JP4394004B2 - 結晶析出方法 - Google Patents
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Description
パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物［（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−［（３，４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ］結晶は、抗うつ剤として世界的に供せられている。本発明は、かかるパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を効率的に析出させる方法および新規パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶に関する。
従来の低級アルコール等の極性有機溶媒であって水を含むか、または水を含まない溶媒を用いてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる方法は、水１０％を含む２−プロパノールを溶媒とする結晶析出方法である（例えば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３（１３６頁、左欄第１段落）参照）。また、ＩＭＳ（工業用メタノール）を再結晶溶媒としてパロキセチン・塩酸塩を再結晶している方法もある（例えば、欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書（特公平６−４７５８７号に対応）の実施例３（ａ）、および英国特許出願第８５２６４０７号明細書の実施例４（ａ）参照）。また、極性有機溶媒を使用せず水だけを結晶溶媒とする例もある（例えば、欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書の実施例２および３（ｂ）ならびに英国特許出願第８５２６４０７号明細書の実施例３および４（ｂ）参照）。
またパロキセチン・塩酸塩のピンク着色解決の試みは、本件出願の優先日後に公開された国際公開第０２／１０２３８２号パンフレットでなされているが、この方法は、パロキセチン塩基とＨＣｌとの反応によりパロキセチン・塩酸塩を生成させるにあたり、ＨＣｌ小過剰（ｐＨ１以下）では不純物の生成等の不都合が生じるので、ＨＣｌを１モル等量未満またはｐＨ約３〜約８になるようにするものである。なお、本発明者の知る限りでは、ＨＣｌ小過剰でのパロキセチン・塩酸塩の生成反応には、溶媒として無極性溶媒のトルエンが用いられている（欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書および英国特許出願第８５２６４０７号明細書参照）。
またパロキセチン・塩酸塩のピンク着色解決の試みは、本件出願の優先日後に公開された国際公開第０２／１０２３８２号パンフレットでなされているが、この方法は、パロキセチン塩基とＨＣｌとの反応によりパロキセチン・塩酸塩を生成させるにあたり、ＨＣｌ小過剰（ｐＨ１以下）では不純物の生成等の不都合が生じるので、ＨＣｌを１モル等量未満またはｐＨ約３〜約８になるようにするものである。なお、本発明者の知る限りでは、ＨＣｌ小過剰でのパロキセチン・塩酸塩の生成反応には、溶媒として無極性溶媒のトルエンが用いられている（欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書および英国特許出願第８５２６４０７号明細書参照）。
本発明者らは、極性有機溶媒を用いてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる方法において、上記の問題のない結晶析出方法を種々検討し、水を含まないか、または水６０重量％以下を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加え、水分量が７０重量％以上の含水の極性有機溶媒にすれば、十分な収量でパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が析出することを見出し、本発明を完成した。特にメタノール等の例を除けば、水を含まないものよりも、水６０〜１０重量％を含む極性有機溶媒においてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物の溶解度が高く、そのときの溶液または懸濁液に水を添加して水分量を７０重量％以上にすれば効率的に結晶が析出することを見出して本発明を完成した。
また水溶媒または水を含む極性有機溶媒中での結晶析出方法で取得したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶のピンク着色傾向の問題は、塩化水素を存在させて結晶析出させれば解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１つは、
（１）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を含水極性有機溶媒中で析出させるにあたり、極性有機溶媒であって水を含まないか、または水６０重量％以下を含む溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整することを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２）固体状または油状のパロキセチン・塩酸塩を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（３）パロキセチン・塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（４）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（５）２−プロパノールから晶出させて得たパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（６）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整にする（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（７）水５５〜１５重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（６）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（８）水５０〜２０重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（６）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（９）４０〜６０℃でパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（８）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１０）パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えた後、０〜１０℃に冷却する（１）〜（９）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１１）極性有機溶媒が低級アルコールまたはケトンである（１）〜（１０）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１２）低級アルコールが２−プロパノールである（１）〜（１１）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、および
（１３）パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させる（１）〜（１２）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法である。
また他の本発明は、
（１４）水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるにあたり、塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法（ただし、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える場合は除く）、
（１５）ｐＨが２以下である（１４）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１６）固体状または油状のパロキセチン・塩酸塩を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１７）パロキセチン・塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１８）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１９）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶が、２−プロパノールから晶出させて得られたパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール結晶である（１８）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２０）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２１）ピンクに着色してないことを特徴とする水または水を含む極性有機溶媒により湿潤されたパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶、
