NO171453B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat Download PDF

Info

Publication number
NO171453B
NO171453B NO864237A NO864237A NO171453B NO 171453 B NO171453 B NO 171453B NO 864237 A NO864237 A NO 864237A NO 864237 A NO864237 A NO 864237A NO 171453 B NO171453 B NO 171453B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
paroxetine
hydrochloride
solution
hemihydrate
salt
Prior art date
Application number
NO864237A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864237D0 (no
NO171453C (no
NO864237L (no
Inventor
Roger Duncan Barnes
Marian Wladylaw Wood-Kaczmar
Alan David Curzons
Ian Robert Lynch
John Edward Richardson
Philip Christopher Buxton
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO171453(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858526408A external-priority patent/GB8526408D0/en
Priority claimed from GB858526407A external-priority patent/GB8526407D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO864237D0 publication Critical patent/NO864237D0/no
Publication of NO864237L publication Critical patent/NO864237L/no
Publication of NO171453B publication Critical patent/NO171453B/no
Publication of NO171453C publication Critical patent/NO171453C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat.
US-patent 4 007 196 åpenbarer en klasse av forbindelser
som er inhibitorer for 5-hydroksytryptamin (5HT)-opptak og såle-
des til terapeutisk nytte som antidepressive midler. I eksempel 2 i nevnte patent er det beskrevet fremstilling av (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3'4'-metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin
med formel A:
I denne beskrivelse refereres forbindelsen av formel (A)
ved sitt generiske navn paroxetin.
På grunn av sin basisitet foretrekkes det at paroxetin anvendes som et terapeutisk middel i form av et syreaddisjons-
salt. I eksempel 2 i US-patent 4 007 196 oppnås paroxetin som den frie base og omdannes deretter til sitt maleinsyresalt.
Acetatsaltet av paroxetin er blitt anvendt i de fleste
av de publiserte eksperimentelle utprøvninger [f.eks. Psycho-pharmacology, 57, 151 - 153 (1978); ibid. 68, 229 - 233 (1980);
og European Journal of Pharmacology, 47 (1978) 351 - 358). Det har også vært begrenset bruk av hydrokloridsaltet (i vandig løsning) (Acta. Pharmacol. et Toxicol. 1979, 44, 289 - 295). Imidlertid er fremstilling av paroxetin-hydroklorid ikke beskre-
vet i litteraturen.
Generelt foretrekkes hydrokloridsaltet av en basisk forbindelse for terapeutisk bruk pga. dets fysiologiske akseptabi-
litet.
For kommersiell bruk er det imidlertid også viktig at
det faste produkt har gode håndteringskvaliteter.
Vi har funnet at amorft paroxetin-hydroklorid er et hygro-skopisk faststoff med dårlige håndteringskvaliteter.-
Det er nå blitt oppdaget at paroxetin-hydroklorid-hemihydrat
kan produseres i krystallinsk form på en måte som er reproduserbar i kommersiell målestokk.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som et nytt materiale, spesielt i farmasøytisk akseptabel form.
Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat er stabilt og ikke-hygro-skopisk. Det er karakterisert ved et røntgenpulverdiffrakto-gram som vist i den ledsagende tegning (fig. 1). Et typisk Nujol-infra-rødt-spektrum (fig. 2) og DSC-profil (fremstilt
ved anvendelse av en 2,26 mg prøve i en forseglet beholder (fig. 3) er også vist. Under ekstreme tørkebetingelser kan det bundne vann fjernes for å gi en vannfri form, men etter rehydratisering dannes hemihydratet hurtig igjen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som omfatter å danne en løsning av paroxetin-hydroklorid og utfelle den krystallinske form fra løsning, élik det er angitt i krav 1.
Løsningen kan dannes ved å oppløse.forhåndsdannet paroxetin-hydroklorid eller ved å danne hydrokloridet in situ. Hydrokloridet kan dannes fra en løsning av fri base av paroxetin eller et salt forskjellig fra hydrokloridet ved å bringe dette i kontakt med hydrogenklorid.
For eksempel kan en løsning av hydrogenklorid, f.eks. konsentrert saltsyre, eller et organisk løsningsmiddel mettet med hydrogenklorid, settes til en løsning av paroxetinsalt. Alternativt kan hydrogenkloridgass føres gjennom paroxetin (-salt)-løsningen.
Paroxetinbase kan fremstilles ved den metode som er beskrevet i US-patent 4 007 196. US-patentet gir også metoder for fremstilling av salter av paroxetin med forskjellige organiske syrer.
