických prostředků pro léčbu chorob vyvolaných aktivitou acetylcholinesterasy, jako je senilní demence. Tento patent je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce
III
R1
• · • ·
99 kde
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
Dále je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce II
kde
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
Předmětem vynálezu je také sloučenina obecného vzorce I
(I) • · • · ·
kde
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III • ·
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
s methenylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi • ·
substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu; a
b) se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se silnou kyselinou.
Methenylačním činidlem je přednostně tetramethyldiaminomethan v acetanhydridu. Podle výhodnějšího provedení se uvedený tetramethyldiaminomethan a acetanhydrid přidávají k reakční směsi v přebytku. Ještě výhodněji činí množství přidaného tetramethyldiaminomethanu 2 molární ekvivalenty (vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce III) a množství acetanhydridu činí 4 molární ekvivalenty (vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce III).
Jako silné kyselině se dává přednost kyselině sírové, výhodněji koncentrované kyselině sírové. V ještě výhodnějším provedení je množství koncentrované kyseliny sírové 9 molárních ekvivalentů (vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II).
V přednostním provedení je předmětem vynálezu jakýkoliv z výše uvedených způsobů, který dále zahrnuje přídavný stupeň, při němž se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, nechá reagovat s hydroxidem (přednostně hydroxidem draselným) za vzniku sloučeniny vzorce VI • ·
a takto vzniklá sloučenina vzorce VI se nechá reagovat s benzylhalogenidem a bází na sloučeninu vzorce VII
(VII)
Jako benzylhalogenidu se dává přednost benzylbromidu a přednostní bází je triethanolamin.
V nejvýhodnějším provedení je předmětem vynálezu způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce I před svým převedením na sloučeninu vzorce VI izoluje. Sloučeninu obecného vzorce I je možno izolovat tak, že se silně kyselý roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce I přidá ke směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, které se následně odstraní.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny vzorce III ,
R1
(III) ·· ·»
při němž se sloučenina vzorce IV
(IV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
(V) za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methylenchloridu.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a E2020 je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech a popsanými v dále uvedené diskusi. Pokud není uvedeno jinak, mají v těchto reakčních schématech a diskusi sloučeniny vzorců I, II a III, VI a VII a skupiny R1, R2 a R3 výše uvedený význam.
• ·
Schéma 1
R1
1
O
I I
I • « • ·
Schéma 2
VII
Ve schématu 1 je ilustrován způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kterou je možno převést na sloučeninu vzorce VII, tj. sloučeninu E2020, způsobem znázorněným ve schématu 2.
Následuje podrobnější popis postupu podle schématu 1: Sloučeniny obecného vzorce IV jsou dostupné na trhu. Sloučeniny obecného vzorce V jsou rovněž dostupné na trhu, nebo je možno je připravit postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Přípravy sloučenin obecného vzorce V se také týká US patentová přihláška 08/329 352 podaná 26. října 1994.
Sloučeninu vzorce III je možno připravit ze sloučeniny vzorce IV tak, že se sloučenina vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, kde R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, za přítomnosti Lewisovy kyseliny v rozpouštědle inertním vůči této reakci. R1 přednostně představuje skupinu R2O(C=O)- a R2 přednostně představuje methylskupinu. Jako vhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést chlorid hlinitý, chlorid titačinitý nebo chlorid boritý, přednostně chlorid hlinitý. Jako vhodná rozpouštědla inertní vůči reakci je možno uvést methylenchlorid nebo dichlorethan, přednostně methylenchlorid. Reakce se obecně provádí při teplotě od asi 0 do asi 85°C, přednostně při asi 30°C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s methenylačním činidlem.