（２２）結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁させたときの上澄み部分のｐＨが３〜６であることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶、および
（２３）ピンクに着色したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を、結晶を析出させる溶媒に溶解し、結晶を析出させる精製方法において、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物に対して等モル以上の塩化水素の存在下に精製することを特徴とするピンク着色のないパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の製法である。
また水溶媒または水を含む極性有機溶媒中での結晶析出方法で取得したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶のピンク着色傾向の問題は、塩化水素を存在させて結晶析出させれば解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１つは、
（１）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を含水極性有機溶媒中で析出させるにあたり、極性有機溶媒であって水を含まないか、または水６０重量％以下を含む溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整することを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２）固体状または油状のパロキセチン・塩酸塩を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（３）パロキセチン・塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（４）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（５）２−プロパノールから晶出させて得たパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（６）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整にする（１）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（７）水５５〜１５重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（６）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（８）水５０〜２０重量％を含む極性有機溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（６）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（９）４０〜６０℃でパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加える（１）〜（８）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１０）パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えた後、０〜１０℃に冷却する（１）〜（９）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１１）極性有機溶媒が低級アルコールまたはケトンである（１）〜（１０）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１２）低級アルコールが２−プロパノールである（１）〜（１１）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、および
（１３）パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させる（１）〜（１２）のいずれかに記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法である。
また他の本発明は、
（１４）水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるにあたり、塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法（ただし、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える場合は除く）、
（１５）ｐＨが２以下である（１４）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１６）固体状または油状のパロキセチン・塩酸塩を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１７）パロキセチン・塩酸塩結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１８）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（１９）パロキセチン・塩酸塩・無水和物結晶が、２−プロパノールから晶出させて得られたパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール結晶である（１８）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２０）パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を溶液または懸濁液にし、水を加えて、水の含有量を７０重量％以上に調整する（１４）または（１５）に記載のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法、
（２１）ピンクに着色してないことを特徴とする水または水を含む極性有機溶媒により湿潤されたパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶、
（２２）結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁させたときの上澄み部分のｐＨが３〜６であることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶、および
（２３）ピンクに着色したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を、結晶を析出させる溶媒に溶解し、結晶を析出させる精製方法において、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物に対して等モル以上の塩化水素の存在下に精製することを特徴とするピンク着色のないパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の製法である。
本発明の結晶析出方法の一つは、前記（１）〜（１３）に記載される方法である（本発明１）。以下、この方法の実施の形態を説明する。
この方法では、先ず極性有機溶媒であって水を含まないか、または水６０重量％以下を含む溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液を調製する。
ここでパロキセチン・塩酸塩は、結晶状態、無結晶状態の固体状でもよく、また固体状になっていない油状などの状態でもよい。またパロキセチン・塩酸塩の溶液、または懸濁液でもよい。結晶状態のものが特に好ましい。このものを使用して本発明方法を実施すると、より純度の高いパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が得られるからである。
結晶としては、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶でも無水和物結晶でもよい。１／２水和物結晶の場合は、本発明の結晶析出法は、主として結晶精製のために実施される。無水和物としては、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３に記載されるＦｏｒｍ２、国際公開第９６／２４５９５号パンフレット、特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書、および欧州特許第０８１２８２７Ａ１号明細書等に記載の各種の無溶媒和物結晶や、溶媒和物結晶でもよい。実用的には、２−プロパノールから晶出された２−プロパノールを含有するパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物結晶（２−プロパノール含有量が１４重量％、３重量％程度が例示される）が好ましい。これらの結晶は、析出後の結晶懸濁液からこれらの結晶を濾別等分離して得た湿潤状態の結晶、すなわち未だ結晶析出溶媒を乾燥除去しきっていない結晶でもよい。たとえば、実施例９、１）のように２−プロパノールから晶出された２−プロパノールを含有するパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物結晶であって結晶晶出溶媒２−プロパノールで湿潤されたものである。
パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液としては、これらに限定されることはないが、次が例示される。１つは、パロキセチン・塩酸塩の前駆体、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パロキセチンから、塩化水素を使ってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱離させて得たパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液である。そのときは、その反応で得たパロキセチン・塩酸塩を含む後処理段階の反応液であって、その溶媒が２−プロパノール等前記極性有機溶媒に該当するものであれば、その反応液を、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、そのまま用いて本発明の結晶析出方法を実施する場合である。他の例としては、パロキセチン・塩酸塩を酢酸塩等の塩酸以外の酸からなるパロキセチン・酸塩を塩化水素で塩交換して得た場合である。その際の塩交換反応の溶媒が、例えば、実施例２のように本発明に用いる極性有機溶媒に該当するときは、当該塩交換反応で得たパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液を、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、そのまま用いて本発明結晶析出方法を実施する場合もある。
前記のように前駆体、酸塩等をパロキセチン・塩酸塩に変換してパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液を得る場合、その際の溶媒が本発明に使用する極性有機溶媒に該当しないときは、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、その溶媒を本発明で使用される溶媒に置き換えて本発明方法に供される。
本明細書にいう極性有機溶媒とは、水と混和する有機溶媒であって、２５℃における比誘電率が好ましくは５〜５０、より好ましくは１５〜４０の有機溶媒である〔（社）有機合成化学協会編「新版 溶剤ポケットブック」（株）オーム社、１９９４年（平成６年）６月１０日、ｐ．１−２参照〕。極性有機溶媒の代表例としては、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの炭素数１〜５の低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどの炭素数２〜５の対称、非対称の低級ジアルキルケトンなどのケトン、テトラヒドロフランなどがあげられる。パロキセチン・塩酸塩の溶解性や、溶媒を医薬品に含まれる残留溶媒としてみたときの安全性等から見て２−プロパノール、エタノールおよびアセトンが特に好ましい。実用性から見て特に２−プロパノールが好ましい。前記極性有機溶媒は、上述の２種類以上の混合溶媒であってもよい。
極性有機溶媒は、水を含んでいても良く、その時の水の割合は、パロキセチン・塩酸塩の溶解度の関係から６０重量％以下である。溶媒によって好ましい範囲が異なるが、メタノールのような例外を除いては、水の割合は、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％、更に好ましくは約２０〜５０重量％である。水の割合は、この範囲内にあるとき、パロキセチン・塩酸塩の溶解度が高くなる。懸濁液といえども、純度の高いパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるために、水の割合を調整してパロキセチン・塩酸塩の溶解度を高めることが好ましい。
上記のような水を含まないか、または水を含む極性有機溶媒を溶媒として用いパロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液を調製するが、その調製法は、結果的に当該溶液、懸濁液を与える限り如何なる方法でもよいが、単離されているパロキセチン・塩酸塩を用いて、その溶液、懸濁液を調製する場合は、通常、パロキセチン・塩酸塩と溶媒とを混合することにより行われる。
またそれ以外の場合としては、前記のように前駆体・酸塩等をパロキセチン・塩酸塩に変換して得たパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液である。この際、必要に応じて水を添加し、水の含有率を調整することもある。
本発明においては、パロキセチン・塩酸塩を含む限り、溶液および懸濁液のいずれであってもよいが、精製結晶の取得の観点から、溶液の方が好ましい。
パロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液を調製するにあたっては、パロキセチン・塩酸塩の溶解度を上げるために通常加温、加熱し、できるだけ溶解させることが、より純度の高い結晶が得られる可能性が高くなることから好ましい。しかし、温度を上げ過ぎると分解が生じるおそれがあるので、通常、４０〜６０℃の温度に調整する。純度向上を目的とせずに、単にパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得るだけなら、それ以上の温度であってもよく、あるいはそれ以下の温度であってもよく、また室温でもよい。
水を含むかまたは水を含まない極性有機溶媒の量は、溶液または懸濁液を調製することができる限り特に限定がないが、操作性のよい溶液・懸濁液を与える観点から、通常、パロキセチン・塩酸塩１重量部に対して、１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。溶液を調製した場合は、この溶液を活性炭等処理して精製してもよい。
本発明では、以上のようにして調製したパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、含水の極性有機溶媒における水の含有量７０重量％以上、好ましくは７５〜９５重量％、更に好ましくは８０〜９０重量％に調整して結晶を析出させる。
水を加える方法は、パロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液に添加した水が十分行き渡る方法であって、一時に大量に結晶が析出しないような方法であれば、特に限定されない。一時に大量に結晶が析出すると結晶が細かくなり過ぎたり、結晶の分離取だしに困難を生じたり、析出結晶に不純物が混入する傾向にあるからである。通常、攪拌しながら溶液、懸濁液に水を滴下する。
添加速度、添加温度等は、水の添加と同時に大量に結晶が析出しないように調整する。水の添加温度は、好ましくは溶解、懸濁液を調製した温度ないしそれより若干低めの温度であり、通常は４０〜６０℃である。水６０重量％以下を含むか、または水を含まない２−プロパノールのパロキセチン・塩酸塩溶液に水を添加して水の含有量を８０〜９０重量％に調整するときは、４０〜６０℃の加温下では、通常、水を添加しきった段階でも結晶の析出は、殆ど認められない。
水の添加後、この溶液または懸濁液を冷却して結晶を析出させる。結晶析出の具体的方法は、通常の結晶析出において広く用いられる慣用手段を適用する。すなわち、冷却の速度は、大量に結晶が析出しないように調整して行う。好ましくは結晶が析出し始めたらその温度にある程度の時間保持し結晶成長を図り、細か過ぎる結晶の析出を抑制する。その時間は、生産規模によるが数１０分から１時間、大規模生産では、更に長くなることもある。結晶析出には、種晶を加えて、結晶析出を促進させることできる。
その後、結晶を十分に析出させるために、更に冷却し、０〜１０℃、好ましくは０〜５℃の温度に調整する。通常、慣用手段の通り、この温度にある程度の時間保持して結晶析出を完結させる。その時間は、生産規模によるが数１０分から１時間、大規模生産では、更に長くなることもある。
前記した水添加後に冷却する工程、および保温する工程は、通常、溶液全体の温度を均一にする観点、および容器の中で偏りのない結晶析出を図る観点から攪拌する。
その後は、通常、本発明方法により結晶析出したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、濾別するなど慣用の方法で分離し、洗浄され、乾燥される。本発明では、後に詳述するように、前記（１）〜（１３）の結晶析出法において、取得結晶のピンク着色を防止する観点から、パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させるのが好ましい。
本発明のもう１つの結晶析出方法（発明２）は、前記（１５）〜（２１）に記載される方法であって、水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるにあたり、塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法である（ただし、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える場合は除く）。
水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる方法における取得結晶のピンク着色傾向の問題が、この方法において解決される。例えば、前記（１）〜（１３）の結晶析出法においてパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させるとピンク色を呈しない結晶が得られる。
ここで塩化水素をさせるとは、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素を存在させることである。