Typisk kan paroxetinhydroklorid bli oppnådd fra en organisk løsning, f.eks. i toluen, av den frie base ved å tilsette en riktig mengde av vandig HC1.
I en metode' hvor det anvendes et salt, kan paroxetinhydroklorid bli produsert ut fra et paroxetin-Cj _5~karboksylat, f.eks. acetatet. Acetatet kan bli oppnådd ved omsetning av eddiksyre og paroxetinbase i et ikke-polart løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller isopropyleter. Alternativt kan det oppnås fra en vandig løsning oppnådd ved fraksjon fra et vann-ublandbart løsningsmiddel, f.eks. toluen, etylacetat, ved tilsetning av vann og en passende mengde av eddiksyre.
Før omdannelse til hydrokloridet eller krystallisasjon
kan det være ønskelig å fjerne forurensninger, siden det har vist seg at noen forurensninger kan virke som krystallisasjons-inhibitorer. Imidlertid kan hemihydratet til og med bli oppnådd
fra relativt urent utgangsmateriale, ved hjelp av kimsetting.
Paroxetinhydroklorid kan oppnås som et krystallinsk hemihydrat ved krystallisasjon etter tilsetning av en vandig løs-ning av saltsyre til en løsning av fri paroxetinbase i vann-ublandbare løsningsmidler, f.eks. toluen, eller ved krystallisasjon fra vannblandbare løsningsmidler som ikke danner et sol-vat (f.eks. IMS) etter tilsetning av vandig saltsyre til en løsning av den frie base eller ved krystallisering eller rekrys-tallisering av paroxetinhydroklorid fra et løsningsmiddelsystem som inneholder vann, f.eks. IMS/vann. Alternativt kan hydroklorid-hemihydratet bli produsert via et annet paroxetinsalt ved tilsetning av saltsyre til en vandig løsning av saltet, f.eks. acetat.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen paroxetinhydroklorid-hemihydrat som er i det vesentlige rent.
Hemihydratet kan bli oppnådd ved krystallisasjon ut
fra en rekke løsningsmidler, selv om kimsetting kan være nødvendig i noen tilfeller, etter tilsetning av vandig HC1 til en løsning av den frie base eller et annet salt. Løsningsmidler som har vist seg å være egnet er toluen,
vann, IMS, lavere alkoholer, f.eks. etanol og isopropanol,
og etylacetat. Det samme løsnings-middelutvalg kan bli anvendt for rekrystallisasjon.
I et spesielt aspekt av oppfinnelsen benyttes fri paroxetinbase i en spesielt ren form som er spesielt egnet for anvendelse ved fremstilling av det krystallinske paroxetinhydroklorid-hemihydrat, selv uten kimsetting.
I det ovennevnte US-patent 4 007 196 beskrives, for fremstilling av paroxetin (eksemplene 1 og 2) omsetning av en N-metylforbindelse med fenylklorformiat, og den resulterende forbindelse hydrolyseres med kaliumhydroksyd.
En ulempe ved denne prosess er at det løsningsmiddel som anvendes under hydrolysetrinnet (metyl-Cellosolve) fører til produksjon av uønskede transforestrings-biprodukter.
Vi har nå oppdaget at renheten til sluttproduktet kan
bli forbedret ved at det anvendes et annet slags løsningsmiddel under hydrolysetrinnet, f.eks. toluen. En ytterligere fordel er at temperaturen som hydrolysen utføres ved således kan bli redusert, hvilket skyldes reduksjon i kokepunkt for det anvendte løsningsmiddel.
Den rene, frie base av paroxetin som således blir oppnådd, kan deretter bli anvendt for fremstilling av krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat som beskrevet ovenfor.
I et videre aspekt av oppfinnelsen kan krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat bli oppnådd ved komprimering av krystallinsk paroxetinhydroklorid-anhydrat.
Fordelaktig anvendes fremgangsmåten for de-alkylering av en forbindelse av formel Illa for å oppnå paroxetinhydroklorid av formel Ia. Denne metode er illustrert i det følgende reaksjons-skj ema.
I sitt foretrukne aspekt.tilveiebringer foreliggende oppfinnelse paroxetinhydroklorid-hemihydrat i farmasøytisk akseptabel form, som kan kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene er vanligvis tilpasset for oral administrering, men blandinger for oppløsning for parenteral administrering er også tenkelige.
