NO171453B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat.

US-patent 4 007 196 åpenbarer en klasse av forbindelser

som er inhibitorer for 5-hydroksytryptamin (5HT)-opptak og såle-

des til terapeutisk nytte som antidepressive midler. I eksempel 2 i nevnte patent er det beskrevet fremstilling av (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3'4'-metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin

med formel A:

I denne beskrivelse refereres forbindelsen av formel (A)

ved sitt generiske navn paroxetin.

På grunn av sin basisitet foretrekkes det at paroxetin anvendes som et terapeutisk middel i form av et syreaddisjons-

salt. I eksempel 2 i US-patent 4 007 196 oppnås paroxetin som den frie base og omdannes deretter til sitt maleinsyresalt.

Acetatsaltet av paroxetin er blitt anvendt i de fleste

av de publiserte eksperimentelle utprøvninger [f.eks. Psycho-pharmacology, 57, 151 - 153 (1978); ibid. 68, 229 - 233 (1980);

og European Journal of Pharmacology, 47 (1978) 351 - 358). Det har også vært begrenset bruk av hydrokloridsaltet (i vandig løsning) (Acta. Pharmacol. et Toxicol. 1979, 44, 289 - 295). Imidlertid er fremstilling av paroxetin-hydroklorid ikke beskre-

vet i litteraturen.

Generelt foretrekkes hydrokloridsaltet av en basisk forbindelse for terapeutisk bruk pga. dets fysiologiske akseptabi-

litet.

For kommersiell bruk er det imidlertid også viktig at

det faste produkt har gode håndteringskvaliteter.

Vi har funnet at amorft paroxetin-hydroklorid er et hygro-skopisk faststoff med dårlige håndteringskvaliteter.-

Det er nå blitt oppdaget at paroxetin-hydroklorid-hemihydrat

kan produseres i krystallinsk form på en måte som er reproduserbar i kommersiell målestokk.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som et nytt materiale, spesielt i farmasøytisk akseptabel form.

Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat er stabilt og ikke-hygro-skopisk. Det er karakterisert ved et røntgenpulverdiffrakto-gram som vist i den ledsagende tegning (fig. 1). Et typisk Nujol-infra-rødt-spektrum (fig. 2) og DSC-profil (fremstilt

ved anvendelse av en 2,26 mg prøve i en forseglet beholder (fig. 3) er også vist. Under ekstreme tørkebetingelser kan det bundne vann fjernes for å gi en vannfri form, men etter rehydratisering dannes hemihydratet hurtig igjen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som omfatter å danne en løsning av paroxetin-hydroklorid og utfelle den krystallinske form fra løsning, élik det er angitt i krav 1.

Løsningen kan dannes ved å oppløse.forhåndsdannet paroxetin-hydroklorid eller ved å danne hydrokloridet in situ. Hydrokloridet kan dannes fra en løsning av fri base av paroxetin eller et salt forskjellig fra hydrokloridet ved å bringe dette i kontakt med hydrogenklorid.

For eksempel kan en løsning av hydrogenklorid, f.eks. konsentrert saltsyre, eller et organisk løsningsmiddel mettet med hydrogenklorid, settes til en løsning av paroxetinsalt. Alternativt kan hydrogenkloridgass føres gjennom paroxetin (-salt)-løsningen.

Paroxetinbase kan fremstilles ved den metode som er beskrevet i US-patent 4 007 196. US-patentet gir også metoder for fremstilling av salter av paroxetin med forskjellige organiske syrer.

Typisk kan paroxetinhydroklorid bli oppnådd fra en organisk løsning, f.eks. i toluen, av den frie base ved å tilsette en riktig mengde av vandig HC1.

I en metode' hvor det anvendes et salt, kan paroxetinhydroklorid bli produsert ut fra et paroxetin-Cj _5~karboksylat, f.eks. acetatet. Acetatet kan bli oppnådd ved omsetning av eddiksyre og paroxetinbase i et ikke-polart løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller isopropyleter. Alternativt kan det oppnås fra en vandig løsning oppnådd ved fraksjon fra et vann-ublandbart løsningsmiddel, f.eks. toluen, etylacetat, ved tilsetning av vann og en passende mengde av eddiksyre.

Før omdannelse til hydrokloridet eller krystallisasjon

kan det være ønskelig å fjerne forurensninger, siden det har vist seg at noen forurensninger kan virke som krystallisasjons-inhibitorer. Imidlertid kan hemihydratet til og med bli oppnådd

fra relativt urent utgangsmateriale, ved hjelp av kimsetting.