また、かかる発明２においては、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外にパロキセチン・塩酸塩と当量ないしそれ以上の塩化水素を存在させれば、ピンクを呈した結晶から脱色精製された結晶が得られる。ピンクを呈する結晶は、例えばパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を１００℃等の高温で水処理することにより得られる。
発明２における水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液は、当該溶液または懸濁液であれば、どのようなものでもよいが、例えば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３、特に１３６頁左欄第１段落に記載される水１０重量％を含む２−プロパノールを結晶析出溶媒とするもの、また特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例２等におけるＩＭＳ（工業用メチルアルコール）や水を再結晶溶媒とするものがあげられる。また、発明１におけるパロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液もあげられる。なお、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加えてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させることは、特公平６−４７５８７号公報および欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例２に記載されるが、この記載には、ピンク着色防止のことは、何ら触れない。ましてやパロキセチン・塩酸塩を固体状として、油状として単離したものを水または水を含む極性有機溶媒に溶解等し、塩化水素を存在させるということは、全く記載しない。なお、濃塩酸とは、通常用いられている意味での濃塩酸をいい、塩化水素（ＨＣｌ）ガスを水にほぼ飽和させたものである。より具体的には、塩化水素の濃度がＪＩＳで定められている３５％以上である塩化水素の水溶液を意味する。
パロキセチン・塩酸塩や有機性極性溶媒については、発明１で述べられたものがあげられる。水を含む有機性極性溶媒における水の割合は、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる限り如何なる割合であってもよいが、ピンク着色傾向の問題が生じる量という観点から水５重量％以上である。パロキセチン・塩酸塩は、発明１で述べられたものがあげられる。
パロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液の調製は、水の割合が６０重量％以下に限定されない点を除き、発明１で述べたものがあげられる。
発明２における、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素の供給源としては、塩化水素水溶液である塩酸、塩化水素を本発明の極性有機有機溶媒に溶解した溶液および塩化水素ガスその物が例示される。
供給法としては、発明２の結晶析出段階において塩化水素を存在させる方法であって、発明２の結晶析出に妨げにならないのであれば、どのような方法でもよいが、通常、塩化水素溶液ないしガスをパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液または溶液・懸濁液を調製する前の水または水を含む極性有機溶媒に供給する。
パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素の使用量は、パロキセチン・塩酸塩に対して０．０５倍モル以上、好ましくは０．１倍モル以上あればよいが、ピンク色を呈したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を精製して脱色結晶とするときは、１倍モル以上を必要とする。ピンク着色を抑える観点からは２倍モルまでで十分である。それ以上、塩酸を加えてもよいが、あまりに多くすると、例えば１０倍モル使用するとパロキセチン・塩酸塩の溶解が不十分となる。それでも、ピンク着色の抑えられたパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得るには差し支えない。
上記のような塩化水素の使用量では、パロキセチン・塩酸塩の溶液ないし懸濁液のｐＨは、２以下になり、０．１倍モル以上の塩化水素使用では、ｐＨは１．５以下となる。なおｐＨについては、実施例では、結晶濾過後の濾液のｐＨを測定しているが、このｐＨは、結晶析出させる際のｐＨをも示していると判断する。
以上のような塩化水素の存在するパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物の結晶を析出させる方法は、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物が析出する限りいかなる方法であってもよい。加温溶液、懸濁液の場合は、そのまま冷却したりする慣用の方法、発明１のように水を加えて冷却したりする方法がある。加温しないときは、水を添加する方法もある。通常、結晶析出してから更に冷却して１０℃以下、実用的には、０〜５℃にして、結晶析出を完結させる。以後、析出結晶を濾過、洗浄等して単離する。この単離直後の結晶析出溶媒で湿潤した結晶は、発明２によればピンクに着色しておらず、白色である。塩化水素の存在しない結晶析出法では、このような湿潤結晶は、ピンク呈色の傾向がある。
そして更に乾燥してピンクに着色してない白色のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得る。
このように発明２で得たパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、その結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁して得た上澄み液のｐＨを調べたところ、ｐＨ３〜６、通常は、３〜５．５であり、よくあるのは４．５〜５．５であり、塩化水素に不存在のもとに得た結晶の上澄み液に比し、低い値を示す。
次に本発明を実施例に基づいて更に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
この方法では、先ず極性有機溶媒であって水を含まないか、または水６０重量％以下を含む溶媒からなるパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液を調製する。
ここでパロキセチン・塩酸塩は、結晶状態、無結晶状態の固体状でもよく、また固体状になっていない油状などの状態でもよい。またパロキセチン・塩酸塩の溶液、または懸濁液でもよい。結晶状態のものが特に好ましい。このものを使用して本発明方法を実施すると、より純度の高いパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が得られるからである。
結晶としては、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶でも無水和物結晶でもよい。１／２水和物結晶の場合は、本発明の結晶析出法は、主として結晶精製のために実施される。無水和物としては、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３に記載されるＦｏｒｍ２、国際公開第９６／２４５９５号パンフレット、特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３Ｂ１号明細書、および欧州特許第０８１２８２７Ａ１号明細書等に記載の各種の無溶媒和物結晶や、溶媒和物結晶でもよい。実用的には、２−プロパノールから晶出された２−プロパノールを含有するパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物結晶（２−プロパノール含有量が１４重量％、３重量％程度が例示される）が好ましい。これらの結晶は、析出後の結晶懸濁液からこれらの結晶を濾別等分離して得た湿潤状態の結晶、すなわち未だ結晶析出溶媒を乾燥除去しきっていない結晶でもよい。たとえば、実施例９、１）のように２−プロパノールから晶出された２−プロパノールを含有するパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物結晶であって結晶晶出溶媒２−プロパノールで湿潤されたものである。
パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液としては、これらに限定されることはないが、次が例示される。１つは、パロキセチン・塩酸塩の前駆体、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パロキセチンから、塩化水素を使ってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱離させて得たパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液である。そのときは、その反応で得たパロキセチン・塩酸塩を含む後処理段階の反応液であって、その溶媒が２−プロパノール等前記極性有機溶媒に該当するものであれば、その反応液を、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、そのまま用いて本発明の結晶析出方法を実施する場合である。他の例としては、パロキセチン・塩酸塩を酢酸塩等の塩酸以外の酸からなるパロキセチン・酸塩を塩化水素で塩交換して得た場合である。その際の塩交換反応の溶媒が、例えば、実施例２のように本発明に用いる極性有機溶媒に該当するときは、当該塩交換反応で得たパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液を、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、そのまま用いて本発明結晶析出方法を実施する場合もある。