Preparatet presenteres vanligvis som et enhetsdosepreparat som inneholder fra 1 til 200 mg, mer vanlig fra 5 til 100 mg, f.eks. 10 - 50 mg, f.eks. 12,5, 15, 20, 25 eller 30 mg. Et slikt preparat tas normalt fra 1 til 6 ganger daglig, f.eks.
2, 3 eller 4 ganger daglig slik at den totale mengde av aktivt middel som administreres, ligger i området 5 - 400 mg.
Foretrukne enhetsdoseformer inkluderer tabletter eller kapsler.
Preparatet kan sammensettes ved konvensjonelle metoder for blanding, fylling og komprimering.
Egnede bærere for anvendelse i farmasøytiske preparater inkluderer et fortynningsmiddel, et bindemiddel, et smuldre-middel, et farvemiddel, et aromamiddel og/eller et konser-veringsmiddel. Disse midler kan benyttes på konvensjonell måte, f.eks. på en måte lik den som allerede anvendes for klinisk anvendte anti-depressive midler.
De beskrevne preparater kan anvendes for behandling av depresjon hos pattedyr, inklusive mennesker, omfattende å administrere en effektiv mengde av farmasøytisk akseptabel krystallinsk paroxetinhydroklorid-hemihydrat.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksemplene 4 og 5 viser ruten formel III-IV-II-I, mens eksemplene 6 og 7 viser ruten formel III-II-I. Temperaturen er i °C.
EKSEMPEL 1
(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl) - 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetin- hydroklorid) som hemihydrat
(%H20)
18,5 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3<1>,4'-metylendioksyfenoksymetyl)-N-fenoksykarbonylpiperidin ble oppløst i 275 ml toluen. 15,7 g kaliumhydroksyd ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer under god røring. Oppslemmingen ble så avkjølt til 20°C og toluenet vasket én gang med 275 ml vann.
Til en løsning av 13,5 g paroxetin (fri base) i 300 ml toluen ble det tilsatt et lite overskudd av enten konsentrert saltsyre (5,2 ml) eller fortynnet saltsyre (150 ml av 0,35N)..
Oppslemmingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Produktet ble vasket med toluen/vann (25 ml 1:1 blanding) og tørket ved 50°C slik at man fikk paroxetinhydroklorid som hemihydratet (^f^O) inneholdende 2,5% H20 med sm.p. 128 - 133°C, og IR overstemmende med autentisk materiale.
EKSEMPEL 2
(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3- ( >,' 41- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetinhydroklorid) som hemihydrat
(^H20)
Til en løsning av fri paroxetinbase oppnådd som beskrevet
i eksempel 1 (23,5 g) i toluen (ca. 500 ml) ble det tilsatt 300 ml vann. 6,4 g eddiksyre ble tilsatt, og etter 15 min. røring ble det nedre vandige skikt som inneholdt paroxetinacetat separert.
Vannskiktet ble klarnet ved filtrering gjennom Celite. 15,0 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt ved omgivelsestemperatur i nærvær av paroxetinhydroklorid-kim oppnådd som i eksempel 1, og det utfelte produkt ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter 2 timer ved 0 - 5°C.
Produktet ble filtrert, vasket med vann (2 x 40 ml) og tørket ved 50°C slik at man fikk paroxetinhydroklorid-hemihydrat inneholdende 2,6% H„0 og med overensstemmende IR.
EKSEMPEL 3
Rekrystallisasjon av paroxetinhydroklorid for frembringelse av hemihydratet (a) 0,50 g paroxetinhydroklorid ble rekrystallisert ut fra 2,5 ml IMS (industriell metylert sprit) ved oppløsning ved ca. 60 - 70°C og avkjøling langsomt til 20°C og deretter til 5°C. Etter kimsetting med krystaller oppnådd som i eksempel 1, ble krystaller av paroxetinhydroklorid-hemihydrat avsatt og isolert på normal måte. (b) 0,75 g paroxetinhydroklorid ble rekrystallisert ut fra 5,0 ml vann ved oppløsning ved ca. 70°C og avkjøling langsomt til 20°C. Etter kimsetting med krystaller oppnådd som i eksempel 1 ble krystaller av paroxetinhydroklorid-hemihydrat avsatt og isolert på normal måte.
EKSEMPEL 4
(-) -trans-4-f4 ' - f luorfenyl) - 3- ( 3 • . 4 ' - metylendioksyfenoksymetyl) - piperidin- hydroklorid
6,42 ml vinylklorformiat ble oppløst i 2 ml tørt metylendiklorid. Løsningen ble avkjølt til_0° og reaksjonskolben spylt med nitrogen. En løsning av 20 g (-)-trans-4-(4<1->fluorfenyl)-3-(3',4<1->metylendioksyfenoksy)metyl-N-metyl-piperidin i 52 ml tørt metylendiklorid ble satt til vinylklorformiatløsningen i løpet av 30 min., idet temperaturen ble holdt under 0°. Blandingen ble tillatt å oppvarme seg til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 3 timer. Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp ved 35° i ytterligere i 1 time og avkjølt til -20°. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet inn i løsningen i ca. 1 time og blandingen tillatt å bli omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. 50 ml metanol ble satt til løsningen og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fulgt av tilsetning av 4,5 g trekull til den varme løsning. Kullet ble filtrert fra etter 10 min. og løsningsmidlene fjernet i vakuum slik at man
fikk råproduktet (21,4 g). Faststoffet ble oppløst i 140 ml isopropylalkohol og løsningen filtrert. Det klare filtrat ble avkjølt til 0° og kimsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1, slik at produktet fikk krystallisere. Etter flere timer ved 0° ble det hvite faststoff filtrert fra og produktet oppslemmet i 3 0 ml vann, filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydrat (15,8 g, 74,1%).
1H- n. m. r. ( 270 MHz, DMSO- Dg)
EKSEMPEL 5
(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)-metylpiperidin- hydroklorid
Den reaksjon som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å benytte 100 ml av natrium-tørket toluen istedenfor 52 ml tørt metylenklorid. 20 g (-)-trans-4-(4•-fluorfenyl)-3-(3',41 - metylendioksyfenoksy)metyl-N-metyl-piperidin ble omdannet til 16,5 g av hydrokloridsaltet som hemihydratet i et utbytte av 77,4%.
H- n. m. r.-spekteret var identisk med det for produktet
fra eksempel 4.
EKSEMPEL 6
(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy Metyl-piperidin- hydroklorid
10 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-metylendioksyfenoksy)metyl-N-metylpiperidin og 0,3 g N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin ble oppløst i 40 ml av tørt 1,2-dikloretan (EDC) og løsningen avkjølt til -3°. 3,22 ml a-kloretylklorfor-miat i 5 ml tørt EDC ble satt til den kalde løsning i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt-i 20 timer ved omgivelsestemperatur og så oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. 15 ml metanol ble satt til løsningen, og blandingen ble kokt under tilba-keløp i ytterligere 2 timer. Blandingen ble vasket med 20 ml av 1N saltsyre, og fasene fikk separere. Det organiske skikt ble inndampet til tørrhet og inndampningsresten oppløst i 60 ml isopropylalkohol. Den varme løsning ble behandlet med 2g trekull og 1,5 g aluminiumoksyd, omrørt i 5 min. og filtrert varm. Den klare løsning ble tilsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1 og avkjølt til 0° i 18 timer. Det hvite, krystallinske faststoff ble filtrert fra og det våte produkt oppslemmet i 20 ml vann. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydratet (7,9 g, 74,1%) . 1 H- n. m. r.-spekteret var det samme som for produktet fra eksempel 4. EKSEMPEL 7 (-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy) metyl-piperidin- hydroklorid 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3<1>,4<1->metylendioksyfenoksy)metyl-N-metylpiperidin ble oppløst i 45 ml natrium-tør-ket toluen og løsningen avkjølt til 5°. 3,22 ml a-kloretylklor-formiat i 5 ml tørt toluen ble satt til den kalde løsning i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt i 18 timer, og 15 ml metanol ble tilsatt til blandingen. Løsningen ble omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningsmiddelet ble så destillert av i vakuum og resten oppløst i 60 ml varm isopropylalkohol. Den varme løsning ble behandlet med 2 g trekull og 1,5 g aluminiumoksyd, omrørt i 5 min., filtrert, kimsatt med krystaller oppnådd som i eksempel 1 og avkjølt til 0° i 18 timer. Det hvite, krystallinske faststoff ble filtrert fra, vasket med litt isopropylalkohol og faststoffet oppslemmet i 20 ml vann. Faststoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket slik at man fikk hydrokloridsaltet som hemihydratet (9,8 g, 92%) . 1 H- n. m. r.-spekteret var identisk med det for produktet fra eksempel 4.
EKSEMPEL 8
(-)- trans- 4-( 4'- fluorfenyl)- 3-( 3', 4'- metylendioksyfenoksymetyl)-piperidin- hydroklorid ( paroxetinhydroklorid)
0,341 kg rått (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3 \ 4'-mety-lendioksyf enoksymetylJpiperidin oppløses i 3,5 1 dietyleter og omrøres med ca. 0,3 kg aluminiumoksyd i ca. 3 timer. 15 g trekull og filterhjelpemiddel (Celite, 15 g) settes til og blandingen filtreres gjennom et skikt av aluminiumoksyd, idet det filtrerte faststoff vaskes med mer eter. Til de kombinerte eterløsninger tilsettes en blanding av 66 ml eddiksyre og eter, hvoretter acetatet av (-)-trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-mety-lendioksyf enoksymetyl)piperidin krystalliserer og filtreres fra, vaskes med eter og tørkes.
Acetatsaltet oppløses i 2,4 1 isopropanol og behandles
med en blanding av konsentrert saltsyre (75 ml) og mer isopropanol. Etter henstand ved ca. 0°C i ca. 16 timer filtreres krystallene av hydrokloridsaltet som inneholder isopropanol (nåler) fra, og tørkes. Saltet omrøres i destillert vann (0,5 1) i ca. 20 min., filtreres fra og tørkes, hvilket gir (-)-trans-4- ( 4.' -f luorf enyl) -3- ( 3 1 , 4 ' -metylendioksyf enoksymetyl) piperidin-hydroklorid-anhydrat (små plater, sm.p. 118°C). IR(Nujol Mull)
v 890, 1200, 1490, 3400, 3640 cm<-1>.
_2 Prøver av anhydratet ble komprimert ved tilnærmet 750 MNm
-2
og tilnærmet 3 75 MNm i perioder på ca. 2 min. Førstnevnte gjennomgikk 45% omdannelse til hemihydratet, mens sistnevnte forble uendret.
Etter fornyet undersøkelse av prøvene etter lagring i flere dager, ble det sett at førstnevnte prøve hadde gjennomgått fullstendig omdannelse til hemihydratet, mens sistnevnte prøve hadde gjennomgått ca. 50% omdannelse.
Etter ytterligere én uke var omdannelsen av sistnevnte prøve nesten komplett.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat, karakterisert ved å danne en løsning av paroxetin-hydroklorid ved å bringe en løsning av fri paroxetinbase eller et salt derav, som ikke er hydrokloridet, i kontakt med hydrogenklorid, og utfelle den krystallinske form fra løsning.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrogenkloridet anvendes i løsning og settes til en løsning av et paroxetin-salt.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrogenklorid føres gjennom løsningen av fri paroxetinbase eller salt derav som er forskjellig fra hydrokloridet.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat oppnås fra en organisk løsning av den frie base ved å tilsette en passende mengde vandig hydrogenklorid.
NO864237A 1985-10-25 1986-10-23 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat NO171453C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858526408A GB8526408D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Chemical process
GB858526407A GB8526407D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864237D0 NO864237D0 (no) 1986-10-23
NO864237L NO864237L (no) 1987-04-27
NO171453B true NO171453B (no) 1992-12-07
NO171453C NO171453C (no) 1993-03-17

Family

ID=26289934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864237A NO171453C (no) 1985-10-25 1986-10-23 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4721723A (no)
EP (1) EP0223403B1 (no)
JP (1) JPH0647587B2 (no)
AU (1) AU593295B2 (no)
BG (1) BG61323B2 (no)
CA (1) CA1287060C (no)
CY (1) CY1743A (no)
CZ (1) CZ391091A3 (no)
DE (1) DE3688827T2 (no)
DK (1) DK171694B1 (no)
ES (1) ES2058061T3 (no)
FI (1) FI87785C (no)
HK (1) HK125993A (no)
IE (1) IE59901B1 (no)
NO (1) NO171453C (no)
NZ (1) NZ218047A (no)
PT (1) PT83608B (no)
SK (1) SK391091A3 (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
GB2297550C2 (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
ES2149726B1 (es) * 1995-02-06 2001-06-16 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos de paroxetina.
GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
EP0812827B1 (en) 1996-06-13 2009-09-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
WO1998002556A2 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
DE29724281U1 (de) * 1997-06-10 2000-08-10 Synthon Bv 4-Phenylpiperidin-Verbindungen
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1053234A1 (en) * 1998-02-06 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Salts of paroxetine
CA2323896A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Andrew Simon Craig Crystalline form of paroxetine
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9808894D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
US6300343B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
EP1100796B1 (en) * 1998-08-07 2003-05-02 SmithKline Beecham plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1135383B1 (en) * 1998-11-30 2003-12-03 SmithKline Beecham plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE311883T1 (de) * 1999-03-12 2005-12-15 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
PT1109806E (pt) 1999-07-01 2004-02-27 Italfarmaco Spa Complexos de paroxetina com ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrinas
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6610326B2 (en) * 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
US6930186B2 (en) 2001-06-13 2005-08-16 Teva Pharmacetical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
MEP2108A (xx) 2001-07-31 2010-02-10 Lundbeck & Co As H Kristalni sastav koji sadrži escitalopram
CA2456233A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
JP2005501066A (ja) * 2001-08-09 2005-01-13 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー パロキセチンおよび医薬上許容されるグリチルリチン酸塩を含む組成物
AU2002330771A1 (en) * 2001-10-22 2003-06-10 Synthon B.V. N-formyl derivatives of paroxetine
WO2003057150A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof
JP2005524656A (ja) * 2002-02-22 2005-08-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US6956121B2 (en) 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4394004B2 (ja) * 2002-09-19 2010-01-06 住友化学株式会社 結晶析出方法
BR0314596A (pt) * 2002-09-19 2005-08-09 Sumitomo Chemical Co Processo para a produção de hidrato de cloridrato de paroxetina
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
EP1507774A1 (en) * 2003-03-12 2005-02-23 Biogal Gyogyszergyar Rt. Processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP1778183B1 (en) * 2004-08-18 2018-06-27 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) * 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004056398A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Bayer Materialscience Ag Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole
US20060216345A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
DE602006002650D1 (de) * 2005-05-26 2008-10-23 Apotecnia S A Verfahren zur Herstellung von Paroxetin Hydrochlorid Hemihydrat
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
AU2006272760A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007054978A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
EP2118074B1 (en) 2007-02-01 2014-01-22 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080300258A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Souza Fabio Eduardo Silva Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102009030506A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Borgwarner Inc., Auburn Hills Reibungsmaterialien
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
NZ755378A (en) 2009-03-18 2022-07-29 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
JP2010260826A (ja) * 2009-05-08 2010-11-18 Sumitomo Chemical Co Ltd パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
CN102285973B (zh) * 2011-09-20 2013-03-06 海南美大制药有限公司 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104447714A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE3688827D1 (de) 1993-09-09
FI864320A (fi) 1987-04-26
NO864237D0 (no) 1986-10-23
BG61323B2 (bg) 1997-05-30
EP0223403A2 (en) 1987-05-27
JPS62129280A (ja) 1987-06-11
CY1743A (en) 1995-02-17
IE862802L (en) 1987-04-25
CA1287060C (en) 1991-07-30
EP0223403A3 (en) 1989-09-06
US4721723A (en) 1988-01-26
HK125993A (en) 1993-11-19
ES2058061T3 (es) 1994-11-01
NO171453C (no) 1993-03-17
DK508786D0 (da) 1986-10-23
IE59901B1 (en) 1994-04-20
JPH0647587B2 (ja) 1994-06-22
AU593295B2 (en) 1990-02-08
DE3688827T2 (de) 1994-03-31
PT83608B (pt) 1989-05-31
PT83608A (en) 1986-11-01
NO864237L (no) 1987-04-27
FI87785C (fi) 1993-02-25
AU6433286A (en) 1987-04-30
EP0223403B1 (en) 1993-08-04
FI87785B (fi) 1992-11-13
CZ391091A3 (en) 1994-01-19
DK508786A (da) 1987-04-26
NZ218047A (en) 1989-03-29
SK391091A3 (en) 2000-10-09
FI864320A0 (fi) 1986-10-24
DK171694B1 (da) 1997-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171453B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
US10351574B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same
JPH1053576A (ja) 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
CA2433366C (en) Amlodipine free base
US20040044215A1 (en) Crystalline forms of osanetant
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
EP1858847A1 (en) Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
US20030204093A1 (en) Amide derivative of amlodipine
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
EP1355632B1 (en) Amlodipine free base
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
CZ12613U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek
CZ12565U1 (cs) Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
WO2001029002A1 (en) Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
EA008141B1 (ru) Способ получения малеата амлодипина