RO121382B1 - Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei - Google Patents
Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei Download PDFInfo
- Publication number
- RO121382B1 RO121382B1 RO98-01070A RO9801070A RO121382B1 RO 121382 B1 RO121382 B1 RO 121382B1 RO 9801070 A RO9801070 A RO 9801070A RO 121382 B1 RO121382 B1 RO 121382B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), în careR1 este R2O(C=O)-, R2 este (C1-C4)alchil, cuprinzând:a) reacţia unui compus cu formula (III), încare R1 este R2O(C=O)-, R2 este (C1-C4)alchil, cuun agent de metenilare, pentru a forma compusul cu formula (II), în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este (C1-C4)alchil, ?ib) reacţia compusului menţionat având formula (II), astfel format, cu un acidtare.Prezenta invenţie cuprinde în continuare faza suplimentară de reacţionare a compusului cu formula (I) cu un hidroxid, pentru a forma un compus cu formula (VI), ?i reacţia compusului menţionat având formula (VI), astfel format, cu o halogenură de benzil ?i o bază, pentru a forma un compus cu formula (VII).Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la intermediarii cu formulele (I), (II) ?i (III).
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidinei (E2020), compusul cu formula VII de mai jos și la noii intermediari utilizați în procedeele menționate.
Se cunosc derivați aminici ciclici care prezintă activitate de inhibare a acțiunii acetilcolinesrazei, precum și procedee de preparare a acestora (US 4895841).
Prezenta invenție se referă la un compus cu formula:
în care R1 este R2O(C=O)- și R2 este (C^-CJalchil.
Prezenta invenție se referă de asemenea la un compus cu formula:
în care R1 este R2O(C = O)- și R2 este metil.
Prezenta invenție se referă de asemenea la un compus cu formula procedeu pentru prepararea unui
în care R1 este R2O(C=O)- și R2 este (C1-C4)alchil, cuprinzând:
a) reacția unui compus cu formula:
R1
RO 121382 Β1 în care R1 este R2O(C=O)- și R2 este (C^CJalchil, cu un agent de metenilare pentru a forma 1 un compus cu formula:
în care R1 este R2O(C=O)- și R2 este (C^CJalchil, și
b) reacția compusului menționat având formula II, cu un acid tare.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:
| în care R1 este R2O(C=O)- și R2 este alchil (C^CJ cuprinzând reacția unui compus cu | 23 | ||
| formula: | ,0He | 25 | |
| ^Ohe | 27 | ||
| IV | 29 | ||
| cu un compus cu formula: | 31 | ||
| 1 /-λ | |||
| R1—N | rj-CÎ | 33 | |
| V | î | 35 |
în care R1 este definit ca mai sus, în prezența unui acid Lewis într-un solvent de reacție inert. 37 Prin aplicarea invenției se obțin avantaje care decurg din obținerea cu randamente mari a unor produse cu eficiență terapeutică superioară. 39
De preferință, agentul de metenilare menționat este tetrametildiaminometan în anhidrida acetică și, mai de preferat, tetrametildiaminometanul și anhidrida acetică, menționate, 41 sunt adăugate în exces. Cel mai de preferat, tetrametildiaminometanul menționat conține 2 echivalenți molari (față de cantitatea de compus cu formula III) și anhidrida acetică mențio- 43 nată conține 4 echivalenți molari (față de cantitatea de compus cu formula III).
RO 121382 Β1
De preferință, acidul tare menționat este acid sulfuric. Și mai de preferat, acidul sulfuric menționat este acid sulfuric concentrat. Cel mai de preferat, acidul sulfuric concentrat menționat conține 9 echivalenți molari (față de cantitatea de compus menționat cu formula II).
O variantă preferată a prezentei invenții se referă la oricare din procedeele de mai sus, cuprinzând în continuare faza suplimentară de reacționare a compusului cu formula I, în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este (C1-C4)alchil, cu un hidroxid (preferabil hidroxid de potasiu) pentru a forma un compus cu formula:
și reacția compusului menționat având formula VI astfel format, cu o halogenură de benzii și o bază pentru a forma un compus cu formula:
De preferință, halogenura de benzii menționată este bromura de benzii, iar baza menționată este trietanolamină.
Cea mai preferată variantă a invenției de mai sus se referă la un procedeu în care compusul menționat cu formula I este izolat înainte de a fi convertit în compusul cu formula VI.
Compusul cu formula I poate fi izolat prin adăugarea unei soluții puternic acide conținând compusul cu formula I în gheață/apă, urmată de extracția cu un solvent organic și îndepărtarea solventului organic.
Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:
cuprinzând reacția unui compus cu formula:
RO 121382 Β1 cu un compus cu formula:
care are loc de preferință în prezența unui acid Lewis, precum triclorura de aluminiu, într-un solvent de reacție inert cum ar fi clorură de metilen.9
Compușii cu formula I și E 2020 pot fi preparați după cum se descrie în următoarele scheme de reacție.11
Dacă nu există alte precizări, compușii cu formulele I, II și III, VI și VII și grupările R1 și R2, în schemele de reacție și considerațiile care urmează, așa cum au fost definite mai13 sus.