前記のように前駆体、酸塩等をパロキセチン・塩酸塩に変換してパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液を得る場合、その際の溶媒が本発明に使用する極性有機溶媒に該当しないときは、パロキセチン・塩酸塩を単離することなく、その溶媒を本発明で使用される溶媒に置き換えて本発明方法に供される。
本明細書にいう極性有機溶媒とは、水と混和する有機溶媒であって、２５℃における比誘電率が好ましくは５〜５０、より好ましくは１５〜４０の有機溶媒である〔（社）有機合成化学協会編「新版 溶剤ポケットブック」（株）オーム社、１９９４年（平成６年）６月１０日、ｐ．１−２参照〕。極性有機溶媒の代表例としては、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどの炭素数１〜５の低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどの炭素数２〜５の対称、非対称の低級ジアルキルケトンなどのケトン、テトラヒドロフランなどがあげられる。パロキセチン・塩酸塩の溶解性や、溶媒を医薬品に含まれる残留溶媒としてみたときの安全性等から見て２−プロパノール、エタノールおよびアセトンが特に好ましい。実用性から見て特に２−プロパノールが好ましい。前記極性有機溶媒は、上述の２種類以上の混合溶媒であってもよい。
極性有機溶媒は、水を含んでいても良く、その時の水の割合は、パロキセチン・塩酸塩の溶解度の関係から６０重量％以下である。溶媒によって好ましい範囲が異なるが、メタノールのような例外を除いては、水の割合は、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは１５〜５５重量％、更に好ましくは約２０〜５０重量％である。水の割合は、この範囲内にあるとき、パロキセチン・塩酸塩の溶解度が高くなる。懸濁液といえども、純度の高いパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるために、水の割合を調整してパロキセチン・塩酸塩の溶解度を高めることが好ましい。
上記のような水を含まないか、または水を含む極性有機溶媒を溶媒として用いパロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液を調製するが、その調製法は、結果的に当該溶液、懸濁液を与える限り如何なる方法でもよいが、単離されているパロキセチン・塩酸塩を用いて、その溶液、懸濁液を調製する場合は、通常、パロキセチン・塩酸塩と溶媒とを混合することにより行われる。
またそれ以外の場合としては、前記のように前駆体・酸塩等をパロキセチン・塩酸塩に変換して得たパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液である。この際、必要に応じて水を添加し、水の含有率を調整することもある。
本発明においては、パロキセチン・塩酸塩を含む限り、溶液および懸濁液のいずれであってもよいが、精製結晶の取得の観点から、溶液の方が好ましい。
パロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液を調製するにあたっては、パロキセチン・塩酸塩の溶解度を上げるために通常加温、加熱し、できるだけ溶解させることが、より純度の高い結晶が得られる可能性が高くなることから好ましい。しかし、温度を上げ過ぎると分解が生じるおそれがあるので、通常、４０〜６０℃の温度に調整する。純度向上を目的とせずに、単にパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得るだけなら、それ以上の温度であってもよく、あるいはそれ以下の温度であってもよく、また室温でもよい。
水を含むかまたは水を含まない極性有機溶媒の量は、溶液または懸濁液を調製することができる限り特に限定がないが、操作性のよい溶液・懸濁液を与える観点から、通常、パロキセチン・塩酸塩１重量部に対して、１〜１０重量部、好ましくは２〜５重量部である。溶液を調製した場合は、この溶液を活性炭等処理して精製してもよい。
本発明では、以上のようにして調製したパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に水を加えて、含水の極性有機溶媒における水の含有量７０重量％以上、好ましくは７５〜９５重量％、更に好ましくは８０〜９０重量％に調整して結晶を析出させる。
水を加える方法は、パロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液に添加した水が十分行き渡る方法であって、一時に大量に結晶が析出しないような方法であれば、特に限定されない。一時に大量に結晶が析出すると結晶が細かくなり過ぎたり、結晶の分離取だしに困難を生じたり、析出結晶に不純物が混入する傾向にあるからである。通常、攪拌しながら溶液、懸濁液に水を滴下する。
添加速度、添加温度等は、水の添加と同時に大量に結晶が析出しないように調整する。水の添加温度は、好ましくは溶解、懸濁液を調製した温度ないしそれより若干低めの温度であり、通常は４０〜６０℃である。水６０重量％以下を含むか、または水を含まない２−プロパノールのパロキセチン・塩酸塩溶液に水を添加して水の含有量を８０〜９０重量％に調整するときは、４０〜６０℃の加温下では、通常、水を添加しきった段階でも結晶の析出は、殆ど認められない。
水の添加後、この溶液または懸濁液を冷却して結晶を析出させる。結晶析出の具体的方法は、通常の結晶析出において広く用いられる慣用手段を適用する。すなわち、冷却の速度は、大量に結晶が析出しないように調整して行う。好ましくは結晶が析出し始めたらその温度にある程度の時間保持し結晶成長を図り、細か過ぎる結晶の析出を抑制する。その時間は、生産規模によるが数１０分から１時間、大規模生産では、更に長くなることもある。結晶析出には、種晶を加えて、結晶析出を促進させることできる。
その後、結晶を十分に析出させるために、更に冷却し、０〜１０℃、好ましくは０〜５℃の温度に調整する。通常、慣用手段の通り、この温度にある程度の時間保持して結晶析出を完結させる。その時間は、生産規模によるが数１０分から１時間、大規模生産では、更に長くなることもある。
前記した水添加後に冷却する工程、および保温する工程は、通常、溶液全体の温度を均一にする観点、および容器の中で偏りのない結晶析出を図る観点から攪拌する。
その後は、通常、本発明方法により結晶析出したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、濾別するなど慣用の方法で分離し、洗浄され、乾燥される。本発明では、後に詳述するように、前記（１）〜（１３）の結晶析出法において、取得結晶のピンク着色を防止する観点から、パロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させるのが好ましい。
本発明のもう１つの結晶析出方法（発明２）は、前記（１５）〜（２１）に記載される方法であって、水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させるにあたり、塩化水素を存在させることを特徴とするパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の析出方法である（ただし、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加える場合は除く）。
水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる方法における取得結晶のピンク着色傾向の問題が、この方法において解決される。例えば、前記（１）〜（１３）の結晶析出法においてパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液に塩化水素を存在させるとピンク色を呈しない結晶が得られる。
ここで塩化水素をさせるとは、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素を存在させることである。
また、かかる発明２においては、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外にパロキセチン・塩酸塩と当量ないしそれ以上の塩化水素を存在させれば、ピンクを呈した結晶から脱色精製された結晶が得られる。ピンクを呈する結晶は、例えばパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を１００℃等の高温で水処理することにより得られる。
発明２における水または水を含む極性有機溶媒を溶媒とするパロキセチン・塩酸塩の溶液または懸濁液は、当該溶液または懸濁液であれば、どのようなものでもよいが、例えば、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），４２（１９８８），１３５−１４３、特に１３６頁左欄第１段落に記載される水１０重量％を含む２−プロパノールを結晶析出溶媒とするもの、また特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例２等におけるＩＭＳ（工業用メチルアルコール）や水を再結晶溶媒とするものがあげられる。また、発明１におけるパロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液もあげられる。なお、パロキセチン・酢酸塩の水溶液に濃塩酸を加えてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させることは、特公平６−４７５８７号公報および欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例２に記載されるが、この記載には、ピンク着色防止のことは、何ら触れない。ましてやパロキセチン・塩酸塩を固体状として、油状として単離したものを水または水を含む極性有機溶媒に溶解等し、塩化水素を存在させるということは、全く記載しない。なお、濃塩酸とは、通常用いられている意味での濃塩酸をいい、塩化水素（ＨＣｌ）ガスを水にほぼ飽和させたものである。より具体的には、塩化水素の濃度がＪＩＳで定められている３５％以上である塩化水素の水溶液を意味する。