·* ·· • · » • * · • · · · · · • ·
R1 přednostně představuje skupinu R2O(C=O)- a R2 přednostně představuje methylskupinu. Jako vhodná methenylační činidla je možno uvést tetramethyldiaminomethan v acetanhydridu, formaldehyd (asi 37% hmot. ve vodě) v diethylaminu formaldehyd (asi 37% hmot. ve vodě) v piperidinu nebo N-methylthiomethylpiperidin. Jako methenylačnímu činidlu se přednost dává tetramethyldiaminomethanu v acetanhydridu. Když se jako methenylačního činidla použije tetramethyldiaminomethanu v acetanhydridu, přednostně se reakce provádí za použití přebytku tetramethyldiaminomethanu a acetanhydridu. Nejvýhodně ji se reakce provádí za použití 4 ekvivalentů acetanhydridu (vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce III) a 2 ekvivalentů tetramethyldiaminomethanu (vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce III). Když se jako methenylačního činidla použije jiný systém než tetramethyldiaminomethan v acetanhydridu, je možno pro usnadnění reakce použít rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetanhydrid, ethery (například diethylether a tetrahydrofuran), methanol, kyselinu octovou nebo dioxan, přednostně acetanhydrid. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 90°C, přednostně při asi 90°C, po dobu v rozmezí od asi 6 do asi 30 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat ze sloučeniny obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se silnou kyselinou v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné silné kyseliny je možno uvést koncentrovanou kyselinu sírovou, chlorid hlinitý a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou, přednostně koncentrovanou kyselinu sírovou. Pokud se jako kyseliny použije chloridu hlinitého, je také nutno použít rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést sirouhlík, methylenchlorid nebo dichlorethan, přednostně sirouhlík. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při asi 25”C.
• · · · · • · · · · · ·· ··
Ve schématu 2 je znázorněna konverze sloučenin obecného vzorce I na sloučeninu E2020, tj. sloučeninu vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na sloučeninu vzorce VI reakcí se silnou bází za přítomnosti rozpouštědla. Při reakci se dává přednost sloučenině obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu R2O(C=O)- a R2 představuje methylskupinu. Jako vhodné báze je možno uvést hydroxid draselný a hydroxid sodný, přednost se dává hydroxidu draselnému. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší alkoholy, voda nebo jejich směsi, přednostně směs vody a methanolu v poměru 2:1. Reakce se provádí při teplotě od asi 25 do asi 100°C, přednostně při asi 100°c. Reakční doba může kolísat v rozmezí od asi 6 do asi 24 hodin a přednostně činí asi 18 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I se nejvýhodněji převádě jí na sloučeninu vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce I před konverzí na sloučeninu vzorce VI izoluje. Tato izolace se provádí tak, že se silně kyselý roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce I nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést methylenchlorid, ethylacetát a dichlorethan, přednostně methylenchlorid. Organickou vrstvu je možno zkoncentrovat a zbytek je poté vhodný pro reakci se silnou bází.
Sloučeninu vzorce VII je možno připravovat ze sloučeniny vzorce VI tak, že se sloučenina vzorce VI nechá reagovat s benzylhalogenidem v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné halogenidy je možno uvést chlorid, bromid a jodid, přednostně bromid. Vhodným rozpouštědlem inertním vůči reakci je diethylether, isopropylether nebo tetrahydrofuran, přednostně isopropylether. Uvedená reakce • ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ···· se provádí při teplotě od asi 0 do asi 70 °C, přednostně při asi 70°C.
Sloučeninu vzorce VII je možno převádět na její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí sloučeniny vzorce VII s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, například soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové nebo hydrogensulfátové, fosfátové nebo hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové nebo hydrogencitrátové, tartrátové nebo hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové a pamoátové [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy3-naftoátové)) solí.
Sloučenina vzorce VII má bazickou povahu, a je tedy schopna tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, je v praxi často žádoucí sloučeninu vzorce VII izolovat z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, a tu poté působením alkalického činidla jednoduše převést zpět na volnou bázi. Takto získaná volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinami, které tvoří bázické sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat v podstatě s ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po šetrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl.
Sloučenina vzorce VII, E2020 a její farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné pro léčbu chorob vyvolaných aktivitou acetylcholinesterasy, jako je Alzheimerova choroba, jak je to popsáno v US patentu č. 4 895 841 vydaném 23. ledna 1990.
V US patentu 4 895 841 je konkrétně uvedeno, že in vitro účinnost l-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidinu, E2020, nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, na cholinesterasu je možno stanovit způsobem popsaným v Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 až 95 (1961).
Inhibiční účinnost l-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-lindanon)-2-yl)methylpiperidinu na acetylcholinesterasu, stanovená postupem popsaným v Ellman et al., vyjádřená jako 50% inhibiční koncentrace (IC50), je 0,0053μΜ.