Schema 1
RO 121382 Β1
Schema 2
Schema 1 se referă la procedeul de preparare a unui compus cu formula I, care poate fi convertit într-un compus cu formula VII, E2020, prin metodele din Schema 2.
Referitor la Schema 1, compusul cu formula IV se poate achiziționa de la firme specializate. Compușii cu formula V se găsesc de asemenea în comerț sau pot fi preparați prin metode binecunoscute celor cu o calificare tehnică obișnuită.
Brevetul US 08/329.352, înregistrat la 26 octombrie 1994, se referă, de asemenea, la prepararea unor compuși cu formula V.
Un compus cu formula III poate fi preparat dintr-un compus cu formula IV prin reacția compusului menționat având formula IV cu un compus cu formula V, în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este (C1-C4)alchil, în prezența unui acid Lewis intr-un solvent de reacție inert.
Preferabil, R1 este R2O(C=O)- și R2 este metil. Acizii Lewis corespunzători includ triclorură de aluminiu, tetraclorură de titan sau triclorură de bor, preferabil triclorură de aluminiu.
RO 121382 Β1
Solvenții de reacție inerți includ clorură de metilen sau dicloretanul, preferabil clorură 1 de metilen.
Reacția se realizează în general la o temperatură de la circa 0°C până la circa 85°C, 3 preferabil circa 30°C.
Un compus cu formula II poate fi preparat dintr-un compus cu formula III prin reacția 5 compusului menționat având formula III cu un agent de metenilare. Preferabil, R1 este R2O(C=O)- și R2 este metil. 7
Agenții potriviți de metenilare includ tetrametildiaminometanul în anhidridă acetică, formaldehidă (circa 37%, în greutate, în apă) în dietilamină, formaldehidă (circa 37%, în 9 greutate, în apă) în piperidinăsau N-metiltiometil-piperidină. Preferabil, agentul de metenilare este tetrametildiaminometanul în anhidridă acetică. 11
Când agentul de metenilare este tetrametildiaminometanul în anhidrida acetică, este de preferat să se realizeze reacția cu un exces de tetrametildiaminometan în anhidrida 13 acetică.
Cel mai preferabil, reacția se realizează cu 4 echivalenți de anhidridă acetică (față 15 de cantitatea de compus cu formula III) și 2 echivalenți de tetrametildiaminometan (față de cantitatea de compus cu formula III). 17
Când agentul de metenilare este alt compus decât tetrametildiaminometanul în anhidridă acetică, se poate utiliza un solvent pentru a ușura desfășurarea reacției.19
Solvenții potriviți includ anhidridă acetică, eteri (de exemplu dietileterul și tetrahidrofuranul), metanolul, acidul acetic sau dioxanul, preferabil anhidridă acetică.21
Reacția se realizează la o temperatura de la circa O’C până la circa 90’C, preferabil la circa 90’C.23
Timpul de reacție poate varia de la circa 6 ore până la circa 30 h. Preferabil, timpul de reacție este de circa 12 h.25
Un compus cu formula I poate fi preparat dintr-un compus cu formula II prin reacția compusului menționat având formula III cu un acid tare într-un solvent de reacție inert.27
Acizii tari potriviți includ acidul sulfuric concentrat, triclorura de aluminiu sau acidul clorhidrc concentrat, preferabil acidul sulfuric concentrat.29
Când acidul este triclorura de aluminiu trebuie utilizat un solvent. Solvenții potriviți includ disulfura de carbon, clorură de metilen sau dicloretanul, preferabil disulfura de carbon. 31 Reacția se realizează la o temperatură de la circa O’C până la circa 100’C, preferabil la circa 25’C. 33
Schema 2 se referă la conversia compușilor cu formula I în E2020, compusul cu formula VII.35
Referitor la Schema 2, un compus cu formula I poate fi convertit într-un compus cu formula VI prin reacția cu o bază tare în prezenta unui solvent.37
Preferabil, reactantul este un compus cu formula I, în care R1 este R2O(C=O)-și R2 este metil.39
Bazele corespunzătoare includ hidroxidul de potasiu și hidroxidul de sodiu, preferabil hidroxidul de potasiu.41
Solvenții corespunzători includ alcooli inferiori, apă sau amestecuri ale acestora, preferabil un amestec 2:1 apă/metanol.43
Reacția se realizează la o temperatură de la circa 25’C până la circa 100’C, preferabil la circa 100’C.45
Timpul de reacție poate varia de la circa 6 până la circa 24 h, preferabil circa 18 h.
Compusul cu formula I este, cel mai preferabil, convertit într-un compus cu formula VI 47 prin izolarea compusului cu formula I înainte de convertirea sa într-un compus cu formula VI.