パロキセチン・塩酸塩や有機性極性溶媒については、発明１で述べられたものがあげられる。水を含む有機性極性溶媒における水の割合は、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を析出させる限り如何なる割合であってもよいが、ピンク着色傾向の問題が生じる量という観点から水５重量％以上である。パロキセチン・塩酸塩は、発明１で述べられたものがあげられる。
パロキセチン・塩酸塩の溶液、懸濁液の調製は、水の割合が６０重量％以下に限定されない点を除き、発明１で述べたものがあげられる。
発明２における、パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素の供給源としては、塩化水素水溶液である塩酸、塩化水素を本発明の極性有機有機溶媒に溶解した溶液および塩化水素ガスその物が例示される。
供給法としては、発明２の結晶析出段階において塩化水素を存在させる方法であって、発明２の結晶析出に妨げにならないのであれば、どのような方法でもよいが、通常、塩化水素溶液ないしガスをパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液または溶液・懸濁液を調製する前の水または水を含む極性有機溶媒に供給する。
パロキセチン・塩酸塩を形成している塩化水素以外の塩化水素の使用量は、パロキセチン・塩酸塩に対して０．０５倍モル以上、好ましくは０．１倍モル以上あればよいが、ピンク色を呈したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を精製して脱色結晶とするときは、１倍モル以上を必要とする。ピンク着色を抑える観点からは２倍モルまでで十分である。それ以上、塩酸を加えてもよいが、あまりに多くすると、例えば１０倍モル使用するとパロキセチン・塩酸塩の溶解が不十分となる。それでも、ピンク着色の抑えられたパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得るには差し支えない。
上記のような塩化水素の使用量では、パロキセチン・塩酸塩の溶液ないし懸濁液のｐＨは、２以下になり、０．１倍モル以上の塩化水素使用では、ｐＨは１．５以下となる。なおｐＨについては、実施例では、結晶濾過後の濾液のｐＨを測定しているが、このｐＨは、結晶析出させる際のｐＨをも示していると判断する。
以上のような塩化水素の存在するパロキセチン・塩酸塩の溶液・懸濁液からパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物の結晶を析出させる方法は、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物が析出する限りいかなる方法であってもよい。加温溶液、懸濁液の場合は、そのまま冷却したりする慣用の方法、発明１のように水を加えて冷却したりする方法がある。加温しないときは、水を添加する方法もある。通常、結晶析出してから更に冷却して１０℃以下、実用的には、０〜５℃にして、結晶析出を完結させる。以後、析出結晶を濾過、洗浄等して単離する。この単離直後の結晶析出溶媒で湿潤した結晶は、発明２によればピンクに着色しておらず、白色である。塩化水素の存在しない結晶析出法では、このような湿潤結晶は、ピンク呈色の傾向がある。
そして更に乾燥してピンクに着色してない白色のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得る。
このように発明２で得たパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、その結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁して得た上澄み液のｐＨを調べたところ、ｐＨ３〜６、通常は、３〜５．５であり、よくあるのは４．５〜５．５であり、塩化水素に不存在のもとに得た結晶の上澄み液に比し、低い値を示す。
次に本発明を実施例に基づいて更に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
窒素気流下で２−プロパノール３０．０ｇおよび水３０．０ｇの混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）の１０．０ｇ（２７．３４ミリモル）を加え、室温にて溶解させた。更に水５０ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、２０℃で結晶が析出した。氷冷下４〜５℃で１時間攪拌した後、同温で濾過し、２−プロパノール２．０ｇと水８．０ｇからなる溶液で洗浄して得られたピンクに着色した結晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶８．３５ｇ（収率８１．５重量％）を得た。水分量は、２．５１重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。標品と粉末Ｘ線回折図（ＸＲＤ）が一致した。濾液のｐＨは、５．７５であった。
窒素気流下で２−プロパノール３０．０ｇおよび水２８．０ｇの混合溶液にパロキセチン・酢酸塩１０．６４ｇ（２７．３４ミリモル）を加え、室温にて溶解させた。次に３５重量％塩酸３．１３ｇ（塩化水素換算３０．０５ミリモル）、水５０ｍＬを順次加え、５℃まで冷却する過程で、２０℃で結晶が析出した。氷冷下４〜５℃で１時間攪拌した後、同温で濾過し、２−プロパノール２．０ｇからなる溶液で洗浄して得られた湿晶（白色）をバス温４０℃以下で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）９．４０ｇ（収率９１．８重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。濾液のｐＨは、１．３９であった。水分量は、２．４８重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下で２−プロパノール１５．００ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水２５ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、１４℃で結晶が析出した。１４〜２４℃で１時間攪拌し、氷冷下２〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．２５ｇ（収率８８．３重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。濾液のｐＨは、１．４９であった。
窒素気流下で２−プロパノール１５．００ｇ、水５．７４ｇおよび３５％塩酸１４．２４ｇ（１３６．７０ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、５８℃まで昇温したが、溶解しなかった。次に同温で水２５ｍＬを加え、５℃まで冷却した。氷冷下３〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．６２ｇ（収率９０．２重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．４８重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。濾液のｐＨを測定したところ０．０を示した。
窒素気流下で２−プロパノール１５．００ｇ、水１４．０７ｇおよび３５％塩酸１．４２ｇ（塩化水素換算１３．６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、４０℃まで昇温し、溶解した。次に同温で水２５ｍＬを加え、５℃まで冷却した。氷冷下２〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．６７ｇ（収率９１．２重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下で２−プロパノール１０．００ｇ、水９．０７ｇおよび３５％塩酸１．４２ｇ（塩化水素換算１３．６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水３０ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、３８℃で結晶が析出した。３８〜４０℃で３０分間攪拌し、氷冷下３〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．８０ｇ（収率９３．８重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下で２−プロパノール１０．００ｇ、水９．９１ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水３０ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、３３℃で結晶が析出した。３２〜３３℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．８２ｇ（収率９４．