V US patentu 4 895 841, vydaném 23. ledna 1990 jsou popsány i jiné postupy pro stanovení účinnosti l-benzyl-4((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidinu.
l-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidin je účinnou sloučeninou pro léčbu, prevenci, remisi a zlepšování stavu atd. různých druhů senilní demence, zejména senilní demence Alzheimerova typu; cerebrovaskulárních chorob doprovázejících cerebrální apoplexii, jako je například recebrální hemorrhagie nebo cerebrální infarkt, cerebrální arteriosklerosa, poranění hlavy atd.; aprosexie, poruchy řeči, hypobulie, emočních změn, poruch krátkodobé paměti, halucinačně-paranoidního syndromu, změn chování atd., doprovázejících encefalitidu, mozkovou obrnu atd.
l-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidin dále vykazuje silnou a vysoce selektivní anti4* • *
4 4 4 4 ·
4 4 4 4 • 44 44 ····
4 4 4 • · · 4 •44 444 cholinesterasovou účinnost, která také činí tuto sloučeninu užitečnou jako léčivo založené na tomto typu účinnosti.
l-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-ylJmethylpiperidin je zvláště účinným například při léčení Huntingtonovy chorey, Pickovy choroby a opožděné ataxie nebo tardivní dyskinese a jiné senilní demence než Alzheimerova typu.
V případě, že se l-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon )-2-yl)methylpiperidinu používá jako léčiva pro léčení těchto chorob, je možno ho podávat orálně nebo parenterálně. Tato sloučenina je obvykle podávána parenterálně ve formě injekcí, jako intravenosních, subkutánních a intramuskulárních injekcí, nebo ve formě čípků nebo sublinguálních tablet. Podávané dávky budou kolísat v závislosti na symptomech; věku, pohlaví, hmotnosti a citlivosti pacienta; na způsobu podávání; na době a intervalech podávání a vlastnostech, přípravě a druhu farmaceutického prostředku, přičemž vzhledem k dávce neexistují žádná zvláštní omezení. Obvykle je tuto sloučeninu možno podávat dospělému člověku v dávce od asi 0,1 do asi 300 mg, přednostně od 1 do 100 mg/den, běžně v jedné až čtyřech dávkách.
Farmaceutické prostředky v dávkovačích formách, jako jsou například injekce, čípky, sublinguální tablety, tablety a tobolky, je možno připravovat postupy obvyklými v tomto oboru.
Při přípravě injekcí se účinná složka smísí, pokud jeto nezbytné, s látkou modifikující pH, pufrem, suspenzním činidlem, solubilizátorem, stabilizátorem, činidlem upravujícím tonicitu, konzervační látkou atd., načež se obvyklým postupem připraví intravenosní, subkutánní nebo • · • ** ·· * • ··· ·» · · · • · · ·»· ·· • · « * ♦ « · • · · • · » ·· ·»9· « · • · «« · ·· <··· intramuskulární injekce. V případě, že je to nezbytné, je tyto přípravky možno obvyklými postupy lyofilizovat.
Jako příklady suspenzních činidel je možno uvést methylcelulosu, Polysorbate 80^R\ hydroxyethylcelulosu, arabskou gumu, práškovaný tragant, sodnou sůl karboxymethylcelulosy a polyoxyethylensorbitanmonolaurát.
Jako příklady solubilizátorů je možno uvést polyoxyethylenovaný hydrogenovaný ricinový olej, Polysorbate 80 ^R\ nikotinamid, polyoxyethylensorbitanmonolaurát, Macrogol^R^ a ethylester mastných kyselin ricinového oleje.
Jako příklady stabilizátorů je možno uvést siřičitan sodný, disiřičitan sodný a ether a jako příklady konzervačních činidel je možno uvést methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovou, fenol, kresol a chlorkresol.