RO 121382 Β1
Se izolează un compus cu formula I prin turnarea soluției acide conținând compusul cu formula I peste un amestec gheață/apă și extragerea părții apoase cu un solvent organic.
Solvenții potriviți includ clorură de metilen, etilacetatul sau dicloretanul, preferabil clorură de metilen.
Stratul organic poate fi concentrat și este apoi potrivit pentru tratament cu o bază tare.
Un compus cu formula VII poate fi preparat dintr-un compus cu formula VI prin reacția compusului menționat având formula VI cu o halogenură de benzii într-un solvent de reacție inert.
Halogenurile potrivite includ clorură, bromură și iodură, preferabil bromură.
Solvenții de reacție potriviți includ dietileterul, izopropileterul, tetrahidrofuranul, preferabil izopropileterul.
Reacția se realizează la o temperatură de la circa 0°C până la circa 70°C, preferabil la circa 70’C.
Compusul cu formula VII poate fi convertit în săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic, ale compusului cu formula VII.
Acizii care se utilizează pentru prepararea sărurilor de adiție de acid acceptabile farmaceutic ale compusului cu formula VII sunt cele care formează săruri de adiție de acid netoxice, de exemplu săruri conținând anioni acceptabili farmaceutic, precum clorhidratul, bromhidratul, iodhidratul, azotatul, sulfatul sau bisulfatul, fosfatul sau fosfatul acid, acetatul, lactatul, cifratul sau citratul acid, tartratul sau bitartratul, succinatul, maleatul, fumaratul, gluconatul, zaharatul, benzoatul, metansulfonatul și pamoatul [de exemplu sărurile de 1,1'meti len-b/s-(2-h id roxi-3-naftoat)].
Compusul cu formula VII este la origine sub formă de bază și este capabil, prin urmare, să formeze o gamă largă de diferite săruri cu diverși acizi anorganici și organici.
Deși astfel de săruri trebuie să fie acceptabile farmaceutic pentru a fi administrate la animale, adesea, în practică, este de dorit izolarea inițială a compusului cu formula VII din amestecul de reacție ca o sare inacceptabilă farmaceutic și apoi simpla convertire a ultimei, din nou la amestecul sub formă de bază liberă prin tratament cu un reactiv alcalin, și transformarea ulterioară a bazei libere într-o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic.
Sărurile de adiție de acid ale compușilor bazici din această invenție se prepară ușor prin tratarea compusului bazic cu o cantitate, în esență echivalentă, din acidul mineral sau organic ales, într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic potrivit, precum metanolul sau etanolul.
Sarea solidă dorită se obține după o evaporare atentă a solventului.
Compușii cu formula VII, E2020, și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi utilizați în tratarea bolilor cauzate de activitatea acetilcolinesterazei, precum Boala Alzheimer, conform metodelor descrise în US 4895841, publicat în 23 ianuarie 1990.
în Brevetul US 4895841 se afirmă în mod special că activitatea inhibitoare a acetilcolinesterazei in vitroa 1-benzil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidinei, E2020, sau a sării sale acceptabile farmaceutic, poate fi determinată conform metodei Ellman și al. Biochem. Pharmacol., 7, 88-95 (1961).
Activitatea inhibatoare de acetilcolinesterază a 1 -benzil-4-[(5,6-dietoxi-1 -indanon)-2il]metil-piperidinei, determinată conform metodei Ellman și al., exprimată în condițiile unei concentrații inhibitoare de 50% (IC^) este de 0,0053 Mm.
Alte metode pentru determinarea activității 1-benzil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon)-2iljmetil-piperidinei sunt descrise în US 4895841 publicat pe 23 ianuarie 1990.
RO 121382 Β1
1-benzil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidina este eficientă pentru trata- 1 mentul, prevenirea, atenuarea, îmbunătățirea etc. a diverselor forme de demență senilă, în special demența senilă de tipul Alzheimer; boli cerebrovasculare însoțind apoplexia cere- 3 brală, de exemplu hemoragia cerebrală sau infarctul cerebral, arteroscleroza cerebrală, leziuni cerebrale, etc; și aprosexia, tulburări de vorbire, hipobulie, stări emoționale, tulburări re- 5 cente de memorie, sindrom halucinogen-paranoid, tulburări de comportament etc. encefali care le însoțesc, tremur paralitic cerebral etc. 7 în continuare, 1 -benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il]metil-piperidina are o acțiune puternică și înalt selectivă anticolinesterazică care conferă de asemenea compusului o 9 utilizare ca produs farmaceutic bazat pe acest mod de acțiune.