１重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５７重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下、粗（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル］ピペリジン７．０４ｇ（１６．３９ミリモル）を含むトルエン溶液３８．１１ｇに３５％塩酸４．２７ｇ（塩化水素換算４１．０１ミリモル）を加え、６８〜７０℃にて脱ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応を２時間行い、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。次に水４０ｍＬを加え、７０℃で分液（三層）して、上層（トルエン層）を除く、中間層（水層）と下層（オイル層）を得た。この中間層。下層の二層に２−プロパノール１０．０ｇを加え、一層とした。更に活性炭０．３３ｇを添加し、６２〜６７℃で１５分間攪拌した後、活性炭を濾過した。５℃まで冷却する過程で、２８℃で結晶が析出した。３８〜４０℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、２−プロパノール１．０ｇおよび水４．０ｇからなる溶液で洗浄して得られた湿晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶５．１０ｇ（収率８５．０重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．７０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下、粗（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシフェニル）オキシメチル］ピペリジン４２．９５ｇ（１００ミリモル）を含む２−プロパノール溶液３１１．９１ｇを６５℃まで昇温し、２０．６％塩化水素・２−プロパノール溶液２６．５５ｇ（塩化水素換算１５０ミリモル）を滴下し、６８〜７３℃にて脱ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応を２時間行い、反応の終了をＨＰＬＣで確認した。次にイソブテンを含む２−プロパノールを常圧で９３ｍＬ留去した。この間、９３．５ｍＬの２−プロパノールを滴下し、液量を維持した。更に活性炭２．４１ｇを添加し、８０〜８２℃で１５分間攪拌した後、活性炭を濾過し、２−プロパノール４３ｍＬで洗浄した。１５分間還流した後、５℃まで冷却する過程で、５５℃で結晶が析出した。氷冷下５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、２−プロパノール９４．５ｍＬで洗浄してパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノールで飽和されている。２−プロパノール含有量約１４重量％）の湿晶５９．８０ｇ（乾燥品換算収率８６．５重量％）を得た。これを分割して次の１）〜３）の実験を行った。
１）窒素気流下で２−プロパノール８．０４ｇ、水１５．１８ｇおよび３５％塩酸０．２２ｇ（塩化水素換算２．０９ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１４．９４ｇ（乾燥品分２０．９６ミリモル相当）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水４５．９６ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３１℃で結晶が析出した。３１〜３４℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水７．７ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）７．４２ｇ（収率９４．５重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５７重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、５．２１であった。
２）パロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１６．１０ｇを２５℃で減圧乾燥して、２−プロパノール１４．４重量％を含むパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物９．５５ｇを得た。
次に窒素気流下で２−プロパノール１１．２３ｇ、水１２．１５ｇおよび３５重量％塩酸０．１７ｇ（塩化水素換算１．６８ミリモル）の混合溶液にこのパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物７．１６ｇ（１６．７６ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水４９．０５ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３３℃で結晶が析出した。３３〜３８℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水８．２ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）６．００ｇ（収率９５．５重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．６０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、５．５１であった。
３）前記パロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１３．０５ｇを８０℃で減圧乾燥して、２−プロパノール３．０重量％を含むパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物６．９０ｇを得た。
次に窒素気流下で２−プロパノール９．５５ｇ、水９．６１ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３３ミリモル）の混合溶液にこのパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物５．００ｇ（１３．２６ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水２９．１０ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３０℃で結晶が析出した。３０〜３５℃で３０分間攪拌し、氷冷下１〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水４．９ｍＬで洗浄して得られた湿晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．７１ｇ（収率９４．８重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．６０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、４．９８であった。
１）窒素気流下で２−プロパノール８．０４ｇ、水１５．１８ｇおよび３５％塩酸０．２２ｇ（塩化水素換算２．０９ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１４．９４ｇ（乾燥品分２０．９６ミリモル相当）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水４５．９６ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３１℃で結晶が析出した。３１〜３４℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水７．７ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）７．４２ｇ（収率９４．５重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５７重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、５．２１であった。
２）パロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１６．１０ｇを２５℃で減圧乾燥して、２−プロパノール１４．４重量％を含むパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物９．５５ｇを得た。
次に窒素気流下で２−プロパノール１１．２３ｇ、水１２．１５ｇおよび３５重量％塩酸０．１７ｇ（塩化水素換算１．６８ミリモル）の混合溶液にこのパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物７．１６ｇ（１６．７６ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水４９．０５ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３３℃で結晶が析出した。３３〜３８℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水８．２ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）６．００ｇ（収率９５．５重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．６０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、５．５１であった。