V následujících příkladech je ilustrován způsob výroby sloučenin podle vynálezu a sloučeniny E2020. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Reakčních činidel dostupných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu z rozpouštědla vzorku a byla získaná na zařízení Bruker 300 MHz. Zkratkou D20 se označuje oxid deuteričitý a zkratkou CDC13 deuterochloroform. Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem chromátografie se rozumí chromatografie na sloupci silikagelu o velikosti částic 32 až 63 gm a prováděná pod tlakem vodíku (mžiková chromatografie). Pod pojmem chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se rozumí chromatografie na deskách • ·
s vrstvou silikagelu (E. Merck, Kiesel Gel 60 F254) za použití uvedeného rozpouštědla. Vysokotlaká kapalinová chrotografie (HPLC) byla prováděna na zařízení LDC Analytical constaMetric(R) 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). Pro analýzu HPLC bylo použito sloupce Zorbax(R^C8, 6 nm, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, lne., Chadds, Ford,
PA, 19317, USA) za použití uvedeného elučního činidla. Hmotnostní spektroskopická analýza byla prováděna metodou bombardování rychlými atomy (FABMS) na spektrometru Hewlett-Packard 5989 Mass Spectrometer (chemická ionizace korpuskulárním paprskem). Teplotou místnosti se rozumí teplota od 20 do 25°C.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1
3-Pyridin-4-ylpropen-2-ová kyselina
K roztoku pyridin-4-ylkarboxaldehydu (100 g, 0,93 mol) v pyridinu (100 ml) se při 90°C přidá kyselina malonová (100 g, 0,96 mol). Po odeznění vývoje oxidu uhličitého (C02) se reakční suspenze zředí methanolem. Filtrací se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu (97 g, 70% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
^H NMR (HOAc-d4): δ 11,70 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H)
Preparativní postup 2
3-Piperidin-4-ylpropanová kyselina
Produkt z preparátivního postupu 1 (32 g, 0,22 mol) se rozpustí ve 2M kyselině chlorovodíkové (150 ml). Vzniklý roztok se za přítomnosti 10 % hmotnostních 5% rhodia na ·» *»· uhlíku hydrogenuje za tlaku vodíku 309 kPa až do skončení absorpce vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a výsledného roztoku titulní sloučeniny se použije přímo v následujícím stupni.
ΤΗ NMR (D20): δ 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H),
1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,10 (m, 5H). FABMS (M+l)+ = 157
Preparativní postup 3
3-[N-(Methoxykarbonyl)piperidin-4-yl]propionová kyselina
Roztok produktu z preparativního postupu 2 se vodným hydroxidem draselným zalkalizuje na pH 12 a přidá se k němu methylchlorformiát (21 ml, 0,27 mol). Po 1 hodině se vzniklý roztok 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a dichlormethan se nahradí isopropyletherem. Filtrací se oddělí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (39 g, 83 %) o teplotě tání 89 až 90°C.
1H NMR (CDC13): δ 4,10 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80 - 1,10 (m, 7H). FABMS (M+l)+ = 216
Příklad 1
Methylester 4- (2-chlorkarbonylethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku produktu z preparativního postupu 3 (54,0 g, 0,251 mol) v dichlormethanu (500 ml) se přidá dimethylformamid (0,39 ml, 0,02 ekvivalentu) a oxalylchlorid (22 ml, 0,26 mol). Po odeznění vývoje plynu je tvorba sloučeniny uvedené v nadpisu dokončena. Získaného roztoku titulní sloučeniny se použije přímo v následujícím stupni.
• · • · <h · *· ··
Příklad 2
Methylester 4-[ 3-(3,4-dimethoxyfenyl) -3-oxopropylJpiperidinl-karboxylové kyseliny
K roztoku produktu z příkladu 1 se při teplotě místnosti přidá 25,5 ml (0,20 mol) 1,2-dimethoxybenzenu a poté po částech chlorid hlinitý (100 g, 0,75 mol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Analýza pomocí vysokotlaké kapalinové chromátografie ukáže, že reakce proběhla úplně. Reakční směs se rozloží opatrným přídavkem vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1M hydroxidem sodným (200 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (200 ml). Na závěr se organická vrstva vysuší síranem sodným. Výsledný roztok se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se olej (67 g, kvantitativní výtěžek surového produktu). Analýza pomocí chromátografie na tenké vrstvě (TLC) a vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) ukáže, že produkt má natolik uspokojivou čistotu, aby ho bylo možno přímo použít v následujícím stupni.