Paroxetinhydroklorid kan oppnås som et krystallinsk hemihydrat ved krystallisasjon etter tilsetning av en vandig løs-ning av saltsyre til en løsning av fri paroxetinbase i vann-ublandbare løsningsmidler, f.eks. toluen, eller ved krystallisasjon fra vannblandbare løsningsmidler som ikke danner et sol-vat (f.eks. IMS) etter tilsetning av vandig saltsyre til en løsning av den frie base eller ved krystallisering eller rekrys-tallisering av paroxetinhydroklorid fra et løsningsmiddelsystem som inneholder vann, f.eks. IMS/vann. Alternativt kan hydroklorid-hemihydratet bli produsert via et annet paroxetinsalt ved tilsetning av saltsyre til en vandig løsning av saltet, f.eks. acetat.

I et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen paroxetinhydroklorid-hemihydrat som er i det vesentlige rent.

Hemihydratet kan bli oppnådd ved krystallisasjon ut

fra en rekke løsningsmidler, selv om kimsetting kan være nødvendig i noen tilfeller, etter tilsetning av vandig HC1 til en løsning av den frie base eller et annet salt. Løsningsmidler som har vist seg å være egnet er toluen,

vann, IMS, lavere alkoholer, f.eks. etanol og isopropanol,

og etylacetat. Det samme løsnings-middelutvalg kan bli anvendt for rekrystallisasjon.

I et spesielt aspekt av oppfinnelsen benyttes fri paroxetinbase i en spesielt ren form som er spesielt egnet for anvendelse ved fremstilling av det krystallinske paroxetinhydroklorid-hemihydrat, selv uten kimsetting.

I det ovennevnte US-patent 4 007 196 beskrives, for fremstilling av paroxetin (eksemplene 1 og 2) omsetning av en N-metylforbindelse med fenylklorformiat, og den resulterende forbindelse hydrolyseres med kaliumhydroksyd.

En ulempe ved denne prosess er at det løsningsmiddel som anvendes under hydrolysetrinnet (metyl-Cellosolve) fører til produksjon av uønskede transforestrings-biprodukter.

Vi har nå oppdaget at renheten til sluttproduktet kan

bli forbedret ved at det anvendes et annet slags løsningsmiddel under hydrolysetrinnet, f.eks. toluen. En ytterligere fordel er at temperaturen som hydrolysen utføres ved således kan bli redusert, hvilket skyldes reduksjon i kokepunkt for det anvendte løsningsmiddel.

Den rene, frie base av paroxetin som således blir oppnådd, kan deretter bli anvendt for fremstilling av krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som beskrevet ovenfor.

I et videre aspekt av oppfinnelsen kan krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat bli oppnådd ved komprimering av krystallinsk paroxetinhydroklorid-anhydrat.

Fordelaktig anvendes fremgangsmåten for de-alkylering av en forbindelse av formel Illa for å oppnå paroxetinhydroklorid av formel Ia. Denne metode er illustrert i det følgende reaksjons-skj ema.

I sitt foretrukne aspekt.tilveiebringer foreliggende oppfinnelse paroxetinhydroklorid-hemihydrat i farmasøytisk akseptabel form, som kan kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Preparatene er vanligvis tilpasset for oral administrering, men blandinger for oppløsning for parenteral administrering er også tenkelige.

Preparatet presenteres vanligvis som et enhetsdosepreparat som inneholder fra 1 til 200 mg, mer vanlig fra 5 til 100 mg, f.eks. 10 - 50 mg, f.eks. 12,5, 15, 20, 25 eller 30 mg. Et slikt preparat tas normalt fra 1 til 6 ganger daglig, f.eks.

2, 3 eller 4 ganger daglig slik at den totale mengde av aktivt middel som administreres, ligger i området 5 - 400 mg.

Foretrukne enhetsdoseformer inkluderer tabletter eller kapsler.

Preparatet kan sammensettes ved konvensjonelle metoder for blanding, fylling og komprimering.

Egnede bærere for anvendelse i farmasøytiske preparater inkluderer et fortynningsmiddel, et bindemiddel, et smuldre-middel, et farvemiddel, et aromamiddel og/eller et konser-veringsmiddel. Disse midler kan benyttes på konvensjonell måte, f.eks. på en måte lik den som allerede anvendes for klinisk anvendte anti-depressive midler.

De beskrevne preparater kan anvendes for behandling av depresjon hos pattedyr, inklusive mennesker, omfattende å administrere en effektiv mengde av farmasøytisk akseptabel krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksemplene 4 og 5 viser ruten formel III-IV-II-I, mens eksemplene 6 og 7 viser ruten formel III-II-I. Temperaturen er i °C.

EKSEMPEL 1

(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl) - 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetin- hydroklorid) som hemihydrat

(%H20)

18,5 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3<1>,4'-metylendioksyfenoksymetyl)-N-fenoksykarbonylpiperidin ble oppløst i 275 ml toluen. 15,7 g kaliumhydroksyd ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer under god røring. Oppslemmingen ble så avkjølt til 20°C og toluenet vasket én gang med 275 ml vann.