３）前記パロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物の湿晶１３．０５ｇを８０℃で減圧乾燥して、２−プロパノール３．０重量％を含むパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物６．９０ｇを得た。
次に窒素気流下で２−プロパノール９．５５ｇ、水９．６１ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３３ミリモル）の混合溶液にこのパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物５．００ｇ（１３．２６ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水２９．１０ｇを加え、５℃まで冷却する過程で、３０℃で結晶が析出した。３０〜３５℃で３０分間攪拌し、氷冷下１〜５℃、３０分間保持した後、同温で濾過し、水４．９ｍＬで洗浄して得られた湿晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．７１ｇ（収率９４．８重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．６０重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。この結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み液のｐＨは、４．９８であった。
窒素気流下で２−プロパノール１０．００ｇ、水９．０７ｇおよび３５％塩酸１．３９ｇ（塩化水素換算１３．３４ミリモル）の混合溶液に一度ピンク色に呈色したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶５．００ｇ（１３．３４ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水３０ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、３６℃で結晶が析出した。３６〜３９℃で３０分間攪拌し、氷冷下１〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．９１ｇ（収率９８．２重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．５５重量％（理論水分量２．４０重量％）。
窒素気流下で２−プロパノール１５．０ｇ、水９．０９ｇおよび３５％塩酸２．０８ｇ（塩化水素換算２０．０１ミリモル）の混合溶液にピンク色に呈色したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶７．５０ｇ（２０．０１ミリモル）を加え、５０℃まで昇温した。次に同温で水４５ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、３７℃で結晶が析出した。３７〜４０℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃に３０分間保持した後、同温で濾過し、水７．５ｇで洗浄して得られた湿晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（黄白色）７．３３ｇ（収率９７．７重量％）を得た。
なお上記実施例において３５％塩酸を加えないときは、取得したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、ピンク色に呈色していた。
なお上記実施例において３５％塩酸を加えないときは、取得したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、ピンク色に呈色していた。
窒素気流下で２−プロパノール５．０ｇ、水４．９１ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、５２℃まで昇温した。次に４８〜４９℃で水４０ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、４３℃で結晶が析出した。４３〜４５℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．８０ｇ（収率９３．７重量％）を得た。
窒素気流下で２−プロパノール７．０５ｇ、水７．４１ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、４５℃まで昇温した。次に４５〜５０℃で水３５ｍＬを加え、５℃まで冷却する過程で、３６℃で結晶が析出した。３６〜３８℃で３０分間攪拌し、氷冷下２〜５℃、３０分保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）４．７８ｇ（収率９３．３重量％）を得た。
窒素気流下で、水３７．５ｇおよび３５％塩酸０．１１ｇの溶液中に、パロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）３．７５ｇ（１０．２５ミリモル）を加え、７５℃まで昇温した。溶解後、冷却したところ５３℃で晶析し、５０℃で固化した。ここに、水１８．８ｇを加え、懸濁させた後冷却し、２４℃で濾過し、水３．７５ｇで洗浄して得られた湿晶を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）３．３４ｇ（収率８７．０重量％）を得た。標品とＸＲＤが一致した。また、水分量は、２．３６重量％であった（理論水分量２．４０重量％）。本結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、５．４１であった。
これに対し、特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例３の（ｂ）の塩酸不存在の水再結晶と同様の方法で得られた結晶は、湿潤状態でも乾燥状態でもピンクを呈した。またこの結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、６．３０であった。
これに対し、特公平６−４７５８７号公報、欧州特許第２２３４０３号明細書の実施例３の（ｂ）の塩酸不存在の水再結晶と同様の方法で得られた結晶は、湿潤状態でも乾燥状態でもピンクを呈した。またこの結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、６．３０であった。
窒素気流下で２−プロパノール７．５ｇ、水７．４ｇおよび３５％塩酸０．１４ｇ（塩化水素換算１．３６７ミリモル）の混合溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物・２−プロパノール溶媒和物（２−プロパノール約３重量％を含む）５．００ｇ（１３．６７ミリモル）を加え、１時間加熱還流（８２℃）し、溶解した。次におよそ５０℃になったところで水２５ｍＬを加え、５℃まで冷却した。氷冷下２〜５℃、１時間保持した後、同温で濾過し、水５ｍＬで洗浄して得られた湿晶（白色）を６０℃で減圧乾燥し、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶（白色）を得た。本結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、４．９６であった
これに対して、３５％塩酸を加えない点を除き、前記同様にしてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得たが、結晶は湿潤状態でも乾燥状態でもピンクを呈した。またこの結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、６．９９であった。
以上の結果から、本発明１によりパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が効率よく結晶析出溶媒中に析出し、本発明２により、ピンクに着色してない白色のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が効率よく析出することがわかる。
これに対して、３５％塩酸を加えない点を除き、前記同様にしてパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を得たが、結晶は湿潤状態でも乾燥状態でもピンクを呈した。またこの結晶１ｇを蒸留水１０ｇに懸濁した上澄み部分のｐＨは、６．９９であった。
以上の結果から、本発明１によりパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が効率よく結晶析出溶媒中に析出し、本発明２により、ピンクに着色してない白色のパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶が効率よく析出することがわかる。
パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶は、抗うつ剤として利用することができる。
Claims (1)
- ピンクに着色したパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶を、結晶を析出させる溶媒に溶解し、結晶を析出させる精製方法において、パロキセチン・塩酸塩・１／２水和物に対して等モル以上の塩化水素の存在下に精製することを特徴とするピンク着色のないパロキセチン・塩酸塩・１／２水和物結晶の製法。
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