Postup reakce a čistota se monitoruje jak chromatografií na tenké vrstvě, tak vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití následujících systémů (Rf a tr pro reakční produkt):
TLC (silikagel): Rf = 0,50 (40 : 60 hexan/ethylacetát). Retenční doba (tr) při vysokotlaké kapalinové chromatograf i i je 12,6 min (Zorbax, C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/triethylamin/kyselina octová). 1H NMR (CDC13): 8 7,55 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,0 HZ), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, • · • ·
J = 7,3 Hz), 2,64 - 2,78 (m, 2H), 1,61 - 1,76 (m, 4H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,06 - 1,21 (m, 2H). FABMS C18H25NO5 (M+l)+ = 336
Příklad 3
Methylester 4-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)allyl]piperidin-1karboxylové kyseliny
K roztoku produktu z příkladu 2 (66,0 g, 0,20 mol) se přidá acetanhydrid (76,0 ml, 0,80 mol) a poté tetramethyldiaminomethan (54 ml, 0,40 mol). Teplota reakční směsi se exotermickou reakcí zvýší na 90°C. Po odeznění exotermické reakce se reakční směs 3 hodiny zahřívá na 90°C a poté přes noc míchá při teplotě místnosti.
Z reakční nádoby se odebere alikvot (1 ml) reakční směsi a smísí se s chladnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok se extrahuje methylenchloridem a smísí s vodným hydrogenuhličitanem. Organická vrstva se vysuší a analyzuje pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, která ukáže, že veškerá výchozí látka byla spotřebována.
Vzhledem k čistotě surové reakční směsi se surového produktu použije přímo v následujícím stupni.
TLC (silikagel): Rf = 0,60 (40 : 60 hexan/ethylacetát). Retenční doba (tr) při vysokotlaké kapalinové chromatografií je 15,9 min (Zorbax, C8, 254 nm, 1 ml/min,
600:400:2:1 voda/acetonitril/triethylamin/kyselina octová). ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,35 - 7,40 (m, 2H) , 6,83 (d, 1H) , J = 8,8 Hz), 5,68 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,94 - 4,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,59 - 2,75 (m, 2H), 2,32 - 2,41 (m, 1H), 1,55 - 1,75 (m, 3H), 1,00 - 1,21 (m, 2H). FABMS C19H25NO5 (M+l)+ =
348 • · • 9 ·
Příklad 4
Methylester 4-(5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-ylmethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Surová reakční směs z příkladu 3 (0,20 mol) se při 0°C smísí s koncentrovanou kyselinou sírovou (100 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté podrobí analýze pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, která ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se rozloží nalitím na 1 kg ledu a vodná fáze se poté extrahuje methylenchloridem (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 500 ml vody, 500 ml 1M hydroxidu sodného a 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní těkavé látky. Olejovitá pevná látka se poté trituruje s 500 ml isopropyletheru a produkt se oddělí filtrací. Získá se 46,5 g (68 % z dimethoxybenzenu, 88 % výtěžek vztažený na tento stupeň) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
TLC (silikagel); Rf = 0,40 (40 : 60 hexan/ethylacetát). Retenční doba (tr) při vysokotlaké kapalinové chromatografii je 10,1 min (Zorbax, C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/triethylamin/kyselina octová).
NMR (CDC13): δ 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08 - 4,23 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J = 17,8, 8,3 Hz), 2,62 - 2,82 (m, 4H), 1,84 - 1,95 (m, 1H), 1,62 - 1,80 (m, 3H), 1,25 - 1,39 (m, 1H), 1,08 - 1,33 (m, 2H). FABMS C19H25NO5 (M+l)+ = 348
Příklad 5
5,6-Dimethoxy-2-piperidin-4-ylmethylindan-l-on
K roztoku produktu z příkladu 4 (5,0 g, 14,4 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá hydroxid draselný (4,9 g, 87 • ·
mmol) rozpuštěný v 80 ml vody. Reakční směs se přes noc zahřívá pod atmosférou dusíku. Analýza za použití vysokotlaké kapalinové chromátografie ukáže, že výchozí látka byla spotřebována. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odpaří těkavé látky. Získá se 3,30 g (79 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky. Tohoto produktu se použije bez dalšího přečištění.
Retenční doba (tr) při vysokotlaké kapalinové chromatografií je 2,45 min (Zorbax, C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/triethylamin/kyselina octová). 1H NMR (CDC13): δ 7,12 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 17,7, 8,2 Hz), 3,00 - 3,13 (m, 2H), 2,52 - 2,77 (m, 4H), 1,70 - 1,94 (m, 1H), 1,51 1,80 (m, 3H), 1,02 - 1,35 (m, 3H). FABMS C17H23NO3 (M+l)+ = 290
Příklad 6
2-(l-Benzylpiperidin-4-ylmethyl)-5,6-dimethoxyindan-l-on
K suspenzi titulní sloučeniny z příkladu 5 (1,82 g, 6,3 mmol) v isopropyletheru (60 ml) se přidá benzylbromid (0,75 ml, 6,3 mmol) a triethanolamin (940 mg, 6,3 mmol). Výsledná suspenze se míchá přes noc při 70°C. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií ukáže, že většina výchozí látky byla spotřebována. Reakční směs se poté přefiltruje, čímž se odstraní vyloučený hydrobromid triethanolaminu.