1-benzil-4-[5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidina este eficientă în mod special 11 pentru tratarea următoarelor boli, de exemplu, coreea lui Huntington, boala lui Pick și ataxia întârziată sau dischinezia tardivă, altele decât demența senilă de tipul Alzheimer. 13
Când se folosește 1 -benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-illmetil-piperidina ca medicament pentru tratarea acestor boli, ea poate fi administrată oral sau parenteral. 15 în general, se administrează parenteral sub formă de injecții intravenoase, subcutanate și intramusculare, supozitoare și tablete sublinguale. 17
Dozele variază funcție de simptom, vârstă, sex, greutate și sensibilitatea pacientului, metoda de administrare, timpul și intervalele de administrare și proprietăți, modul de prepa- 19 rare și felul preparatelor farmaceutice, astfel încât nu există vreo limitare specială referitoare la doză. 21 în mod normal, compusul poate fi administrat sub forma unei doze de circa 0,1 până la 300 mg, preferabil 1 până la 100 mg pe zi, per adult, în mod obișnuit în una până la patru 23 porțiuni.
Preparatele farmaceutice sub formă de doze, de exemplu, injecții, supozitoare, 25 tablete sublinguale, tablete și capsule sunt preparate conform metodelor acceptate în mod obișnuit în domeniu. 27
La prepararea injecțiilor, ingredientul eficient este amestecat, dacă este necesar, cu un modificator de pH, un tampon, un agent de suspendare, un agent de solubilizare, un sta- 29 bilizator, un agent de tonifiere, un conservant etc, urmată de prepararea unei injecții intravenoase, subcutanate sau intramusculare conform unei metode obișnuite. în acest caz, dacă 31 este necesar, este posibil să se liofilizeze aceste preparate conform unei metode obișnuite.
Exemplele de agenți de suspendare includ metilceluloză, Polisorbatul 80®, hidroxietil-33 celuloză, acacis, guma tragacant pulbere, carboximetilceulozăde sodiu și polioxietilen-sorbitan-monolauratul.35
Exemplele de agenți de solubilizare includ polioxietilen-uleiul de ricin hidrogenat, Polisorbat-ul 80®, nicotinamida, polioxietilen-sorbitan-monolauratul, Macrogol-ul® și un etil-37 ester al acidului gras din uleiul de ricin.
Exemplele de stabilizatori includ sulfitul de sodiu, metasulfitul de sodiu, și eter, și 39 exemplele de conservanți includ metil-p-hidroxi-benzoatul, etil-p-hidroxibenzoatul, acidul sorbic, fenolul, crezolul, și clorcrezolul. 41
Următoarele exemple ilustrează prepararea compușilor din prezenta invenție și prepararea de E2020.43
Au fost utilizați reactivi comerciali fără purificare ulterioară.
Punctele de topire nu sunt exacte. Datele RMN sunt raportate în părți per milion (δ)45 și se referă la semnalul de blocare a deuteriului din mostra de solvent și au fost obținute pe un instrument Bruker 300 MHz.47
D2O se referă la oxid de deuteriu. CDCI3 se referă la deuterocloroform.
RO 121382 Β1
Cromatografia, dacă nu se fac alte precizări, se referă la cromatografie pe coloană realizată folosind 32-63 pm silicagel și este executată în condiții sub presiune de azot (cromatografie rapidă).
Cromatografia în strat subțire (TLC) se referă la cromatografie realizată pe plăci cu strat de silicagel (E.Merck, Kiesel Gel 60 F254) și eluate cu solventul specific desemnat.
Cromatografia lichidă de înaltă presiune (HPLC) a fost realizată pe un LDC Analitical constaMetric®3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). A fost folosită o coloana Zorbax®C8,60 Â, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analitical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) pentru analize HPLC și a fost eluată cu solventul indicat.
Spectrometria de masă cu bombardament de atomi rapizi (FABMS) se referă la analize spectroscopice de masă pe un spectrometru de masă Hewlett-Packard 5989 (ionizare chimică cu bombardament de particule).
Temperatura camerei se referă la 2O...25’C.
Preparatul 1. Acidul 3-piridin-4-ilpropen-2-oic
Unei soluții de piridin-4-ilcarboxaldehidă (100 g, 0,96 mol) în piridină (100 ml) i s-a adăugat acid malonic (100 g, 0,96 mol) la 90’C.
După ce degajarea dioxidului de carbon a încetat, șlamul de reacție a fost diluat cu metanol.
Compusul din titlu a fost izolat prin filtrare, sub forma unui solid alb (97 g, randament 70%).
1H RMN (HOAc-d4) δ 11,70 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
Preparatul 2. Acidul 3-piperidin-4-ilpropanoic
Produsul din Preparația 1 (32 g, 0,22 mol) a fost dizolvat în acid clorhidrc 2N (150 ml) și tratat cu 10% în greutate de rodiu pe carbon 5% sub o atmosferă de hidrogen (45 p.s.i.) până ce absorbția hidrogenului gazos a încetat.
Catalizatorul a fost filtrat și soluția rezultată a compusului din titlu a fost folosită direct la faza următoare.
1H RMN (D2O) δ 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50-1,10 (m, 5H). FABMS (M + 1)+ = 157.
Preparatul 3. Acidul 3-[N-(metoxicarbonil)-piperidin4-illpropionic
Soluția produsului din Preparația 2 a fost adusă la pH 12 cu soluție de hidroxid de potasiu.
Acestei soluții i s-a adăugat cloroformiat de metil (21 ml, 0,27 mol). După o oră, soluția a fost adusă la pH 1 cu acid clorhidric 6N și extrasă cu diclormetan.
Stratul organic a fost uscat cu sulfat de sodiu și diclormetanul îndepărtat cu izopropileter.
Produsul din titlu a fost izolat sub forma unui solid prin filtrare (39 g, 84%). Mp 89...90’C.
Ή RMN (CDCI3) δ 4,10 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80-1,10 (m, 7H). FABMS (M + 1)* =216.
Exemplul 1. Esterul metilic al acidului 4-(2-clorocarbonil-etil)-piperidin-1-carboxilic Unei soluții de produs din Preparația 3 (54,0 g, 0,251 mol) în diclormetan (500 ml) i s-a adăugat dimetilformamidă (0,39 ml, 0,02 echivalenți) și clorură de oxalil (22 ml, 0,26 mol).
După ce degajarea de gaze a încetat, formarea compusului din titlu a fost completă. Soluția compusului din titlu a fost folosită direct în faza următoare.
RO 121382 Β1
Exemplul 2. Esterul metilic al acidului 4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-oxo-propil]-piperidin- 1
1-carboxilic
Soluției de produs din exemplul 1, i s-a adăugat la temperatura camerei 1,2-dimetoxi- 3 benzen (25,5 ml, 0,20 mol) urmat de adăugarea în porțiuni de triclorură de aluminiu (100 g, 0,75 mol). 5
Amestecul de reacție a fost agitat timp de 4 h la temperatura camerei.
Analiza prin cromatografie de lichid la presiune înaltă a arătat că reacția a fost 7 completă.
Amestecul de reacție a fost răcit prin adăugare atentă de apă și apoi extras cu clorură 9 de metilen (2 x 500 ml).
Extractele organice combinate au fost spălate cu hidroxid de sodiu 1N (200 ml), 11 urmată de spălare cu soluție de sare (200 ml).
în cele din urmă, stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu.13
Soluția a fost filtrată și solventul îndepărtat în vid pentru a obține un ulei (67 g, greutate cantitativa brută).15
Analiza prin cromatografie în strat subțire (TLC) și prin cromatografie de lichid la presiune înaltă (HPLC) au arătat ca produsul a fost suficient de pur pentru a fi utilizat direct în 17 faza următoare.
Conversia și puritatea acestor reacții au fost urmărite atât prin TLC, cât și prin croma-19 tografie de lichid la presiune înaltă utilizând sistemele indicate (R, și tr pentru produsul de reacție).21
TLC (silicagel): Rf=0,50 (40:60 hexan/acetat de etil). Timpul de retentie (tr) la cromatografia de lichid la presiune înaltă a fost 12,6 min (Zorbax C8,254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:123 apă/acetonitril/trietilamină/acid acetic).
1H RMN (CDCI3) δ 7,55 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,86 (d, 1H,25
J=8,4 Hz), 4,02-4,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,64-2,78 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 4H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,06-1,21 (m, 2H). FABMS 27 C18H25NO5(M + 1f =336.
Exemplul 3. Esterul metilic al acidului 4-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-alchil]-piperidin-1 -29 carboxilic
Unei soluții de produs din exemplul 2 (66,0 g, 0,20 mol) i s-a adăugat anhidrida ace- 31 tică (76,0 ml, 0,80 mol) urmată de tetrametildiamino-metan (54 ml, 0,40 mol).
Reacția a fost exotermă la 90’C. După ce exoterma a fost completă, reacția a fost 33 încălzită la 90°C timp de trei ore și apoi a fost lăsată sub agitare peste noapte la temperatura camerei.35
Din vasul de reacție a fost îndepărtată o parte alicotă și tratată cu acid clorhidric rece.
Soluția a fost extrasă cu clorură de metilen, urmată de tratarea cu soluție de bicar- 37 bonat. Stratul organic a fost apoi uscat și analizat prin cromatografie de lichid de înaltă presiune care a arătat ca materia primă a fost consumată. 39
Bazat pe puritatea amestecului de reacție brut, materialul de reacție brut a fost folosit direct în faza următoare.41
TLC (silicagel): Rf=0,60 (40:60 hexan/acetat de etil). Timpul de retentie (tr) la cromatografia de lichid de înaltă presiune a fost 15,9 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 43 600:400:2:1 apă/acetonitril/trietilamină/acid acetic).
Ή RMN (CDCI3) δ 7,35-7,40 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J=8,8 Hz), 5,68 (s, 1H), 5,54 (s,45
1H), 3,94-4,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,59-2,75 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 3H), 1,00-1,21 (m, 2H). FABMS C19H25NO5(M + 1)+ = 348.47
RO 121382 Β1
Exemplul 4. Esterulmetilic al acidului 4-(5,6-dimetoxi-1-oxo-indan-2-ilmetil)-piperidin1-carboxilic
Amestecul de reacție brut din Exemplul 3, (0,20 mol) a fost tratat cu acid sulfuric concentrat (100 ml) la O’C.
Reacția a fost lăsată apoi sub agitare peste noapte la temperatura camerei, moment la care analiza prin cromatografie de lichid de înaltă presiune a indicat că reacția a fost completă.
Reacția a fost răcită prin turnarea a 1 kg de gheață și faza apoasă a fost apoi extrasă cu clorură de metilen (2 x 500 ml).
Extractele organice combinate au fost spălate cu 500 ml de apă, 500 ml de hidroxid de sodiu 1N, 500 ml de soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu și substanțele volatile îndepărtate în vid.
Solidul uleios a fost apoi triturat cu 500 ml de izopropil-eter și produsul a fost filtrat pentru a obține 46,5 g (68% din dimetoxibenzen, 88% per faza) din compusul din titlu sub forma unui solid galben.
TLC (silicagel): R{=0,40 (40:60 hexan/acetat de etil). Timpul de retentie (tr) la cromatografia de lichid de înaltă presiune a fost 10,1 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 apă/acetonitril/trietilamină/acid acetic).
1H RMN (CDCI3) δ 7,15 (s 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08-4,23 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J = 17,8, 8,3 Hz), 2,62-2,82 (m, 4H), 1,84-1,95 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 3H), 1,25-1,39 (m, 1H), 1,08-1,33 (m, 2H).
FABMSC19H25N05 (M + 1)+ = 348
Exemplul 5. 5,6-dimetoxi-2-piperidin-4-ilmetil-indan-1-onâ
Unei soluții de produs din exemplul 4 (5,0 g, 14,4 mmol) în metanol (40 ml) i s-a adăugat hidroxid de potasiu (4,9 g, 87 mmol) dizolvat în 80 ml de apă.
Amestecul a fost apoi încălzit sub o atmosferă de azot peste noapte, moment la care analiza prin cromatografie de lichid de înaltă presiune a indicat ca materia primă a fost consumată.
Faza apoasă a fost extrasă cu clorură de metilen (3 x 50 ml), straturile organice combinate uscate pe sulfat de sodiu, și substanțele volatile îndepărtate în vid pentru a obține 3,30 g (79%) din compusul din titlu sub forma unui solid.
Acest material a fost utilizat fără purificare ulterioară.
Timpul de retentie (tr) la cromatografia de lichid de înaltă presiune a fost 2,45 min (Zorbax C8, 254 nm, 1 ml/min, 600:400:2:1 apă/acetonitril/trietilamină/acid acetic).
1H RMN (CDCIg) δ 7,12 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J = 17,7, 8,2 Hz), 3,00-3,13 (m, 2H), 2,52-2,77 (m, 4H), 1,70-1,94 (m, 1H), 1,51 -1,80 (m, 3H), 1,02-1,35 (m, 3H). ABMS C17H23NO3 (M + 1)* = 290.
Exemplul 6. 2-( 1-benzil-piperidin-4-ilmetil)-5,6-dimetoxi-indan-1 -onâ
Unei suspensii a compusului din titlu din exemplul 5 (1,82 g, 6,3 mmol) în izopropileter (60 ml) i s-a adăugat bromură de benzii (0,75 ml, 6,3 mmol) și trietanolamină (940 mg, 6,3 mmol).
Suspensia a fost agitată peste noapte la 70°C, moment la care cromatografia de lichid de înaltă presiune a indicat că materia primă a fost consumată în cea mai mare parte.
Amestecul de reacție a fost apoi filtrat pentru a îndepărtă precipitatul de bromhidrat de trietanolamină.
Soluției rămase i s-a adăugat eter saturat cu acid clorhidric (1,0 ml, 12 mmol), și solventul a fost îndepărtată în vid.
Reziduul a fost dizolvat în 20 ml de izopropanol fierbinte și a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei.
RO 121382 Β1
Precipitatul solid a fost filtrat pentru a obține 1,60 g (61 %) din produsul din titlu sub 1 forma unui solid alb.
TLC (silicagel): Rf=0,60 (90:10 clorură de metilen/metanol).3
Retenția la cromatografia de lichid de înaltă presiune a fost 6,01 min (Zorbax C8,254 nm, 1 ml/min, curățat cu 600:400:2:1 apă/acetonitril/trietilamină/acid acetic).5 1H RMN (al bazei libere, DMSO-d6) δ 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s,
3H), 3,41 (s, 2H), 3,19 (dd, 1H, J = 17,8,8,2 Hz), 2,71-2,86 (m, 2H), 2,58-2,71 (m, 2H), 1,82-7
1,96 (m, 2H), 1,52-1,78 (m, 3H), 1,31-1,50 (m, 1H), 1,08-1,30 (m, 3H).
Claims (14)
- FABMS C^HjgNOa (M + 1)+ = 3809
Revendicări 11 1. Compus cu formula: 13 0 ί T ΪΙ Ti Xz „Ode 15 Ode 17 II 19 în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (CrC4). 2. Compus cu formula: 21 0 -Ode 23 fjLJ 0 25 1 XX 'Xme 27 în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este metil.29 - 3. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (X-CJ, cuprinzând
a) reacția unui compus cu formula: 39 R1 41 N— 43 45 I 1 -Orie 1 XX Xhe 47 III RO 121382 Β1 în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (C,-^), cu un agent de metenilare pentru a forma un compus cu formula:în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (C.|-C4); șib) reacția compusului menționat având formula II, astfel format, cu un acid tare. - 4. Procedeu conform revendicării 3, în care agentul de metenilare menționat este tetrametildiaminometanul în anhidridă acetică.
- 5. Procedeu conform revendicării 4, în care tetrametildiaminometanul în anhidridă acetică menționat este adăugat în exces.
- 6. Procedeu conform revendicării 5, în care tetrametildiaminometanul menționat include 2 echivalenți și anhidrida acetică menționată include 4 echivalenți.
- 7. Procedeu conform revendicării 3, în care acidul tare menționat este acidul sulfuric.
- 8. Procedeu conform revendicării 7, în care acidul tare menționat este acidul sulfuric concentrat.
- 9. Procedeu conform revendicării 7, în care acidul sulfuric concentrat include 9 echivalenți.
- 10. Procedeu conform revendicării 3, cuprinzând în plus faza suplimentară de reacționare a compusului cu formula I, în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (C^-CJ, cu un hidroxid pentru a forma un compus cu formula:și reacția compusului menționat cu formula VI astfel format, cu o halogenură de benzii pentru a forma un compus cu formula:
- 11. Procedeu conform revendicării 10, în care halogenura de benzii menționată este bromura de benzii.
- 12. Procedeu conform revendicării 10, în care baza menționată este trietanolamina.
- 13. Procedeu conform revendicării 10, în care compusul menționat cu formula I este izolat prin adăugarea soluției puternic acide la gheață/apă, urmată de extracția cu un solvent organic și îndepărtarea solventului organic înainte ca, compusul cu formula I să fie tratat cu o bază.RO 121382 Β1
- 14. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:în care R1 este R2O(C=O)-, R2 este alchil (C,-C4) cuprinzând reacția unui compus cu formula: 15
x0t1e 17 ^OHe 19 IV cu un compus cu formula: 21 , / \ 23 R1—-N 2 rcl 25 V 0 27 în care R1 este definit ca mai sus, în prezența unui acid Lewis într-un solvent de reacție inert. - 15. Procedeu conform revendicării 14, în care acidul Lewis menționat este triclorura 29 de aluminiu și solventul de reacție inert este clorura de metilen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US875395P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| PCT/IB1996/001076 WO1997022584A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121382B1 true RO121382B1 (ro) | 2007-04-30 |
Family
ID=21733469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-01070A RO121382B1 (ro) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883607A1 (ro) |
| JP (1) | JP3066083B2 (ro) |
| KR (1) | KR20000064387A (ro) |
| AP (1) | AP708A (ro) |
| AR (1) | AR004368A1 (ro) |
| AU (1) | AU716462B2 (ro) |
| BG (1) | BG102525A (ro) |
| BR (1) | BR9612018A (ro) |
| CA (1) | CA2237647A1 (ro) |
| CO (1) | CO4750831A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ180898A3 (ro) |
| DZ (1) | DZ2141A1 (ro) |
| GT (1) | GT199600092A (ro) |
| HN (1) | HN1996000065A (ro) |
| HR (1) | HRP960592A2 (ro) |
| HU (1) | HUP9904275A3 (ro) |
| IL (3) | IL124452A0 (ro) |
| IS (1) | IS4752A (ro) |
| MA (1) | MA24032A1 (ro) |
| NO (1) | NO982712L (ro) |
| NZ (1) | NZ318843A (ro) |
| OA (1) | OA10694A (ro) |
| PE (1) | PE25698A1 (ro) |
| PL (1) | PL197306B1 (ro) |
| RO (1) | RO121382B1 (ro) |
| RU (1) | RU2160731C2 (ro) |
| SK (1) | SK75498A3 (ro) |
| TN (1) | TNSN96153A1 (ro) |
| TW (1) | TW414787B (ro) |
| UY (1) | UY24401A1 (ro) |
| WO (1) | WO1997022584A1 (ro) |
| YU (1) | YU49486B (ro) |
| ZA (1) | ZA9610533B (ro) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69924467T2 (de) | 1998-01-16 | 2006-02-16 | Eisai Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von donepezilderivaten |
| IL125809A (en) * | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| US7148354B2 (en) * | 2002-07-24 | 2006-12-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of donepezil |
| IL150982A (en) | 2002-07-30 | 2007-02-11 | Ori Lerman | Process for making Donafzil |
| IL151253A0 (en) * | 2002-08-14 | 2003-04-10 | Finetech Lab Ltd | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
| US6649765B1 (en) | 2003-02-12 | 2003-11-18 | Usv Limited, Bsd Marg. | Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL) |
| US6953856B2 (en) | 2003-02-12 | 2005-10-11 | Usv, Limited | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) |
| WO2004082685A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of donepezil and derivatives thereof |
| WO2004099142A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| AU2003247158A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors |
| CN1280273C (zh) | 2003-11-05 | 2006-10-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成多奈哌齐及其衍生物的方法 |
| KR20070083679A (ko) | 2004-09-29 | 2007-08-24 | 케마지스 리미티드 | 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 |
| CN100436416C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-11-26 | 西南合成制药股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐合成工艺 |
| GB0515803D0 (en) | 2005-07-30 | 2005-09-07 | Pliva Hrvatska D O O | Intermediate compounds |
| AR057910A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar donepezilo |
| AU2007203969B2 (en) | 2006-01-04 | 2012-04-05 | Cipla Limited | Process and intermediate for preparation of donepezil |
| US8247563B2 (en) * | 2006-12-11 | 2012-08-21 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors |
| WO2013078608A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Ziqiang Gu | Donepezil pamoate and methods of making and using the same |
| AU2014307803A1 (en) | 2013-08-16 | 2016-03-10 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| FR2642069B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
-
1996
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001076 patent/WO1997022584A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 IL IL12445296A patent/IL124452A0/xx unknown
- 1996-10-11 RO RO98-01070A patent/RO121382B1/ro unknown
- 1996-10-11 SK SK754-98A patent/SK75498A3/sk unknown
- 1996-10-11 EP EP96931937A patent/EP0883607A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-11 NZ NZ318843A patent/NZ318843A/xx unknown
- 1996-10-11 PL PL327512A patent/PL197306B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CZ CZ981808A patent/CZ180898A3/cs unknown
- 1996-10-11 BR BR9612018A patent/BR9612018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 IL IL13642196A patent/IL136421A0/xx unknown
- 1996-10-11 AU AU70925/96A patent/AU716462B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 JP JP9522607A patent/JP3066083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 KR KR1019980704423A patent/KR20000064387A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 CA CA002237647A patent/CA2237647A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 IL IL13642096A patent/IL136420A0/xx unknown
- 1996-10-11 RU RU98111204/04A patent/RU2160731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 HU HU9904275A patent/HUP9904275A3/hu unknown
- 1996-10-14 TW TW085112515A patent/TW414787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 HN HN1996000065A patent/HN1996000065A/es unknown
- 1996-11-18 GT GT199600092A patent/GT199600092A/es unknown
- 1996-12-09 PE PE1996000883A patent/PE25698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-10 AR ARP960105577A patent/AR004368A1/es unknown
- 1996-12-11 DZ DZ960186A patent/DZ2141A1/fr active
- 1996-12-11 MA MA24424A patent/MA24032A1/fr unknown
- 1996-12-11 YU YU66096A patent/YU49486B/sh unknown
- 1996-12-11 TN TNTNSN96153A patent/TNSN96153A1/fr unknown
- 1996-12-12 CO CO96065334A patent/CO4750831A1/es unknown
- 1996-12-12 AP APAP/P/1996/000892A patent/AP708A/en active
- 1996-12-12 UY UY24401A patent/UY24401A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 HR HR60/008,753A patent/HRP960592A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 ZA ZA9610533A patent/ZA9610533B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4752A patent/IS4752A/is unknown
- 1998-06-05 OA OA9800076A patent/OA10694A/en unknown
- 1998-06-09 BG BG102525A patent/BG102525A/xx unknown
- 1998-06-12 NO NO982712A patent/NO982712L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO121382B1 (ro) | Procedeu şi intermediari pentru prepararea 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il-]metilpiperidinei | |
| US5883096A (en) | Muscarinic antagonists | |
| TW513409B (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride | |
| US4289772A (en) | 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants | |
| US8119627B2 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of 17beta-HSD3 | |
| EP1682503B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0837848B1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| CA2404280A1 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists | |
| US4539322A (en) | Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension | |
| JP2010143925A (ja) | （Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法 | |
| US4426386A (en) | Substituted phenyl piperidines | |
| JP2000086603A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 | |
| KR101302389B1 (ko) | 아랄킬 알코올 피페리딘 유도체 및 이의 우울증 치료 의약으로서의 용도 | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH09504016A (ja) | 虚血性発作治療用複素環式アミン類 | |
| US4719219A (en) | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| EP1546100B1 (en) | New benzoyl piperidine compounds | |
| HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
| US4937346A (en) | Phenyl-azacykloalkanes | |
| JPH05255308A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| AU2007200674C1 (en) | Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
| MXPA98004820A (en) | Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid | |
| JPH08511782A (ja) | Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類 |