Til en løsning av 13,5 g paroxetin (fri base) i 300 ml toluen ble det tilsatt et lite overskudd av enten konsentrert saltsyre (5,2 ml) eller fortynnet saltsyre (150 ml av 0,35N)..

Oppslemmingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Produktet ble vasket med toluen/vann (25 ml 1:1 blanding) og tørket ved 50°C slik at man fikk paroxetinhydroklorid som hemihydratet (^f^O) inneholdende 2,5% H20 med sm.p. 128 - 133°C, og IR overstemmende med autentisk materiale.

EKSEMPEL 2

(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3- ( >,' 41- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetinhydroklorid) som hemihydrat

(^H20)

Til en løsning av fri paroxetinbase oppnådd som beskrevet

i eksempel 1 (23,5 g) i toluen (ca. 500 ml) ble det tilsatt 300 ml vann. 6,4 g eddiksyre ble tilsatt, og etter 15 min. røring ble det nedre vandige skikt som inneholdt paroxetinacetat separert.

Vannskiktet ble klarnet ved filtrering gjennom Celite. 15,0 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt ved omgivelsestemperatur i nærvær av paroxetinhydroklorid-kim oppnådd som i eksempel 1, og det utfelte produkt ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter 2 timer ved 0 - 5°C.

Produktet ble filtrert, vasket med vann (2 x 40 ml) og tørket ved 50°C slik at man fikk paroxetinhydroklorid-hemihydrat inneholdende 2,6% H„0 og med overensstemmende IR.

EKSEMPEL 3

Rekrystallisasjon av paroxetinhydroklorid for frembringelse av hemihydratet (a) 0,50 g paroxetinhydroklorid ble rekrystallisert ut fra 2,5 ml IMS (industriell metylert sprit) ved oppløsning ved ca. 60 - 70°C og avkjøling langsomt til 20°C og deretter til 5°C. Etter kimsetting med krystaller oppnådd som i eksempel 1, ble krystaller av paroxetinhydroklorid-hemihydrat avsatt og isolert på normal måte. (b) 0,75 g paroxetinhydroklorid ble rekrystallisert ut fra 5,0 ml vann ved oppløsning ved ca. 70°C og avkjøling langsomt til 20°C. Etter kimsetting med krystaller oppnådd som i eksempel 1 ble krystaller av paroxetinhydroklorid-hemihydrat avsatt og isolert på normal måte.

EKSEMPEL 4

(-) -trans-4-f4 ' - f luorfenyl) - 3- ( 3 • . 4 ' - metylendioksyfenoksymetyl) - piperidin- hydroklorid

6,42 ml vinylklorformiat ble oppløst i 2 ml tørt metylendiklorid. Løsningen ble avkjølt til_0° og reaksjonskolben spylt med nitrogen. En løsning av 20 g (-)-trans-4-(4<1->fluorfenyl)-3-(3',4<1->metylendioksyfenoksy)metyl-N-metyl-piperidin i 52 ml tørt metylendiklorid ble satt til vinylklorformiatløsningen i løpet av 30 min., idet temperaturen ble holdt under 0°. Blandingen ble tillatt å oppvarme seg til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 3 timer. Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp ved 35° i ytterligere i 1 time og avkjølt til -20°. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet inn i løsningen i ca. 1 time og blandingen tillatt å bli omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. 50 ml metanol ble satt til løsningen og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fulgt av tilsetning av 4,5 g trekull til den varme løsning. Kullet ble filtrert fra etter 10 min. og løsningsmidlene fjernet i vakuum slik at man

fikk råproduktet (21,4 g). Faststoffet ble oppløst i 140 ml isopropylalkohol og løsningen filtrert. Det klare filtrat ble avkjølt til 0° og kimsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1, slik at produktet fikk krystallisere. Etter flere timer ved 0° ble det hvite faststoff filtrert fra og produktet oppslemmet i 3 0 ml vann, filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydrat (15,8 g, 74,1%).

1H- n. m. r. ( 270 MHz, DMSO- Dg)

EKSEMPEL 5

(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)-metylpiperidin- hydroklorid

Den reaksjon som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å benytte 100 ml av natrium-tørket toluen istedenfor 52 ml tørt metylenklorid. 20 g (-)-trans-4-(4•-fluorfenyl)-3-(3',41 - metylendioksyfenoksy)metyl-N-metyl-piperidin ble omdannet til 16,5 g av hydrokloridsaltet som hemihydratet i et utbytte av 77,4%.

H- n. m. r.-spekteret var identisk med det for produktet

fra eksempel 4.

EKSEMPEL 6

(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy Metyl-piperidin- hydroklorid

10 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-metylendioksyfenoksy)metyl-N-metylpiperidin og 0,3 g N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin ble oppløst i 40 ml av tørt 1,2-dikloretan (EDC) og løsningen avkjølt til -3°. 3,22 ml a-kloretylklorfor-miat i 5 ml tørt EDC ble satt til den kalde løsning i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt-i 20 timer ved omgivelsestemperatur og så oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. 15 ml metanol ble satt til løsningen, og blandingen ble kokt under tilba-keløp i ytterligere 2 timer. Blandingen ble vasket med 20 ml av 1N saltsyre, og fasene fikk separere. Det organiske skikt ble inndampet til tørrhet og inndampningsresten oppløst i 60 ml isopropylalkohol. Den varme løsning ble behandlet med 2g trekull og 1,5 g aluminiumoksyd, omrørt i 5 min. og filtrert varm. Den klare løsning ble tilsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1 og avkjølt til 0° i 18 timer. Det hvite, krystallinske faststoff ble filtrert fra og det våte produkt oppslemmet i 20 ml vann. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydratet (7,9 g, 74,1%) . 1 H- n. m. r.-spekteret var det samme som for produktet fra eksempel 4. EKSEMPEL 7 (-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy) metyl-piperidin- hydroklorid 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3<1>,4<1->metylendioksyfenoksy)metyl-N-metylpiperidin ble oppløst i 45 ml natrium-tør-ket toluen og løsningen avkjølt til 5°. 3,22 ml a-kloretylklor-formiat i 5 ml tørt toluen ble satt til den kalde løsning i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt i 18 timer, og 15 ml metanol ble tilsatt til blandingen. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmiddelet ble så destillert av i vakuum og resten oppløst i 60 ml varm isopropylalkohol. Den varme løsning ble behandlet med 2 g trekull og 1,5 g aluminiumoksyd, omrørt i 5 min., filtrert, kimsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1 og avkjølt til 0° i 18 timer. Det hvite, krystallinske faststoff ble filtrert fra, vasket med litt isopropylalkohol og faststoffet oppslemmet i 20 ml vann. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydratet (9,8 g, 92%) . 1 H- n. m. r.-spekteret var identisk med det for produktet fra eksempel 4.

EKSEMPEL 8

(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetinhydroklorid)

0,341 kg rått (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3 \ 4'-mety-lendioksyf enoksymetylJpiperidin oppløses i 3,5 1 dietyleter og omrøres med ca. 0,3 kg aluminiumoksyd i ca. 3 timer. 15 g trekull og filterhjelpemiddel (Celite, 15 g) settes til og blandingen filtreres gjennom et skikt av aluminiumoksyd, idet det filtrerte faststoff vaskes med mer eter. Til de kombinerte eterløsninger tilsettes en blanding av 66 ml eddiksyre og eter, hvoretter acetatet av (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-mety-lendioksyf enoksymetyl)piperidin krystalliserer og filtreres fra, vaskes med eter og tørkes.

Acetatsaltet oppløses i 2,4 1 isopropanol og behandles

med en blanding av konsentrert saltsyre (75 ml) og mer isopropanol. Etter henstand ved ca. 0°C i ca. 16 timer filtreres krystallene av hydrokloridsaltet som inneholder isopropanol (nåler) fra, og tørkes. Saltet omrøres i destillert vann (0,5 1) i ca. 20 min., filtreres fra og tørkes, hvilket gir (-)-trans-4- ( 4.' -f luorf enyl) -3- ( 3 1 , 4 ' -metylendioksyf enoksymetyl) piperidin-hydroklorid-anhydrat (små plater, sm.p. 118°C). IR(Nujol Mull)

v 890, 1200, 1490, 3400, 3640 cm<-1>.

_2 Prøver av anhydratet ble komprimert ved tilnærmet 750 MNm

-2

og tilnærmet 3 75 MNm i perioder på ca. 2 min. Førstnevnte gjennomgikk 45% omdannelse til hemihydratet, mens sistnevnte forble uendret.

Etter fornyet undersøkelse av prøvene etter lagring i flere dager, ble det sett at førstnevnte prøve hadde gjennomgått fullstendig omdannelse til hemihydratet, mens sistnevnte prøve hadde gjennomgått ca. 50% omdannelse.

Etter ytterligere én uke var omdannelsen av sistnevnte prøve nesten komplett.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat, karakterisert ved å danne en løsning av paroxetin-hydroklorid ved å bringe en løsning av fri paroxetinbase eller et salt derav, som ikke er hydrokloridet, i kontakt med hydrogenklorid, og utfelle den krystallinske form fra løsning.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrogenkloridet anvendes i løsning og settes til en løsning av et paroxetin-salt.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrogenklorid føres gjennom løsningen av fri paroxetinbase eller salt derav som er forskjellig fra hydrokloridet.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat oppnås fra en organisk løsning av den frie base ved å tilsette en passende mengde vandig hydrogenklorid.