K výslednému roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem (1,0 ml, 12 mmol). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 20 ml horkého isopropylalkoholu. Vzniklý roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a filtrací se oddělí vyloučená pevná látka. Získá
- 23 se sloučenina uvedená v nadpisu 1,60 g (61 %) ve formě bílé pevné látky.
TLC (silikagel): R^ = 0,60 (90 : 10 methylenchlorid/methanol). Retenční doba (tr) při vysokotlaké kapalinové chromatografii je 6,01 min (Zorbax, C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 voda/acetonitril/triethylamin/kyselina octová). XH NMR (volné báze, DMSO-dg): S 7,06 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,19 (dd, 1H, J = 17,8, 8,2 Hz), 2,71 - 2,86 (m, 2H), 2,58 - 2,71 (m, 2H),
1,82 - 1,96 (m, 2H), 1,52 - 1,78 (m, 3H), 1,31 - 1,50 (m, 1H), 1,08 - 1,30 (m, 3H). FABMS C24H29NO3 (M+l)+ =
380

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce III
    R1 kde (III)
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
    kde
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce II (II)
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    9 ·
    9 9 ·
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I kde
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.
  4. 4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a ·» • · · · · « « · · · ·· ·· ·♦
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, vyznačující se tím, že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
    R1
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
    s methenylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II) kde
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu; a
    b) se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se silnou kyselinou.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že se jako methenylačního činidla použije tetramethyldiaminomethanu v acetanhydridu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se tetramethyldiaminomethan a acetanhydrid přidávají v přebytku.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že množství přidaného tetramethyldiaminomethanu činí 2 ekvivalenty a množství acetanhydridu činí 4 ekvivalenty.
  8. 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se jako silné kyseliny použije kyseliny sírové.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se jako kyseliny sírové použije koncentrované kyseliny sírové.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t i m , že množství přidané koncentrované kyseliny sírové činí 9 ekvivalentů.
  11. 11. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje přídavný stupeň, při němž se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, nechá reagovat s hydroxidem za vzniku sloučeniny vzorce VI a takto vzniklá sloučenina vzorce VI se nechá reagovat s benzylhalogenidem na sloučeninu vzorce VII (VII)
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m , že se jako benzylhalogenidu použije benzylbromidu .
    • ·
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že se jako báze použije triethanolaminu.
  14. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce I před reakcí s bází izoluje tak, že se silně kyselý roztok přidá ke směsi ledu a vody a výsledná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, které se následně odstraní.
  15. 15. Způsob výroby sloučeniny vzorce III
    R1
    R1 představuje skupinu R2O(C=O)- nebo R3(C=O)-;
    R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
    vyznačující se tím vzorce IV že se sloučenina
    Η ·· ·· • · * ♦ · (IV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V kde R1 má výše uvedený význam, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, v rozpouštědle inertním vůči této reakci.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že se jako Lewisovy kyseliny použije chloridu hlinitého a jako rozpouštědla inertního vůči reakci se použije methylenchloridu.
CZ981808A 1995-12-15 1996-10-11 Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu CZ180898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US875395P 1995-12-15 1995-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ180898A3 true CZ180898A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=21733469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981808A CZ180898A3 (cs) 1995-12-15 1996-10-11 Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0883607A1 (cs)
JP (1) JP3066083B2 (cs)
KR (1) KR20000064387A (cs)
AP (1) AP708A (cs)
AR (1) AR004368A1 (cs)
AU (1) AU716462B2 (cs)
BG (1) BG102525A (cs)
BR (1) BR9612018A (cs)
CA (1) CA2237647A1 (cs)
CO (1) CO4750831A1 (cs)
CZ (1) CZ180898A3 (cs)
DZ (1) DZ2141A1 (cs)
GT (1) GT199600092A (cs)
HN (1) HN1996000065A (cs)
HR (1) HRP960592A2 (cs)
HU (1) HUP9904275A3 (cs)
IL (3) IL136421A0 (cs)
IS (1) IS4752A (cs)
MA (1) MA24032A1 (cs)
NO (1) NO982712L (cs)
NZ (1) NZ318843A (cs)
OA (1) OA10694A (cs)
PE (1) PE25698A1 (cs)
PL (1) PL197306B1 (cs)
RO (1) RO121382B1 (cs)
RU (1) RU2160731C2 (cs)
SK (1) SK75498A3 (cs)
TN (1) TNSN96153A1 (cs)
TW (1) TW414787B (cs)
UY (1) UY24401A1 (cs)
WO (1) WO1997022584A1 (cs)
YU (1) YU49486B (cs)
ZA (1) ZA9610533B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036405A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
IL125809A (en) * 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
IL151253A0 (en) * 2002-08-14 2003-04-10 Finetech Lab Ltd Process for production of highly pure donepezil hydrochloride
US6953856B2 (en) 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
US20070129549A1 (en) * 2003-03-21 2007-06-07 Yatendra Kumar Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
WO2004099142A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs
AU2003247158A1 (en) 2003-07-01 2005-01-21 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
CN1280273C (zh) * 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
WO2006035433A2 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
AR057910A1 (es) 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
ES2354737T3 (es) * 2006-01-04 2011-03-17 Cipla Limited Procedimiento y producto intermedio para la preparación de donepezylo.
CN101626688A (zh) 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法
WO2013078608A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Ziqiang Gu Donepezil pamoate and methods of making and using the same
US10357486B2 (en) 2013-08-16 2019-07-23 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen

Also Published As

Publication number Publication date
IS4752A (is) 1998-05-22
TNSN96153A1 (fr) 2005-03-15
IL124452A0 (en) 1998-12-06
JP3066083B2 (ja) 2000-07-17
IL136420A0 (en) 2001-06-14
AR004368A1 (es) 1998-11-04
NO982712D0 (no) 1998-06-12
AP9600892A0 (en) 1997-01-31
MX9804820A (es) 1998-10-31
MA24032A1 (fr) 1997-07-01
CA2237647A1 (en) 1997-06-26
HRP960592A2 (en) 1998-06-30
CO4750831A1 (es) 1999-03-31
NZ318843A (en) 2000-01-28
IL136421A0 (en) 2001-06-14
ZA9610533B (en) 1998-06-15
HN1996000065A (es) 1997-06-26
PL197306B1 (pl) 2008-03-31
PL327512A1 (en) 1998-12-21
KR20000064387A (ko) 2000-11-06
HUP9904275A3 (en) 2001-05-28
HUP9904275A2 (hu) 2000-05-28
YU49486B (sh) 2006-08-17
AP708A (en) 1998-12-04
AU7092596A (en) 1997-07-14
PE25698A1 (es) 1998-05-21
RU2160731C2 (ru) 2000-12-20
NO982712L (no) 1998-06-12
RO121382B1 (ro) 2007-04-30
WO1997022584A1 (en) 1997-06-26
GT199600092A (es) 1998-05-12
DZ2141A1 (fr) 2002-07-23
BG102525A (en) 1999-05-31
UY24401A1 (es) 1997-06-09
TW414787B (en) 2000-12-11
BR9612018A (pt) 1999-02-17
YU66096A (en) 1999-11-22
EP0883607A1 (en) 1998-12-16
SK75498A3 (en) 1999-08-06
JPH11500756A (ja) 1999-01-19
OA10694A (en) 2001-05-04
AU716462B2 (en) 2000-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ180898A3 (cs) Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
NO171453B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US20100174085A1 (en) crystalline polymorphic forms of fexofenadine
US20080070789A1 (en) Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
AU2001278094B2 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
EP0342635A1 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
EP1379234B1 (en) Halogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf
SK287098B6 (sk) Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
MXPA98004820A (en) Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid
JP2000319258A (ja) ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物
SA96170395B1 (ar) عمليات ومركبات وسطية لتحضير 1- بنزيل - 4 - ((5.6-ثنائي ميثوكسي -1- إندانون) -2- يل) ميثيل بيبريدين 1-benzy1-4-((5.6-dimethoxy -1-Indanon)-2-y1)methy1piperidine
JPH08511782A (ja) Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
AU6995994A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic